Mavenclad的适应症和用法

Mavenclad适用于成人复发型多发性硬化症（MS）的治疗，包括复发缓解型疾病和活动性继发进行性疾病。由于其安全性，通常建议对治疗MS的替代药物反应不足或不能耐受的患者使用Mavenclad [请参阅警告和注意事项（5） ]。

使用限制

不建议将Mavenclad用于临床孤立综合征（CIS）患者，因为它具有安全性[请参阅警告和注意事项（5） ]。

Mavenclad剂量和给药

开始每个Mavenclad治疗课程之前的评估

癌症筛查

由于存在恶性肿瘤的风险，请遵循标准的癌症筛查指南[请参阅带框警告和警告和注意事项（5.1） ] 。

怀孕

在有生育潜力的女性中，使用Mavenclad治疗前应排除妊娠[参见禁忌症（4） ，警告和注意事项（5.2）以及在特定人群中的使用（ 8.1，8.3 ） ] 。

全血细胞计数（CBC）

获得具有包括淋巴细胞计数在内的差异的CBC [请参阅剂量和用法（2.5）和警告和注意事项（5.3） ] 。淋巴细胞必须是：

• 在开始第一疗程之前，在正常范围内
• 开始第二次治疗之前，每微升至少需要800个细胞

如有必要，将第二个疗程延迟最多6个月，以使淋巴细胞恢复至每微升至少800个细胞。如果恢复时间超过6个月，则患者不应接受Mavenclad的进一步治疗。

感染[请参阅警告和注意事项（5.4） ]

• 排除HIV感染。
• 进行结核病筛查。
• 筛查乙型和丙型肝炎。
• 评估急性感染。考虑延迟Mavenclad治疗，直到完全控制任何急性感染。
• 建议在开始Mavenclad之前为水痘带状疱疹病毒抗体阴性的患者接种疫苗。
• 在开始Mavenclad之前，根据免疫指南进行所有免疫接种。在开始使用Mavenclad之前至少4至6周应施用减毒活疫苗或活疫苗。
• 由于存在进行性多灶性白质脑病（PML）的风险，因此在首次治疗之前应获得基线（3个月内）磁共振成像。

肝损伤

获得血清氨基转移酶，碱性磷酸酶和总胆红素水平[见警告和注意事项（5.7） ]。

推荐剂量

推荐的Mavenclad累积剂量为3.5 mg / kg口服，分为2个年度治疗方案（1.75 mg / kg每个治疗方案）（见表1 ）。每个治疗过程分为两个治疗周期：

首次治疗课程的管理

• 第一个课程/第一个周期：随时开始。
• 第一疗程/第二周期：在第一疗程/第一周期的最后一剂之后23到27天服用。

二级治疗课程的管理

• 第二个疗程/第一个周期：在最后一个疗程的第一个疗程/第二个周期后至少给药43周。
• 第二个疗程/第二个周期：在第二个疗程/第一个周期的最后一剂之后23到27天服用。

在连续4或5天内每天一次以1片或2片的周期剂量进行给药[请参阅如何提供/储存和处理（16.1） ]。每天服用2片以上。

进行2个疗程后，在接下来的2年内请勿再进行Mavenclad治疗。在这2年中进行治疗可能会进一步增加发生恶性肿瘤的风险[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。还没有研究过在完成2个疗程后2年以上重新启动Mavenclad的安全性和有效性。

错过剂量

如果错过剂量，患者不应服用双倍剂量或额外剂量。

如果在预定的日期未服用剂量，则患者必须在第二天服用错过的剂量，并延长该治疗周期的天数。如果错过了两个连续剂量，则治疗周期将延长2天。

行政

Mavenclad片剂用水口服，不经咀嚼即可完全吞咽。 Mavenclad可以带或不带食物一起服用。

在4到5天的Mavenclad治疗周期中，至少要3个小时才能分别服用Mavenclad和任何其他口服药物[参见临床药理学（12.6） ]。

Mavenclad是一种细胞毒性药物。请遵循适用的特殊处理和处置程序[请参阅参考文献（15） ]。 Mavenclad是未包衣的片剂，从水泡中取出后必须立即吞服。如果将药片放在表面上，或者从水泡中释放出破裂或碎裂的药片，则必须用水彻底清洗该区域。

