合法性

法治的适应症和用法

Plegridy适用于成人复发型多发性硬化症（MS）的治疗，包括临床孤立的综合症，复发型疾病和活动性继发性进行性疾病。

法定剂量和管理

剂量信息

皮下给药。

Plegridy的推荐剂量是每14天皮下注射125微克。

开始治疗

患者应在第1天开始接受63毫克的治疗。在第15天（14天后），剂量增加至94毫克，在第29天（再过14天）达到全剂量125毫克。之后，患者每14天继续服用全剂量（125微克）（见表1 ）。提供Plegridy入门包，其中包含两个预装的笔或注射器：63微克（剂量1）和94微克（剂量2）。

重要管理说明（所有剂型）

医护人员应使用预装的笔或注射器对患者进行适当的技术培训，以进行自我皮下注射的自我管理。应建议患者旋转部位进行皮下注射。皮下注射的常见部位是腹部，上臂后部和大腿。

每个Plegridy笔和注射器都预装有针头。预装的笔和注射器仅用于单剂量，使用后应丢弃。

流感样症状的处方

预防性和同时使用止痛药和/或退烧药可能会预防或缓解在Plegridy治疗期间有时会出现的类似流感的症状。

剂型和优势

钢笔

• 注射：在单剂量预填充笔中，每0.5 mL溶液含125微克Plegridy
• 注射剂：入门包，在单剂量预填充笔中每0.5毫升溶液含63微克，在单剂量预填充笔中每0.5毫升溶液含94微克

预装注射器

• 注射：在单剂量预填充注射器中，每0.5 mL溶液含125微克Plegridy
• 注射剂：入门包装，在单剂量预填充注射器中每0.5毫升溶液含63毫克，在单剂量预填充注射器中每0.5毫升溶液含94毫克。

禁忌症

对天然或重组干扰素β或聚乙二醇干扰素或制剂中任何其他成分有超敏反应史的患者禁用禁忌证[见警告和注意事项（ 5.4 ） ]。

警告和注意事项

肝损伤

据报道，干扰素β导致严重的肝损伤，包括肝炎，自身免疫性肝炎以及罕见的严重肝衰竭病例。也有肝转氨酶无症状升高的报道，在某些患者中，β-干扰素再次攻击后已复发。

在临床研究中，使用Plegridy可以观察到肝酶升高和肝损伤。服用Plegridy的患者肝转氨酶升高的发生率高于服用安慰剂的患者。丙氨酸转氨酶升高超过正常上限的5倍，在安慰剂治疗的患者中为1％，在普莱格利迪治疗的患者中为2％。天冬氨酸转氨酶升高超过正常上限的5倍的发生率在安慰剂治疗的患者中小于1％，在普莱格雷迪治疗的患者中小于1％。 2例患者发生了血清肝转氨酶升高和胆红素升高。终止Plegridy之后，这两个案件都解决了。

监视患者肝损伤的体征和症状。

抑郁和自杀

与接受安慰剂的患者相比，接受干扰素β治疗的患者抑郁，自杀意念和自杀的发生频率更高。

在临床研究中，Plegridy组和安慰剂组的多发性硬化症患者中与抑郁和自杀意念相关的不良事件的总发生率为8％。与抑郁和自杀意念相关的严重事件的发生率相似，两组均低于1％。

