Erleada的适应症和用法

Erleada适用于治疗以下疾病的患者

• 转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC）
• 非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）

Erleada剂量与用法

推荐用量

推荐的Erleada剂量为240毫克（四片60毫克片剂），每天口服一次。吞下整个片剂。 Erleada可以带或不带食物一起服用。

患者还应该同时接受促性腺激素释放激素（GnRH）类似物，或者应该进行双侧睾丸切除术。

剂量修改

如果患者经历大于或等于3级毒性或无法忍受的副作用，请保持给药直至症状改善至小于或等于1级或原始等级，然后以相同剂量或降低剂量（180 mg或120毫克）（如果需要）。

替代给药方法

对于完全吞咽片剂有困难的患者，可以在苹果酱中混合推荐剂量的Erleada片剂。

1. 通过搅拌将整个Erleada片剂与4盎司（120 mL）苹果酱混合。不要压碎药片。
2. 等待15分钟，搅拌混合物。
3. 再等待15分钟，搅拌混合物直至片剂分散（充分混合，没有块状残留）。
4. 用勺子立即吞下混合物。
5. 用2盎司（60 mL）的水冲洗容器，然后立即饮用内容物。再次用2盎司（60 mL）的水重复冲洗，以确保全部剂量服用。

准备一小时内食用混合物。不要储存与苹果酱混合的Erleada [请参阅临床药理学（12.3） ] 。

剂型和优势

片剂（60毫克）：微黄色至灰绿色的长方形薄膜衣片，一侧凹陷有“ AR 60”。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

缺血性心血管事件

接受Erleada的患者发生缺血性心血管事件，包括导致死亡的事件。监测缺血性心脏病的体征和症状。优化心血管疾病危险因素的管理，例如高血压，糖尿病或血脂异常。考虑停止对3级和4级事件的Erleada。

在一项针对nmCRPC患者的随机研究（SPARTAN）中，有4％的Erleada治疗的患者和3％的安慰剂治疗的患者发生了缺血性心血管事件。在一项针对mCSPC患者的随机研究（TITAN）中，缺血性心血管事件发生在4％的Erleada治疗患者和2％的安慰剂治疗患者中。在SPARTAN和TITAN研究中，用Erleada治疗的6例患者（0.5％）和使用安慰剂治疗的2例患者（0.2％）死于缺血性心血管事件。在SPARTAN和TITAN研究中，在随机化后的六个月内，目前有不稳定心绞痛，心肌梗塞或充血性心力衰竭迹象的患者被排除在外。

骨折

接受Erleada的患者发生骨折。评估患者的骨折风险。根据既定的治疗指南监测和管理有骨折危险的患者，并考虑使用骨靶向药物。

在一项针对非转移性去势抵抗性前列腺癌患者的随机研究（SPARTAN）中，在12％的Erleada治疗患者和7％的安慰剂治疗患者中发生骨折。 3-4级骨折发生在3％的Erleada治疗患者和1％的安慰剂治疗患者中。对于接受Erleada治疗的患者，骨折发作的中位时间为314天（范围：20至953天）。 SPARTAN研究未进行常规的骨密度评估和骨靶向治疗骨质疏松症。

在一项针对转移性去势敏感性前列腺癌患者的随机研究（TITAN）中，骨折的发生率分别为9％的Erleada患者和6％的安慰剂患者。两组的3-4级骨折相似，为2％。对于使用Erleada治疗的患者，骨折发作的中位时间为56天（范围：2至111天）。 TITAN研究未进行常规骨密度评估和骨靶向治疗骨质疏松症。

下降

接受Erleada的患者中老年人跌倒的频率增加[请参阅特定人群的使用（8.5） ] 。评估患者跌倒风险。

在一项随机研究（SPARTAN）中，接受Erleada治疗的患者中有16％发生跌倒，而接受安慰剂治疗的患者中有9％发生跌倒。跌倒与意识丧失或癫痫发作无关。

发作

接受Erleada的患者发生癫痫发作。在治疗期间发生癫痫发作的患者中永久停用Erleada。尚不知道抗癫痫药物是否可以预防Erleada的癫痫发作。告知患者在接受Erleada时有发生癫痫发作的风险，并进行突然失去知觉可能会对自己或他人造成伤害的任何活动。

在两项随机研究（SPARTAN和TITAN）中，有5名患者（0.4％）用Erleada治疗，一名患者用安慰剂（0.1％）治疗。 Erleada发作后159至650天发作。排除有癫痫病史，易感因素或接受已知可降低癫痫发作阈值或诱发癫痫发作的药物的患者。将癫痫发作重新施用给Erleada没有临床经验。