处理片剂时，患者的手必须保持干燥，然后彻底清洗。避免长时间与皮肤接触。

实验室测试和监控以评估安全性

癌症筛查

遵循接受Mavenclad治疗的患者的标准癌症筛查指南[参见剂量和用法（2.1）和警告和注意事项（5.1） ] 。

全血细胞计数

获得全血细胞计数（CBC），包括淋巴细胞计数在内的差异：

• 在开始Mavenclad的第一疗程之前
• 在开始Mavenclad的第二次治疗之前
• 每个疗程开始治疗后的2和6个月；如果在2个月的淋巴细胞计数低于每微升200个细胞，每月监测，直到6月见警告和注意事项（5.3 ， 5.4）基于病人的淋巴细胞计数和临床状态（如感染）的说明。如果淋巴细胞计数低于每微升200个细胞，则进行Mavenclad治疗
• 此后以及临床指示时定期[请参阅警告和注意事项（5.5） ]

推荐同时用药

预防疱疹

淋巴细胞计数少于每微升200个细胞的患者应进行抗疱疹的预防[见警告和注意事项（5.4） ]。

剂型和优势

Mavenclad有10毫克片剂。药片没有包衣，白色，圆形，双凸面，并在一侧刻有“ C”，在另一侧刻有“ 10”。

禁忌症

Mavenclad被禁用：

• 当前有恶性肿瘤的患者[见警告和注意事项（5.1） ]。
• 计划在Mavenclad服药期间以及每个治疗疗程的最后剂量后6个月内不计划使用有效避孕措施的孕妇和具有生殖潜力的男女。可能造成胎儿伤害[请参阅警告和注意事项（5.2）和在特定人群中使用（ 8.1，8.3） ] 。
• 感染了人类免疫缺陷病毒（HIV ）的患者[参见警告和注意事项（5.4） ]。
• 患有活动性慢性感染（例如肝炎或结核病）的患者[参见警告和注意事项（5.4） ]。
• 对克拉屈滨有过敏史的患者[见警告和注意事项（5.8） ]。
• 打算在Mavenclad治疗日和最后一次服药后10天进行母乳喂养的妇女[见特定人群的使用（8.2） ]。

警告和注意事项

恶性肿瘤

用Mavenclad治疗可能会增加恶性肿瘤的风险。在世界范围内的对照和扩展临床研究中，与安慰剂患者相比，在接受Mavenclad治疗的患者中，恶性肿瘤的发生频率更高[3,754患者年10次事件（每100患者年0.27事件）] [2,275患者年3次事件[0.13每100个病人年的事件数]。与安慰剂患者的恶性肿瘤相比，Mavenclad患者的恶性肿瘤包括转移性胰腺癌，恶性黑色素瘤（2例）和卵巢癌，所有这些均可通过手术切除治愈[基底细胞癌，原位宫颈癌（2例）] 。美国Mavenclad临床研究患者的恶性肿瘤发生率高于世界其他地区[189个患者年中有4个事件（每100个患者年2.2个事件），而美国安慰剂患者为0个事件]；但是，美国的结果是基于有限的患者数据。

完成2个疗程后，在接下来的2年内请勿再进行Mavenclad治疗[请参阅剂量和用法（2.2） ]。在临床研究中，在前2个疗程后2年内接受了其他Mavenclad治疗的患者恶性肿瘤的发生率升高[自从开始使用克拉屈滨治疗以来，在790个患者年中有7个事件（每100个患者年0.91个事件）。 3年级]。尚未完成2个疗程后超过2年重新使用Mavenclad引发恶性肿瘤的风险。

Mavenclad在当前恶性肿瘤患者中禁用。对于先前有恶性肿瘤或恶性肿瘤风险增加的患者，应根据患者个体评估使用Mavenclad的益处和风险。遵循接受Mavenclad治疗的患者的标准癌症筛查指南。

致畸风险

给孕妇服用Mavenclad可能会造成胎儿伤害。动物出现畸形和胚胎致死性[见特定人群的使用（8.1） ]。建议女性在Mavenclad服药期间以及每个疗程的最后一次服药后6个月内对胎儿有潜在风险。

对于具有生殖能力的女性，应在开始每个Mavenclad治疗疗程之前排除妊娠，并应在Mavenclad给药期间以及在每个治疗疗程的最后剂量后至少6个月内使用有效的避孕措施来预防妊娠。在接受Mavenclad治疗期间怀孕的妇女应停止治疗[请参见在特定人群中使用（ 8.1，8.3 ） ]。 Mavenclad禁忌用于不打算使用有效避孕方法的孕妇以及具有生殖潜力的男女。