建议患者立即向医护人员报告任何抑郁或自杀意念症状。如果患者出现抑郁症或其他严重的精神病症状，请考虑停止使用Plegridy治疗。

癫痫发作

癫痫发作与干扰素β的使用有关。

在接受Plegridy和安慰剂治疗的多发性硬化症临床研究中，癫痫发作的发生率不到1％。

对癫痫发作患者进行“ Plegridy”治疗时要格外小心。

过敏反应和其他过敏反应

过敏反应和其他严重的过敏反应是β干扰素治疗的罕见并发症。

在接受Plegridy治疗的患者中，只有不到1％出现严重的过敏反应，例如血管性水肿或荨麻疹。那些有严重过敏反应的人在用抗组胺药或皮质类固醇治疗后立即康复。

如果发生严重的过敏反应，请中止法律效力。

注射部位反应

注射部位反应，包括注射部位坏死，可通过使用皮下干扰素β发生。

在临床研究中，Plegridy组注射部位反应（例如注射部位红斑，疼痛，瘙痒或水肿）的发生率为66％，而安慰剂组为11％。 Plegridy组严重注射部位反应的发生率为3％，安慰剂组为0％。在临床研究中接受Plegridy治疗的1468名患者中，有1名患者发生了注射部位坏死。受伤通过标准的医学治疗得以解决。

在单个注射部位坏死后停止治疗的决定应基于坏死的程度。对于在注射部位坏死后继续进行Plegridy治疗的患者，避免在患处附近施用Plegridy，直至完全治愈。如果发生多处病变，请中断Plegridy直至愈合。

充血性心力衰竭

接受干扰素β治疗的患者会发生充血性心力衰竭，心肌病和充血性心力衰竭的心肌病。

在临床研究中，Plegridy和安慰剂治疗组的心血管事件发生率均为7％。 Plegridy组未报告严重的心血管事件。

监测患有严重心脏病的患者在开始和继续进行Plegridy治疗期间心脏状况的恶化。

减少外周血细胞计数

干扰素β可以导致所有细胞系的外周血细胞计数降低，包括全血细胞减少症和严重的血小板减少症的罕见情况。

在临床研究中，接受Plegridy的患者中有7％的白细胞计数减少到3.0 x 10 9 / L以下，而接受安慰剂的患者中有1％的患者中。白细胞数量减少与感染或严重感染的风险增加之间没有明显的关联。淋巴细胞计数（低于0.5 x 10 9 / L），中性粒细胞计数（低于1.0 x 10 9 / L）和血小板计数（低于100 x 10 9 / L）的临床上显着下降的发生率均小于1％，安慰剂组和普通组相似。据报道，接受普列盖替尼治疗的患者有两例严重病例：一名患者（少于1％）经历了严重的血小板减少症（定义为血小板计数小于或等于10 x 10 9 / L），另一名患者（少于1％）经历了严重的中性粒细胞减少（定义为中性粒细胞计数小于或等于0.5 x 10 9 / L）。在两名患者中，Plegridy停用后细胞计数均恢复。与安慰剂相比，接受Plegridy治疗的患者的红细胞计数无显着差异。

监视患者的感染，出血和贫血症状。在用Plegridy治疗期间，监测全血细胞计数，白细胞差异计数和血小板计数。骨髓抑制患者可能需要更深入地监测血细胞计数。

血栓性微血管病

血栓性微血管病（TMA），包括血栓性血小板减少症的病例

紫杉醇和溶血性尿毒症综合征（已致命）已有报道

测试版产品。开始使用干扰素后数周至数年已报告病例

测试版产品。如果出现与TMA一致的临床症状和实验室检查结果，则终止法医，并按照临床指示进行治疗。

自身免疫性疾病

已有多种干扰素β报道了多个靶器官的自身免疫性疾病，包括特发性血小板减少症，甲状腺功能亢进和甲状腺功能低下以及自身免疫性肝炎。

在临床研究中，Plegridy和安慰剂治疗组的自身免疫性疾病发生率均低于1％。

如果患者发展为新的自身免疫性疾病，请考虑停止Plegridy。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下严重不良反应：