胚胎-胎儿毒性

女性尚未确定Erleada的安全性和有效性。根据其作用机理，对孕妇服用时，Erleada会造成胎儿伤害和妊娠流失[参见临床药理学（12.1） ]。建议男性和有生殖能力的女性伴侣在治疗期间以及末次使用Erleada后3个月内使用有效避孕方法（请参阅“在特定人群中使用（ 8.1，8.3 ） ”）。

不良反应

标签的其他部分将更详细地讨论以下内容：

• 缺血性心血管事件[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。
• 骨折[参见警告和注意事项（5.2） ] 。
• 跌倒[请参阅警告和注意事项（5.3） ] 。
• 癫痫发作[见警告和注意事项（5.4） ] 。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

根据随机安慰剂对照临床试验（TITAN和SPARTAN），在接受Erleada治疗的患者中发生的最常见不良反应（≥10％）（与安慰剂相比≥2％）更为常见，包括疲劳，关节痛，皮疹，食欲下降，跌落，体重减轻，高血压，潮红，腹泻和骨折。

转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC）

TITAN是一项随机（1：1），双盲，安慰剂对照，多中心临床研究，纳入了患有mCSPC的患者。在这项研究中，患者接受每日240 mg剂量的Erleada或安慰剂。 TITAN研究中的所有患者均接受了促性腺激素释放激素（GnRH）类似物或先前进行过双侧睾丸切除术。接受Erleada的患者的中位暴露时间为20个月（范围：0至34个月），接受安慰剂的患者的中位暴露时间为18个月（范围：0.1至34个月）。

接受Erleada治疗的十名患者（2％）因不良反应死亡。死亡原因包括缺血性心血管事件（n = 3），急性肾损伤（n = 2），心脏呼吸骤停（n = 1），猝死（n = 1），呼吸衰竭（n = 1），脑血管意外（n = 1）和大肠溃疡穿孔（n = 1）。 8％的患者因不良反应而中断了Erleada的治疗，最常见的是皮疹（2％）。 23％的患者发生不良反应，导致剂量中断或Erleada减少。最常见（> 1％）的是皮疹，疲劳和高血压。接受Erleada治疗的患者中有20％发生严重不良反应，接受安慰剂的患者中有20％发生严重不良反应。

表1显示TITAN的Erleada臂上的不良反应发生率≥10％，与安慰剂相比，不良反应的发生率绝对增加了≥2％。表2显示了与安慰剂相比，≥15％的患者发生实验室异常，而Erleada组的发生率更高（> 5％）。

在用Erleada治疗的患者中，有2％但不到10％的患者发生了其他感兴趣的不良反应，包括腹泻（9％vs安慰剂6％），肌肉痉挛（3％vs安慰剂2％），消化不良（3％vs 1）安慰剂的百分比）和甲状腺功能减退（安慰剂分别为4％和1％）。

非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）

SPARTAN是一项随机（2：1），双盲，安慰剂对照，多中心临床研究，纳入了nmCRPC患者。在这项研究中，患者接受每日240 mg剂量的Erleada或安慰剂。 SPARTAN研究中的所有患者均接受了促性腺激素释放激素（GnRH）类似物或双侧睾丸切除术。接受Erleada的患者的中位暴露时间为16.9个月（范围：0.1至42个月），接受安慰剂的患者的中位暴露时间为11.2个月（范围：0.1至37个月）。

接受Erleada治疗的八名患者（1％）因不良反应死亡。死亡原因为感染（n = 4），心肌梗塞（n = 3）和脑出血（n = 1）。一名接受安慰剂治疗的患者（0.3％）死于心肺骤停的不良反应（n = 1）。由于11％的患者出现不良反应而中断了Erleada，最常见的是皮疹（3％）。 33％的患者发生不良反应，导致剂量中断或Erleada减少；最常见（> 1％）的是皮疹，腹泻，疲劳，恶心，呕吐，高血压和血尿。 25％接受Erleada治疗的患者和23％接受安慰剂的患者发生了严重的不良反应。最常见的严重不良反应（> 2％）是Erleada组的骨折（3％）和安慰剂组的尿retention留（4％）。

表3显示，与安慰剂相比，不良反应发生在SPARTAN的Erleada臂上的发生率≥10％，发生频率的绝对增加率≥2％。表4显示了与安慰剂相比，≥15％的患者发生实验室异常，而Erleada组的发生率更高（> 5％）。

在2％或更多接受Erleada治疗的患者中发生的其他临床上显着的不良反应包括甲状腺功能减退（8.1％vs安慰剂2％），瘙痒（6.2％vs安慰剂2％）和心力衰竭（2.2％vs安慰剂1％） ）。