淋巴细胞减少

Mavenclad导致淋巴细胞计数呈剂量依赖性降低。在临床研究中，接受Mavenclad治疗的患者中有87％经历了淋巴细胞减少。最低的绝对淋巴细胞计数发生在每个治疗过程开始后约2至3个月，并且在每个其他治疗过程中都更低。在单一疗程中，在2个疗程中以Mavenclad 3.5 mg / kg的累积剂量治疗的患者，分别有26％和1％的最低绝对淋巴细胞计数分别低于每微升500和少于200细胞。在第二个疗程结束时，有2％的临床研究患者的淋巴细胞计数低于每微升500个细胞；恢复至每微升至少800个细胞的中位时间约为28周。

如果在影响血液学特征的其他药物之前或同时给予Mavenclad，可能会导致血液学方面的不良反应[见药物相互作用（7.3） ]。与未曾使用这些药物的患者相比，在研究进入之前曾使用药物治疗复发型MS的患者中，淋巴细胞少于500细胞/微升的发生率较高（32.1％）。

在用Mavenclad治疗之前，期间和之后，获得包括淋巴细胞计数在内的全血细胞计数（CBC）。有关CBC测量的时间安排以及基于患者淋巴细胞计数和临床状况（例如感染）的其他说明，请参见剂量和用法（2.1，2.5 ）和警告和注意事项（5.4 ）。

传染病

Mavenclad可以降低人体的免疫防御能力，并可能增加感染的可能性。在临床研究中，接受Mavenclad治疗的患者有49％发生感染，而安慰剂患者则为44％。在接受Mavenclad治疗的患者中，最常见的严重感染包括带状疱疹和肾盂肾炎（请参阅疱疹病毒感染）。观察到真菌感染，包括球孢子菌病。

在开始Mavenclad的每个疗程之前，必须排除HIV感染，活动性肺结核和活动性肝炎[参见禁忌症（4） ]。

考虑在感染急性的患者中延迟开始Mavenclad，直到完全控制感染为止。

不建议在目前接受免疫抑制或骨髓抑制治疗的患者中开始使用Mavenclad [请参阅药物相互作用（7.1） ]。将Mavenclad与这些疗法同时使用可能会增加免疫抑制的风险。

结核

在临床程序中1,976名接受克拉屈滨治疗的患者中有3名（0.2％）患了肺结核。这三例均发生在结核病流行地区。 1例结核病死亡，2例经治疗治愈。

在开始Mavenclad的第一个和第二个治疗疗程之前，进行结核病筛查。潜伏性结核感染可以通过使用Mavenclad来激活。对于患有结核病感染的患者，应延迟开始Mavenclad的治疗，直到感染得到适当治疗为止。

肝炎

一名临床研究患者死于暴发性乙型肝炎感染。在开始Mavenclad的第一个和第二个治疗过程之前，要进行乙型和丙型肝炎的筛查。潜在的肝炎感染可通过使用Mavenclad来激活。携带乙型或丙型肝炎病毒的患者可能会因病毒重新激活而面临不可逆转的肝损害的风险。在患有肝炎的患者中，延迟开始Mavenclad的治疗，直到感染得到充分治疗为止。

疱疹病毒感染

在对照临床研究中，接受Mavenclad治疗的患者中有6％发生疱疹病毒感染，而安慰剂患者为2％。疱疹病毒感染最常见的类型是带状疱疹感染（2.0％vs. 0.2％）和口腔疱疹（2.6％vs. 1.2％）。 0.2％的经Mavenclad治疗的患者发生了严重的带状疱疹感染。

建议在开始Mavenclad之前为水痘带状疱疹病毒抗体阴性的患者接种疫苗。在开始使用Mavenclad之前至少4至6周应施用减毒活疫苗或活疫苗。

与绝对淋巴细胞计数低于每微升500个细胞的时期相比，带状疱疹的发生率高于患者未经历这种程度的淋巴细胞减少的时期。对淋巴细胞计数少于200细胞/微升的患者进行抗疱疹预防。

应当对淋巴细胞计数低于每微升500个细胞的患者进行监测，以发现暗示感染（包括疱疹感染）的体征和症状。如果出现此类征兆和症状，请按照临床指示开始治疗。考虑中断或延迟Mavenclad直至感染消失。

进行性多灶性白质脑病

进行性多灶性白质脑病（PML）是由JC病毒（JCV）引起的机会性脑病毒感染，通常仅在免疫功能低下的患者中发生，通常会导致死亡或严重残疾。与PML相关的典型症状是多种多样的，会在几天到几周内发展，包括身体一侧的进行性无力或四肢笨拙，视力障碍以及思维，记忆力和取向的改变，导致混乱和性格改变。