• 肝损伤[见警告和注意事项（ 5.1 ） ]
• 抑郁和自杀[见警告和注意事项（ 5.2 ） ]
• 癫痫发作[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ） ]
• 过敏反应和其他过敏反应[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ） ]
• 注射部位反应[参见警告和注意事项（ 5.5 ） ]
• 充血性心力衰竭[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ） ]
• 外周血细胞计数降低[参见警告和注意事项（ 5.7 ） ]
• 血栓性微血管病[见警告和注意事项（ 5.8 ） ]
• 自身免疫性疾病[请参阅警告和注意事项（ 5.9 ） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能直接将Plegridy临床试验中观察到的不良反应率与其他药物临床试验中的不良反应率进行比较，也可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在临床研究（研究1和研究2）中，总共1468例复发性多发性硬化症患者接受了Plegridy长达177周（41个月）的治疗，总暴露量相当于1932人年。总共有1093名患者接受了至少1年的治疗，而415位患者接受了至少2年的治疗。在研究1（第1年）的安慰剂对照阶段，总共每14天或每28天分别接受512和500例患者的Plegridy 125微克。研究1的第2年和2年安全性扩展研究（研究2）的经验与研究1的1年安慰剂对照阶段的经验一致。

在研究1的安慰剂对照阶段，每14天皮下注射Plegridy 125微克的最常见药物不良反应是注射部位红斑，流感样疾病，发热，头痛，肌痛，发冷，注射部位疼痛，无力，注射部位瘙痒和关节痛（发生率均比安慰剂高10％以上和至少2％）。每隔14天皮下注射Plegridy 125微克治疗的患者中最常报告的导致终止治疗的不良事件是流感样疾病（不到1％的患者）。

表2汇总了在研究1的安慰剂对照阶段接受治疗的患者在48周内报告的不良反应，这些患者每14天接受皮下Plegridy 125微克（n = 512）或安慰剂（n = 500）的治疗。

免疫原性

对于治疗性蛋白质，可能具有免疫原性。在研究1中，不到1％的每隔14天接受Plegridy治疗1年的患者会产生中和抗体。大约有7％接受Plegridy治疗的患者产生了针对PEG的抗体。

抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，这些因素包括测定方法，样品处理，样品收集的时机，伴随用药和基础疾病。由于这些原因，将抗Plegridy抗体的发生率与针对其他产品的抗体的发生率进行比较可能会产生误导。

流感样症状

每14天接受Plegridy 125微克的患者中有47％的患者患有流感样疾病，接受安慰剂的患者中有13％的患者患有流感样疾病。在研究1中，少于1％接受Plegridy治疗的患者由于出现类似流感的症状而中止治疗。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕暴露登记

有一个怀孕暴露注册表，可以监控怀孕期间暴露于Plegridy的妇女的怀孕结局。通过拨打1-866-810-1462或访问https://www.Plegridypregnancyregistry.com/鼓励患者报名。

风险摘要

来自大量基于人群的队列研究以及过去几十年的其他已发表研究的数据，尚未发现早期妊娠期间使用干扰素β产品会导致重大先天缺陷的药物相关风险。关于在妊娠中使用干扰素β产品可能导致低出生体重或流产的潜在风险的发现并不一致（见数据）。在对怀孕的猴子进行的一项研究中，怀孕期间服用干扰素β导致流产率增加（参见数据）

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

数据

人数据

大多数观察性研究报告了暴露于干扰素β产品的怀孕情况，但并未发现孕早期使用干扰素β产品与重大先天缺陷风险增加之间存在关联。

在芬兰和瑞典进行的一项基于人群的队列研究中，收集了1996--2014年芬兰和2005--2014年瑞典的数据，这些数据涉及MS患者的2,831例妊娠结局。仅暴露于干扰素β的妇女中有797例怀孕。与未接受任何非类固醇激素治疗的MS妇女（n = 1,647）相比，没有接触过β干扰素产品的MS妇女发生重大先天缺陷的风险增加的证据尚未得到证实。尽管获得完整的数据以获取这些结果的局限性使得对结果的解释更加困难，但流产和异位妊娠的风险并未增加。

两项小型队列研究检查了暴露于干扰素β产品的孕妇（没有区分干扰素β产品的亚型），表明平均出生体重下降可能与怀孕期间的干扰素β暴露有关，但这一发现在较大的观察性研究中并未得到证实。 。两项小型研究发现流产患病率增加，尽管在一项研究中该发现仅具有统计学意义。大多数研究都在怀孕后期招募了患者，这使得很难确定流产的真实百分比。在一项小型队列研究中，观察到怀孕期间干扰素β暴露后早产风险显着增加。