皮疹

在两项随机，安慰剂对照的临床研究的综合数据中，与Erleada相关的皮疹最常被描述为黄斑或黄斑丘疹。据报道，使用Erleada治疗的患者皮疹的不良反应为26％，而使用安慰剂治疗的患者为8％。据报道，Erleada治疗组（6％）比安慰剂组（0.5％）具有3级皮疹（定义为覆盖> 30％的身体表面积[BSA]）。

皮疹的发作发生在Erleada治疗的中位数83天。皮疹发作后的中位数为78天，皮疹在78％的患者中得到解决。皮疹通常通过口服抗组胺药，局部糖皮质激素治疗，有19％的患者接受全身性糖皮质激素治疗。减量或剂量中断分别发生在14％和28％的患者中。在剂量中断的患者中，有59％在再次引入Erleada后出现皮疹复发。

甲状腺功能减退

根据两项每4个月对甲状腺刺激激素（TSH）的评估，在两项随机，安慰剂对照的临床研究的合并数据中，报告有8％的Erleada治疗的患者甲减和2％的安慰剂治疗的患者甲减。 25％的接受Erleada治疗的患者和7％的接受安慰剂治疗的患者发生TSH升高。中位数发病是在第一次计划的评估中。没有3级或4级不良反应。在5％受Erleada治疗的患者中开始了甲状腺替代治疗。临床上应根据需要开始甲状腺替代治疗或调整剂量[见药物相互作用（7.2） ] 。

上市后经验

在批准使用Erleada后，还发现了以下其他不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是可能可靠地估计频率或建立与药物暴露的因果关系。

呼吸，胸和纵隔疾病：间质性肺疾病

皮肤和皮下组织疾病：史蒂文斯-约翰逊综合征/毒性表皮坏死

药物相互作用

其他药物对Erleada的影响

强效CYP2C8或CYP3A4抑制剂

预计强效CYP2C8或CYP3A4抑制剂的共同给药会增加活性部分的稳态暴露（未结合的apalutamide加上效能调整后的未结合的N-desmethyl-apalutamide的总和）。但是，无需调整初始剂量，根据耐受性降低Erleada剂量[参见剂量和用法（2.2） ] 。 CYP2C8或CYP3A4的中度或中度抑制剂预计不会影响apalutamide的暴露。

Erleada对其他药物的作用

CYP3A4，CYP2C9，CYP2C19和UGT底物

Erleada是人类中CYP3A4和CYP2C19的强诱导剂，也是CYP2C9的弱诱导剂。与主要由CYP3A4，CYP2C19或CYP2C9代谢的药物同时使用Erleada可以降低这些药物的暴露量。建议尽可能替换这些药物，或者如果继续使用药物，则评估其活动能力。将Erleada与UDP-葡糖醛酸糖基转移酶（UGT）的底物同时使用可导致暴露减少。如果必须将UGT底物与Erleada共同施用并评估其活性损失，请谨慎使用[请参阅临床药理学（12.3） ] 。

P-gp，BCRP或OATP1B1底物

临床上已证明阿帕鲁酰胺是P-糖蛋白（P-gp），乳腺癌抗性蛋白（BCRP）和有机阴离子转运多肽1B1（OATP1B1）的弱诱导剂。在稳态下，阿帕鲁胺降低血浆暴露于非索非那定（P-gp底物）和瑞舒伐他汀（BCRP / OATP1B1底物）。将Erleada与P-gp，BCRP或OATP1B1的底物同时使用可以降低这些药物的暴露量。如果必须将P-gp，BCRP或OATP1B1的底物与Erleada共同施用，并继续服用药物评估其活性丧失，请谨慎使用[见临床药理学（12.3） ] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

女性尚未确定Erleada的安全性和有效性。根据其作用机理，Erleada会造成胎儿伤害和妊娠流失[见临床药理学（12.1） ] 。没有关于孕妇使用Erleada的人类数据。 Erleada未用于雌性动物，因此未使用阿帕鲁胺进行动物胚胎-胎儿发育毒理学研究。

哺乳期

风险摘要

女性尚未确定Erleada的安全性和有效性。没有关于母乳中存在阿帕鲁胺或其代谢产物，对母乳喂养的孩子的影响或对牛奶生产的影响的数据。

生殖潜力的男性和女性

避孕

雄性

根据作用机理和动物繁殖研究的结果，建议具有生殖潜能的雌性伴侣的男性患者在治疗期间和末次使用Erleada后3个月内使用有效的避孕方法。 [请参阅在特定人群中使用（8.1） ] 。