在多发性硬化症患者中，克拉屈滨的临床研究中没有报道PML病例。在接受肠胃外克拉屈滨治疗的肿瘤适应症患者中，已在上市后报道了PML病例。

在开始Mavenclad的第一个治疗疗程之前，获得基线（3个月内）磁共振成像（MRI）。在提示PML的第一个迹象或症状时，请拒绝Mavenclad并进行适当的诊断评估。在临床体征或症状出现之前，MRI表现可能显而易见。

预防接种

在开始Mavenclad之前，根据免疫指南进行所有免疫接种。由于存在主动疫苗感染的风险，因此应在开始Mavenclad之前至少4至6周施用减毒活疫苗或活疫苗（请参阅疱疹病毒感染）。在Mavenclad治疗期间和之后，应避免使用减毒活疫苗或活疫苗进行疫苗接种，而患者的白细胞计数不在正常范围内。

血液毒性

除了淋巴细胞减少症[见警告和注意事项（5.3） ]， Mavenclad在临床研究中还报告了其他血细胞和血液学参数的降低。在Mavenclad治疗的患者中，有27％的患者中性粒细胞计数轻度至中度下降（每微升1,000细胞之间的细胞计数，且低于正常值（LLN）下限），而安慰剂患者为13％，而中性粒细胞计数严重降低（在接受Mavenclad治疗的患者中，有3.6％的患者的细胞计数低于1,000个细胞/微升，而安慰剂患者为2.8％。在接受Mavenclad治疗的患者中，有26％观察到血红蛋白水平降低，一般为轻度至中度（血红蛋白8.0 g / dL至<LLN），而安慰剂患者为19％。血小板计数的降低通常是轻度的（细胞计数为每微升75,000个细胞至<LLN），在接受Mavenclad治疗的患者中观察到11％，而安慰剂患者为4％。

在临床研究中，以接近或高于批准的Mavenclad剂量的剂量，已经报告了需要输血和粒细胞集落刺激因子治疗的严重血小板减少症，中性粒细胞减少症和全血细胞减少症（某些骨髓增生异常的病例） [请参阅警告和注意事项（ 5.6）用于与移植物抗宿主病输血]的信息。

在使用Mavenclad治疗前，治疗中和治疗后，应获得全血细胞计数（CBC） [ 2.1和2.5 ]。

输血移植物抗宿主病

接受克拉屈滨治疗非MS适应症的患者在输注未经辐照的血液后，很少观察到与输血相关的移植物抗宿主病。

对于需要输血的患者，建议在给药前照射细胞血液成分，以减少与输血相关的移植物抗宿主病的风险。建议咨询血液科医生。

肝损伤

在临床研究中，与0例安慰剂患者相比，接受Mavenclad治疗的患者有0.3％被认为与治疗相关（严重或导致治疗中断）。在开始使用Mavenclad治疗后，发病时间从几周到几个月不等。已经观察到肝损伤的体征和症状，包括血清氨基转移酶升高到正常上限的20倍以上。这些异常在治疗中断后得以解决。

在第一个和第二个治疗过程之前，先获取血清氨基转移酶，碱性磷酸酶和总胆红素水平[参见剂量和给药方法（2.1） ] 。如果患者出现临床症状，包括原因不明的肝酶升高或提示肝功能异常的症状（例如，原因不明的恶心，呕吐，腹痛，疲劳，厌食或黄疸和/或尿黑），请立即测量血清转氨酶和总胆红素，以及视情况中断或终止使用Mavenclad的治疗。

过敏症

在临床研究中，接受Mavenclad治疗的患者中有11％出现超敏反应，而安慰剂患者为7％。 0.5％接受Mavenclad治疗的患者发生严重的超敏反应和/或导致Mavenclad停药（例如，皮炎，瘙痒症），而安慰剂患者为0.1％。首次服用Mavenclad后，一名患者出现严重的过敏反应，并伴有皮疹，粘膜溃疡，咽喉肿胀，眩晕，复视和头痛。

如果怀疑有超敏反应，请停止Mavenclad治疗。对克拉屈滨有过敏史的患者请勿使用Mavenclad [请参阅禁忌症（4） ]。

心脏衰竭

在临床研究中，一名接受Mavenclad治疗的患者经历了危及生命的急性心力衰竭，并患有心肌炎，大约一周后情况有所改善。还报道了肠胃外用克拉屈滨用于治疗多发性硬化症以外的适应症的心力衰竭病例。