动物资料

尚未对Plegridy对怀孕动物的发育毒性进行测试。在妊娠早期每隔一天皮下注射给予干扰素β的猴子中，未观察到对胚胎胎儿发育的不利影响。 3至5剂后，胎教活动明显。

哺乳期

风险摘要

有限的公开文献已经描述了人乳中低水平干扰素β-1a产品的存在。没有关于干扰素β-1a对牛奶生产的影响的数据。因此，应考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对Plegridy的临床需求以及Plegridy或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

Plegridy的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。

肾功能不全

监测严重肾功能不全患者因药物暴露增加而引起的不良反应[参见临床药理学（ 12.3 ） ]。

法定描述

Plegridy（peginterferon beta-1a）是干扰素β-1a，单个线性20,000道尔顿（Da）甲氧基聚（乙二醇）-O-2-甲基丙醛分子共价连接到N端氨基的α氨基上酸残基。

Plegridy的干扰素beta-1a部分是使用转基因的中国仓鼠卵巢细胞作为糖基化蛋白生产的，其中已引入了人类干扰素beta基因。重组干扰素β-1a的氨基酸序列与人干扰素β对应物的氨基酸序列相同。 Plegridy的分子量约为44,000 Da，与蛋白质（大约20,000 Da），碳水化合物部分（大约2,500 Da）和连接的聚乙二醇的质量一致。但是，由于所连接的聚（乙二醇）链的延伸性和柔韧性，溶液中Plegridy的表观质量大于300,000 Da。与干扰素β-1a相比，Plegridy的表观质量增加了10倍以上，这有助于体内清除率降低。

法定含量为125微克，其中包含125微克的干扰素β-1a和125微克的聚乙二醇。使用世界卫生组织针对干扰素β的国际标准，Plegridy具有的特异性抗病毒活性约为每毫克蛋白质1亿国际单位（MIU），这是通过体外细胞病变效应测定法确定的。法定含量125微克包含约12 MIU的抗病毒活性。法定不含防腐剂。

Plegridy PEN单剂量预填充笔

Plegridy PEN由自动注射器组成，该注射器围绕着预填充的玻璃注射器，该注射器中装有0.5 mL无菌水溶液，用于注射63、94或125微克的聚乙二醇干扰素β-1a，L-精氨酸HCl（15.8 mg），冰醋酸（0.25毫克），聚山梨酯20（0.025毫克）和三水合乙酸钠（0.79毫克）。 pH约为4.8。

Plegridy单剂量预填充注射器

预装的Plegridy注射器用于皮下注射，其中包含0.5 mL无菌水溶液，用于注射63、94或125微克的聚乙二醇干扰素β-1a，L-精氨酸HCl（15.8 mg），冰醋酸（0.25 mg），聚山梨酯20（0.025 mg）和三水合乙酸钠（0.79 mg）。 pH约为4.8。

法定-临床药理学

作用机理

Plegridy在多发性硬化症患者中发挥作用的机制尚不清楚。

药效学

没有已知的生化或生理作用与Plegridy的临床作用直接相关。

药代动力学

在对健康受试者单剂量或多剂量皮下注射Plegridy后，随着时间的推移，血清Plegridy峰值浓度（C max ）和总暴露量（曲线下面积或AUC）与剂量从63微克增加到188微克成比例。每14天多次服用125微克后，Plegridy不会在血清中积聚。健康志愿者和多发性硬化症患者之间或单剂量和多剂量给药之间，Plegridy的药代动力学参数（包括C max和AUC）没有显着差异。但是，个体患者的AUC，C max和半衰期的变异系数很高（分别为41％至68％，74％至89％和45％至93％）。

吸收性

在多发性硬化症患者中皮下注射125微克的Plegridy后，最大浓度发生在1至1.5天之间，平均C max为280 pg / mL，在14天给药间隔内的AUC为34.8 ng.hr/mL。