不孕症

雄性

根据动物研究，Erleada可能会损害具有生殖潜力的男性的生育能力[请参见非临床毒理学（13.1） ] 。

儿科用

尚未确定Erleada在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

在临床研究中接受Erleada的1327例患者中，有19％的患者小于65岁，41％的患者为65岁至74岁，40％的患者为75岁及以上。

在老年和年轻患者之间未观察到总体疗效差异。

在接受Erleada治疗的患者中（n = 1073），年龄在65岁以下的患者中有39％发生了3-4级不良反应，年龄在65-74岁的患者中有41％和75岁或以上的患者中发生了49％。接受雄激素剥夺治疗的Erleada患者的跌倒在老年人中增加，在年龄小于65岁的患者中下降8％，在65-74岁的患者中下降10％，在75岁以上的患者中下降19％。

过量

目前尚无阿帕鲁胺过量的特定解毒剂。如果用药过量，停止Erleada，采取一般支持措施，直到临床毒性降低或解决。

Erleada说明

阿帕鲁胺是Erleada的活性成分，是一种雄激素受体抑制剂。化学名称为（4- [7-（6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基）-8-氧代-6-硫代氧-5,7-二氮杂螺[3.4]辛基-5-基] -2-氟-N-甲基苯甲酰胺）。阿帕鲁胺为白色至浅黄色粉末。阿帕鲁胺实际上在很宽的pH值范围内不溶于水性介质。

分子量为477.44和分子式为C 21 H 15 F 4 N 5 O 2 S的结构式为：

Erleada（阿帕鲁酰胺）以薄膜包衣片剂的形式口服，含有60 mg阿帕鲁酰胺。核心片剂的非活性成分是：无水胶体二氧化硅，交联羧甲基纤维素钠，羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯，硬脂酸镁，微晶纤维素和硅化微晶纤维素。

片剂用包含以下赋形剂的可商购的薄膜包衣完成：氧化铁黑，氧化铁黄，聚乙二醇，聚乙烯醇，滑石粉和二氧化钛。

Erleada-临床药理学

作用机理

Apalutamide是一种雄激素受体（AR）抑制剂，可直接与AR的配体结合域结合。阿帕鲁胺抑制AR核转运，抑制DNA结合，并阻止AR介导的转录。主要代谢物N-去甲基apalutamide是AR的抑制剂，在体外转录报告基因检测中显示出apalutamide活性的三分之一。在前列腺癌的小鼠异种移植模型中，阿帕鲁胺的给药引起肿瘤细胞增殖减少和凋亡增加，从而导致肿瘤体积减小。

药效学

心脏电生理学

在一项开放性，非对照，多中心，单臂专用QT研究中，对45例CRPC患者评估了阿帕鲁胺240 mg每天一次对QTc间隔的影响。与基线相比，最大平均QTcF变化为12.4 ms（两面90％的较高CI：16.0 ms）。暴露-QT分析表明阿帕鲁胺及其活性代谢物的QTcF浓度依赖性增加。

药代动力学

除非另有说明，否则阿帕鲁胺的药代动力学参数以平均值[标准偏差（SD）]表示。每天一次重复给药30至480 mg（推荐剂量的0.125至2倍）后，阿帕鲁酰胺C max和浓度曲线下面积（AUC）呈比例增加。给予推荐剂量后，在4周后达到阿帕鲁胺稳态，平均累积率约为5倍。稳态时阿帕鲁酰胺C max为6.0 mcg / mL（1.7），AUC为100 mcg∙h / mL（32）。阿帕鲁胺血浆浓度的每日波动很小，平均峰谷比为1.63。重复给药可观察到表观清除率（CL / F）升高，这可能是由于阿帕鲁胺自身代谢的诱导所致。在推荐剂量下，自动诱导作用可能达到最大，因为在30至480 mg剂量范围内阿帕鲁胺的暴露与剂量成正比。

推荐剂量后，稳态时主要活性代谢物N-去甲基阿鲁巴胺C max为5.9 mcg / mL（1.0），AUC为124 mcg∙h / mL（23）。 N-去甲基阿帕鲁胺的特征在于稳态时的浓度-时间分布曲线平坦，平均峰谷比为1.27。重复给药后，N-去甲基阿鲁巴胺的平均AUC代谢物/母体药物之比为1.3。基于全身暴露，相对效价和药代动力学特性，N-去甲基阿帕鲁胺可能有助于阿帕鲁胺的临床活性。

吸收性

平均绝对口服生物利用度约为100％。达到峰值血浆浓度（t max ）的中位时间为2小时（范围：1至5小时）。

与在禁食条件下服用四片完整的60 mg片剂相比，口服分散在苹果酱中的四片60 mg阿帕鲁胺片引起的C max和AUC的临床变化无临床意义。

食物的作用

在空腹情况下并以高脂餐（约500至600脂肪卡路里，250碳水化合物卡路里和150蛋白质卡路里）向健康受试者服用阿帕鲁胺，不会导致C max和AUC发生临床相关变化。进食时间达到t max的中位时间延迟了大约2个小时。

分配

阿帕鲁胺稳态时的平均表观分布体积约为276 L.