如果患者出现心力衰竭症状（例如，呼吸急促，心律快速或不规则，肿胀），请指导他们寻求医疗建议。

不良反应

标签的其他部分讨论或更详细地讨论了以下严重不良反应和潜在风险：

• 恶性肿瘤[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 致畸风险[见警告和注意事项（5.2） ]
• 淋巴细胞减少症[见警告和注意事项（5.3） ]
• 感染[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 血液毒性[见警告和注意事项（5.5） ]
• 带输血的移植物抗宿主病[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 肝损伤[请参阅警告和注意事项（5.7） ]
• 过敏[请参阅警告和注意事项（5.8） ]
• 心脏衰竭[请参阅警告和注意事项（5.9） ]

临床试验经验

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在MS中克拉屈滨的临床试验计划中，共有1,976例患者接受了克拉屈滨治疗，总计9,509个患者年。包括随访在内的平均研究时间约为4.8年，接受克拉屈滨治疗的患者中约24％包括随访在内的研究时间约为8年。其中，923名18至66岁的患者接受了Mavenclad的单药治疗，累积剂量为3.5 mg / kg。

表2显示了研究1中的不良反应[见临床研究（14） ] ，Mavenclad的发生率至少为5％，高于安慰剂。研究1中报告的最常见的不良反应（> 20％）是上呼吸道感染，头痛和淋巴细胞减少。

过敏症

在临床研究中，有11％的Mavenclad患者发生超敏反应不良反应，而安慰剂患者为7％ [请参阅警告和注意事项（5.8） ]。

脱发症

在接受Mavenclad治疗的患者中，发生脱发的比例为3％，而在安慰剂患者中为1％。

骨髓增生异常综合症

据报道，接受肠胃外克拉屈滨的患者的剂量高于批准用于Mavenclad的患者的骨髓增生异常综合征的病例。这些病例发生在治疗后的几年。

疱疹性脑膜脑炎

致命的疱疹性脑膜脑炎发生在一名接受Mavenclad治疗的患者中，与批准的Mavenclad剂量相比，其剂量更高且治疗时间更长，并与干扰素β-1a联合治疗。

史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）和中毒性表皮坏死溶解（TEN）

SJS和TEN被确定为非肠道克拉屈滨治疗肿瘤适应症的风险。

癫痫发作

在临床研究中，与0例安慰剂患者相比，经Mavenclad治疗的患者发生严重癫痫事件的比例为0.3％。严重事件包括全身性强直阵挛性癫痫发作和癫痫持续状态。尚不清楚这些事件是否与多发性硬化症的单独影响，与Mavenclad的影响或与两者的组合有关。

药物相互作用

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

Mavenclad是孕妇和不计划使用有效避孕措施的具有生殖潜力的雌性和雄性动物的禁忌症。没有足够的数据表明孕妇使用Mavenclad有相关的发育风险。当给怀孕的小鼠服用克拉屈滨时，它会导致胚胎死亡，并在小鼠和兔子中产生畸形[见数据] 。观察到的发育影响与克拉屈滨对DNA的影响一致[见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.2） ]。

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

数据

动物资料

当在器官发生期间对怀孕的小鼠静脉内给予克拉屈滨（0、0.5、1.5或3 mg / kg / day）时，以最高剂量观察到胎儿生长发育迟缓和畸形（包括脑中and和c裂）和胚胎胎儿死亡。经过测试。除了测试的最低剂量外，其他所有骨骼均观察到骨骼变化的增加。没有母体毒性的证据。

在器官发生期间，对怀孕的兔子静脉注射克拉屈滨（0、0.3、1和3 mg / kg / day）时，在最高测试剂量下，观察到胎儿发育迟缓以及颅面和四肢畸形的高发生率。没有母体毒性。

在整个妊娠和哺乳期对小鼠静脉给予克拉屈滨（0、0.5、1.5或3.0 mg / kg /天）时，除了最低测试剂量外，观察到骨骼异常和胚胎致死率。

哺乳期

风险摘要

Mavenclad在母乳喂养的妇女中是禁忌的，因为在母乳喂养的婴儿中可能发生严重的不良反应[参见禁忌症（4）和警告和注意事项（5） ] 。劝告妇女在服用Mavenclad期间以及最后一次服药后的10天内不要母乳喂养。