分配

在每14天服用125微克皮下注射Plegridy的多发性硬化症患者中，估计的分布量为481升。

代谢与消除

Plegridy的清除机制包括分解代谢和排泄。消除的主要途径是肾脏。多发性硬化症患者的半衰期约为78小时。 Plegridy的平均稳态清除率约为4.1 L / hr。脾脏未在肝脏中广泛代谢。

特定人群

体重，性别和年龄不需要调整剂量。

肾功能不全会增加P maxridy的C max和AUC。对轻度，中度和重度肾功能不全（肌酐清除率分别为50至80、30至50和小于30 mL / min）的患者进行的药代动力学研究结果表明，C max高于正常水平时增加了27％，26％和42％，对于AUC，分别增加30％，40％和53％。轻度，中度和重度肾功能不全患者的半衰期分别为53、49和82小时，而正常受试者为54小时。

在同一项研究中，患有终末期肾脏疾病的受试者每周需要进行两次或三次血液透析，其Plegridy值的AUC和C max与正常对照者相似。每次血液透析疗程从全身循环中除去大约24％的循环性膝关节炎[见在特定人群中使用（ 8.6 ） ]。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

Plegridy的致癌潜力尚未在动物中进行测试。

诱变

当在体外细菌反向突变（Ames）测试中进行测试时，Plegridy不会诱变，而在人类淋巴细胞的体外分析中则不会产生致突变性。

生育能力受损

在一个月经周期内通过皮下注射给予干扰素β的猴子中，观察到月经不调，无排卵和血清孕酮水平降低。停药后这些作用是可逆的。

临床研究

在研究1的随机，双盲和安慰剂对照阶段（第1年）证明了Plegridy的疗效。该试验比较了接受Plegridy 125毫克（n = 512）或接受Plegridy治疗的患者在48周的临床和MRI结果皮下途径使用安慰剂（n = 500），每14天一次。

研究1纳入了基线扩展性残疾状态量表（EDSS）评分从0到5的患者，这些患者在过去三年内经历了至少2次复发，并且在过去一年中经历了至少1次复发。该试验排除了进行性多发性硬化症患者。研究人群的平均年龄为37岁，平均疾病持续时间为3.6年，基线时的EDSS平均得分为2.46。大多数患者是女性（71％）。

该试验安排在基线时，每12周以及怀疑复发时进行神经系统评估。脑MRI评估计划在基线，第24周和第48周进行。

主要结果是一年以上的年复发率。次要结果包括患者复发的比例，新的或新扩大的T2高强度病变的数量以及确定残疾进展的时间。确认的残疾进展定义如下：如果基线EDSS评分为0，则需要持续12周增加EDSS评分1.5分；如果基线EDSS得分大于0，则要求EDSS得分持续12周增加1分。表3和图1显示了研究1的结果。

图1：第一次复发的时间

供应/存储和处理方式

Plegridy提供为无菌，透明的液体，用于皮下注射，分为两种形式：预装笔和预装注射器。

Plegridy PEN单剂量预填充笔

每个剂量的Plegridy均储存在容量为1 mL的玻璃注射器中，该注射器带有橡胶塞和刚性针头护罩。将一根29号，0.5英寸的桩针预先固定到注射器上。一个预装的注射器包含0.5 mL的Plegridy溶液，其中包含63微克，94微克或125微克的聚乙二醇干扰素β-1a。玻璃注射器装在单剂量，一次性使用的注射装置（预装笔）中。提供以下包装配置：

• 一个纸箱，内含两支单剂量预填充笔，每支可提供125微克的Plegridy。 NDC是64406-011-01。
• 装有两个单剂量预填充笔的入门包装纸箱；剂量1可提供63微克的Plegridy，剂量2可提供94微克的Plegridy。 NDC是64406-012-01。

Plegridy单剂量预填充注射器

每个剂量的Plegridy均储存在容量为1 mL的玻璃注射器中，该注射器带有橡胶塞和刚性针头护罩。将一根29号，0.5英寸的桩针预先固定到注射器上。一个预装的注射器包含0.5 mL的Plegridy溶液，其中包含63微克，94微克或125微克的聚乙二醇干扰素β-1a。提供以下包装配置：