没有关于人乳中克拉屈滨的存在，对母乳喂养婴儿的影响或药物对牛奶生产的影响的数据。

生殖潜力的男性和女性

验孕

对于具有生殖能力的女性，在开始Mavenclad的每个治疗疗程之前，应排除妊娠[请参见在特定人群中使用（8.1） ]。

避孕

女性

具有生殖潜能的女性应在Mavenclad给药期间以及每次治疗的最后一次给药后至少6个月内使用有效的避孕措施来防止怀孕。尚不清楚Mavenclad是否会降低全身作用的激素避孕药的有效性。使用全身作用激素避孕药的妇女应在Mavenclad给药期间以及每次治疗的最后一次给药后至少4周内增加屏障方法。在Mavenclad治疗期间怀孕的妇女应停止治疗[见警告和注意事项（5.2）和药物相互作用（7.7） ]。

雄性

由于克拉屈滨会干扰DNA的合成，因此可能会对人类配子发生不利影响。因此，具有生殖潜能的男性患者应采取预防措施，以防止在Mavenclad给药期间以及每次治疗最后一次给药后至少6个月内伴侣的怀孕[见警告和注意事项（5.2）和非临床毒理学（13.1） ]。

儿科用

尚未确定儿科患者（18岁以下）的安全性和有效性。不建议在儿科患者中使用Mavenclad，因为存在恶性肿瘤的风险[请参阅警告和注意事项（5.1） ]。

老人用

Mavenclad的临床研究未包括足够多的65岁及以上的患者来确定他们是否与年轻患者有所不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。考虑到肝，肾或心脏功能下降，伴随疾病和其他药物治疗的潜在可能性更大，建议在老年患者中使用Mavenclad时要小心。

肾功能不全的患者

肾功能不全患者的克拉屈滨浓度预计会增加[见临床药理学（12.3） ]。对于轻度肾功能不全（肌酐清除率每分钟60至89毫升）的患者，不建议调整剂量。不建议在中度至重度肾功能不全（肌酐清除率低于60 mL /分钟）的患者中使用Mavenclad [参见临床药理学（12.3） ]。

肝功能不全患者

肝功能损害对克拉屈滨药代动力学的影响尚不清楚[见临床药理学（12.3） ]。轻度肝功能不全患者不建议调整剂量。不建议在中度至重度肝功能不全（Child-Pugh评分大于6）的患者中使用Mavenclad [请参见临床药理学（12.3） ]。

过量

没有过量服用Mavenclad的经验。已知淋巴细胞减少是剂量依赖性的。对于暴露于过量Mavenclad的患者，建议特别严密监测血液学参数[参见警告和注意事项（ 5.3，5.5 ） ]。

没有已知的过量服用Mavenclad的特定解毒剂。治疗包括仔细观察和采取适当的支持措施。可能需要考虑停用Mavenclad。由于细胞内和组织的迅速和广泛分布，血液透析不太可能在很大程度上消除克拉屈滨。

Mavenclad说明

Mavenclad包含核苷代谢抑制剂克拉屈滨，克拉屈滨是一种白色或几乎白色的不吸水的结晶性粉末，分子式为C 10 H 12 ClN 5 O 3 ，分子量为285.69。 It differs in structure from the naturally occurring nucleoside, deoxyadenosine, by the substitution of chlorine for hydrogen in the 2-position of the purine ring.

The chemical name of cladribine is 2-chloro-2′-deoxy-adenosine. The structural formula is shown below:

Cladribine is stable at slightly basic and at neutral pH. The main degradation pathway is hydrolysis and at acidic pH significant decomposition occurs with time. The ionization behavior of the molecule over the pH range 0 to 12 is characterized by a single pKa of approximately 1.21.

Mavenclad is provided as 10 mg tablets for oral use. Each Mavenclad 10 mg tablet contains cladribine as an active ingredient and hydroxypropyl betadex, magnesium stearate, and sorbitol as inactive ingredients.

Mavenclad - Clinical Pharmacology

作用机理

The mechanism by which cladribine exerts its therapeutic effects in patients with multiple sclerosis has not been fully elucidated but is thought to involve cytotoxic effects on B and T lymphocytes through impairment of DNA synthesis, resulting in depletion of lymphocytes.

药效学

Mavenclad causes a dose-dependent reduction in lymphocyte count. The lowest absolute lymphocyte counts occurred approximately 2 to 3 months after the start of each treatment cycle and were lower with each additional treatment cycle. At the end of Year 2, 2% of patients continued to have absolute lymphocyte counts less than 500 cells per microliter. The median time to recovery from lymphocyte counts less than 500 cells per microliter to at least 800 cells per microliter was approximately 28 weeks [see Warnings and Precautions (5.3) ] .

药代动力学

Cladribine is a prodrug that becomes active upon phosphorylation to its 2-chlorodeoxyadenosine triphosphate (Cd-ATP) metabolite.

The pharmacokinetic parameters presented below were assessed following oral administration of cladribine 10 mg, unless otherwise specified. The cladribine mean maximum concentration (C max ) was in the range of 22 to 29 ng/ mL and corresponding mean AUC was in the range of 80 to 101 ng∙h/mL.

The C max and AUC of cladribine increased proportionally across a dose range from 3 to 20 mg.

No accumulation of cladribine concentration in plasma was observed after repeated dosing.

吸收性

The bioavailability of cladribine was approximately 40%. Following fasted administration of cladribine, the median time to maximum concentration (T max ) was 0.5 h (range 0.5 to 1.5 hours).

食物的作用

Following administration of cladribine with a high fat meal, the geometric mean C max decreased by 29% and AUC was unchanged. The T max was prolonged to 1.5 hours (range 1 to 3 hours). This difference is not expected to be clinically significant.

分配

Cladribine mean apparent volume of distribution ranges from 480 to 490 liters. The plasma protein binding of cladribine is 20% and is independent of concentration, in vitro.

Intracellular concentrations of cladribine and/or its metabolites in human lymphocytes were approximately 30 to 40 times extracellular , in vitro.

Cladribine has the potential to penetrate the blood brain barrier. A cerebrospinal fluid/plasma concentration ratio of approximately 0.25 was observed in cancer patients.

消除

Cladribine estimated terminal half-life is approximately 1 day. The intracellular half-life of the cladribine phosphorylated metabolites cladribine monophosphate (Cd-AMP) is 15 hours and Cd-ATP is 10 hours. Cladribine estimated median apparent renal clearance is 22.2 liter per hour and non-renal clearance is 23.4 liter per hour.

代谢

Cladribine is a prodrug that is phosphorylated to Cd-AMP by deoxycytidine kinase (and also by deoxyguanosine kinase in the mitochondria) in lymphocytes. Cd-AMP is further phosphorylated to cladribine diphosphate (Cd-ADP) and the active moiety Cd-ATP. The dephosphorylation and deactivation of Cd-AMP is catalyzed by cytoplasmic 5'-nucleotidase (5'-NTase).

The metabolism of cladribine in whole blood has not been fully characterized. However, extensive whole blood and negligible hepatic enzyme metabolism was observed, in vitro.

Excretion

After administration of 10 mg oral cladribine in MS patients, 28.5 [20] (mean [SD]) percent of the dose was excreted unchanged via the renal route. Renal clearance exceeded the glomerular filtration rate, indicating active renal secretion of cladribine.

Specific Populations

No studies have been conducted to evaluate the pharmacokinetics of cladribine in elderly or in patients with renal or hepatic impairment.

There were no clinically significant differences in the pharmacokinetics of cladribine based on age (range 18 to 65 years) or gender. The effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of cladribine is unknown.

肾功能不全的患者

Renal clearance of cladribine was shown to be dependent on creatinine clearance (CL CR ). No dedicated studies have been conducted in patients with renal impairment, however patients with mild renal impairment (CL CR of 60 mL to below 90 mL per minute) were included in Study 1. A pooled pharmacokinetic analysis estimated a decrease of 18% in total clearance in a typical subject with a CL CR of 65 mL per minute leading to an increase in cladribine exposure of 25%. Clinical experience in patients with moderate to severe renal impairment (ie, CL CR below 60 mL per minute) is limited [see Use in Specific Populations (8.6) ].

药物相互作用研究

临床研究

No clinically significant differences in cladribine pharmacokinetics were observed when used concomitantly with pantoprazole or interferon beta-1a.

In Vitro Studies

It has been reported that lamivudine can inhibit the phosphorylation of cladribine intracellularly. Potential competition for intracellular phosphorylation exists between cladribine and compounds that require intracellular phosphorylation to become active (eg, lamivudine, zalcitabine, ribavirin, stavudine, and zidovudine).

Cytochrome P450 (CYP) Enzymes: Cladribine is not a substrate of cytochrome P450 enzymes and does not show significant potential to act as inhibitor of CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 and CYP3A4. Cladribine has no clinically meaningful inductive effect on CYP1A2, CYP2B6 and CYP3A4 enzymes.