• 一个装有两个单剂量预装注射器的纸箱，每个注射器可提供125微克的Plegridy。 NDC是64406-015-01。
• 一个装有两个单剂量预装注射器的Starter Pack纸箱；剂量1可提供63微克的Plegridy，剂量2可提供94微克的Plegridy。 NDC是64406-016-01。

储存和处理

存放在密闭的原始纸箱中，以防光照，直到准备注射为止。

存放在2°C至8°C（36°F至46°F）之间的冰箱中。不要冻结。如果冻结，则丢弃。从冰箱中取出后，应在注射前将Plegridy加热至室温（约30分钟）。请勿使用外部热源（如热水）加热法宝迪。

如果无法进行冷藏，Plegridy可在2°C至25°C（36°F至77°F）之间存储长达30天，并避免光照。如有必要，可以将Plegridy从冰箱中取出并放回冰箱中。在2°C至25°C（36°F至77°F）的温度范围内，制冷退出的总时间不应超过30天。

处置说明

放在锋利的垃圾桶容器或其他硬质塑料或金属密封容器中。始终遵守当地法规进行处置。

病人咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（用药指南和使用说明）。

自我注射技术和程序说明

提供有关自我注射方法的适当指导，包括仔细阅读《 Plegridy药物治疗指南》和《使用说明》。指导患者在使用Plegridy时使用无菌技术。

告知患者医疗保健提供者应向他们或他们的照料者展示如何在注射第一剂之前准备注射普列葛地。告诉患者不要重复使用针头或注射器，并指导患者进行安全的处置程序。通知患者将用过的针头和注射器放在防刺容器中，并指导患者安全处置满满的容器。

建议患者：

• 旋转每次剂量的注射区域，以最大程度减少注射部位反应的可能性
• 请勿以任何方式将其注入皮肤被刺激，变红，擦伤，感染或疤痕的身体区域
• 2小时后检查注射部位是否发红，肿胀和压痛
• 如果他们有皮肤反应并且几天后仍无法清除，请与他们的医疗保健专业人员联系

怀孕和怀孕登记处

如果患者在治疗期间怀孕或计划怀孕，则建议患者通知其医疗保健提供者。

鼓励患者在接受保育期期间怀孕时加入保育期妊娠登记簿（请参见“在特定人群中使用（ 8.1 ）”）。

肝病

告知患者，在使用β-干扰素的过程中已报告了严重的肝损伤，包括罕见的肝衰竭病例。告知患者肝功能不全的症状，并指示患者立即将其报告给医生[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

抑郁和自杀

告知患者使用β干扰素可导致抑郁，自杀意念和自杀。指示患者立即向医生报告抑郁症状或自杀念头[见警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

发作

告知患者使用普列葛地片患者有癫痫发作的报道。指示患者立即向其医生报告癫痫发作[见警告和注意事项（ 5.3 ）] 。

过敏反应和其他过敏反应

告知患者变态反应和过敏反应的症状，并指示患者如果出现这些症状应立即就医[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）] 。

注射部位反应

告知患者可能发生注射部位反应，并且这些反应可能包括注射部位坏死。指导患者及时报告与注射部位蓝黑变色，肿胀或引流有关的皮肤破裂[见警告和注意事项（ 5.5 ）] 。

心脏疾病

告知患者使用干扰素β的患者已报告严重心脏病恶化。告知患者心脏状况恶化的症状，并指示患者立即将其报告给医生[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）] 。

流感样症状

告知患者开始使用Plegridy治疗后常见流感样症状。预防性和同时使用止痛药和/或退烧药可能会预防或改善在干扰素治疗期间有时会出现的类似流感的症状[见剂量和用法（ 2.3 ）和不良反应（ 6.1 ）] 。

43643-05

由制造：
百健公司
马萨诸塞州剑桥02142
美国牌照编号1697
1-800-456-2255
Plegridy是Biogen的注册商标。
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