Transporter Systems: Cladribine is a substrate of P-glycoprotein (P-gp), breast cancer resistance protein (BCRP), equilibrative nucleoside transporter 1 (ENT1) and concentrative nucleoside transporter 3 (CNT3). Inhibition of BCRP in the gastrointestinal tract may increase the oral bioavailability and systemic exposure of cladribine. Intracellular distribution and renal elimination of cladribine may be altered by potent ENT1, CNT3 transporter inhibitors.

Hydroxypropyl Betadex-Related Complex Formation

Mavenclad contains hydroxypropyl betadex that may be available for complex formation with the active ingredients of other drugs. Complex formation between free hydroxypropyl betadex, released from the cladribine tablet formulation, and concomitant ibuprofen, furosemide, and gabapentin was observed. Concomitant use with Mavenclad may increase the bioavailability of other drugs (especially agents with low solubility), which may increase the risk or severity of adverse reactions [see Dosage and Administration (2.4) ].

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

In mice administered cladribine (0, 0.1, 1, or 10 mg/kg) by subcutaneous injection intermittently (7 daily doses followed by 21 days of non-dosing per cycle) for 22 months, an increase in Harderian gland tumors (adenoma) was observed at the highest dose tested.

诱变

Cladribine was negative for mutagenicity in in vitro (reverse mutation in bacteria, CHO/HGPRT mammalian cell) assays.

Cladribine was positive for clastogenicity in an in vitro mammalian cell assay, in the absence and presence of metabolic activation, and in an in vivo mouse micronucleus assay.

生育能力受损

When cladribine (0, 1, 5, 10, or 30 mg/kg/day) was administered by subcutaneous injection to male mice prior to and during mating to untreated females, no effects on fertility were observed. However, an increase in non-motile sperm was observed at the highest dose tested. In female mice, administration of cladribine (0, 1, 2, 4, or 8 mg/kg/day) by subcutaneous injection prior to and during mating to untreated males and continuing to gestation day 6 caused an increase in embryolethality at the highest dose tested.

In monkeys administered cladribine (0, 0.15, 0.3, or 1.0 mg/kg) by subcutaneous injection intermittently (7 consecutive daily doses followed by 21 days of non-dosing per cycle) for one year, testicular degeneration was observed at the highest dose tested.

临床研究

The efficacy of Mavenclad was demonstrated in a 96-week randomized, double-blind, placebo-controlled clinical study in patients with relapsing forms of MS (Study 1; NCT00213135).

Patients were required to have at least 1 relapse in the previous 12 months. The median age was 39 years (range 18 to 65) and the female-to-male ratio was approximately 2:1. The mean duration of MS prior to study enrollment was 8.7 years, and the median baseline neurological disability based on Kurtzke Expanded Disability Status Scale ( EDSS) score across all treatment groups was 3.0. Over two thirds of the study patients were treatment-naive for drugs used to treat relapsing forms of MS.

1,326 patients were randomized to receive either placebo (n = 437), or a cumulative oral dosage of Mavenclad 3.5 mg per kg (n = 433) or 5.25 mg per kg body weight (n = 456) over the 96-week study period in 2 treatment courses. Patients randomized to the 3.5 mg per kg cumulative dose received a first treatment course at Weeks 1 and 5 of the first year and a second treatment course at Weeks 1 and 5 of the second year [see Dosage and Administration (2.2) ]. Patients randomized to the 5.25 mg per kg cumulative dose received additional treatment at Weeks 9 and 13 of the first year. Higher cumulative doses did not add any clinically meaningful benefit, but were associated with a higher incidence in grade 3 lymphopenia or higher (44.9% in the 5.25 mg per kg group vs. 25.6% in the 3.5 mg per kg group). Ninety-two percent of patients treated with Mavenclad 3.5 mg per kg and 87% of patients receiving placebo completed the full 96 weeks of the study.

The primary outcome of Study 1 was the annualized relapse rate (ARR). Additional outcome measures included the proportion of patients with confirmed disability progression, the time to first qualifying relapse, the mean number of MRI T1 Gadolinium-enhancing (Gd+) lesions, and new or enlarging MRI T2 hyperintense lesions. Disability progression was measured in terms of a 3-month sustained change in EDSS score of at least one point, if baseline EDSS score was between 0.5 and 4.5 inclusively, or at least 1.5 points if the baseline EDSS score was 0, or at least 0.5 point if the baseline EDSS score was at least 5, over a period of at least 3 months.

Mavenclad 3.5 mg per kg significantly lowered the annualized relapse rate. The results from Study 1 are presented in Table 4.