阿帕鲁胺为96％，N-去甲基阿帕鲁胺为95％与血浆蛋白结合，无浓度依赖性。

消除

单次给药后阿帕鲁胺的CL / F为1.3 L / h，每日一次给药后稳态可能增加至2.0 L / h，这可能是由于CYP3A4自动诱导所致。稳态时阿帕鲁胺在患者中的平均有效半衰期约为3天。

代谢

代谢是消除阿帕鲁胺的主要途径。 Apalutamide主要由CYP2C8和CYP3A4代谢形成活性代谢产物N-去甲基apalutamide。 CYP2C8和CYP3A4在阿帕鲁胺的代谢中的贡献估计在单次给药后分别为58％和13％，但在稳态时分别变为40％和37％。

单次口服放射性标记的阿帕鲁胺240 mg后，阿帕鲁胺占总AUC的45％，N-去甲基阿帕鲁胺占总AUC的44％。

排泄

在单次口服放射性标记的阿帕鲁胺后长达70天，尿液中回收了65％的剂量（未改变剂量的阿帕鲁胺为1.2％，N-去甲基阿帕鲁胺的剂量为2.7％），粪便中回收了24％（粪便的1.5％）。剂量为不变的阿帕鲁胺和2％的N-去甲基阿帕鲁胺）。

特定人群

没有观察到基于年龄（18-94岁），种族（黑人，非日本亚裔，日本人），轻度至中度（eGFR 30-89 mL / min /）的阿帕鲁胺或N-去甲基阿帕鲁胺的药代动力学临床差异。 1.73m 2 ，通过饮食改变（肾脏疾病[MDRD]公式）估计为肾功能不全，或轻度（Child-Pugh A）至中度（Child-Pugh B）肾功能不全。

尚无严重肾功能不全或晚期肾病（eGFR≤29mL / min / 1.73m 2 ，MDRD）或严重肝功能不全（Child-Pugh C）对阿帕鲁胺药代动力学的影响。

药物相互作用

其他药物对Erleada的影响

强效CYP2C8抑制剂

在240 mg单剂量Erleada与吉非贝齐（一种强CYP2C8抑制剂）共同给药后，Apalutamide C max降低21％，而AUC升高68％。吉非贝齐可将稳态阿帕鲁酰胺C max增加32％，AUC增加44％。对于活性部分（未结合的阿帕鲁胺的总和加上效能调整后的未结合的N-去甲基阿帕鲁胺的总和），预测的稳态C max增加19％，AUC增加23％。

强效CYP3A4抑制剂

在240毫克的单剂量伊曲康唑与伊曲康唑（一种强效CYP3A4抑制剂）共同给药后，Apalutamide C max降低22％，而AUC相似。酮康唑（一种强CYP3A4抑制剂）预计会使单剂量阿帕鲁胺AUC增加24％，但对C max没有影响。酮康唑预计将使稳态阿帕鲁酰胺C max增加38％，AUC增加51％。对于活性部分，预测的稳态C max增加23％，AUC增加28％。

CYP3A4 / CYP2C8诱导剂

利福平（一种强CYP3A4和中度CYP2C8诱导剂）预计会使稳态阿帕鲁胺Cmax降低25％，AUC降低34％。对于活性部分，预测的稳态C max降低15％，AUC降低19％。

降酸剂

阿帕鲁酰胺在相关的生理pH条件下不能电离，因此，降酸剂（例如质子泵抑制剂，H 2受体拮抗剂，抗酸剂）预计不会影响阿帕鲁胺的溶解度和生物利用度。

影响转运蛋白的药物

在体外，阿帕鲁胺和N-去甲基阿帕鲁胺是P-gp的底物，但不是BCRP，OATP1B1和OATP1B3的底物。因为阿帕鲁胺在口服给药后被完全吸收，所以P-gp不会限制阿帕鲁胺的吸收，因此，预期不会抑制或诱导P-gp影响阿帕鲁胺的生物利用度。

Erleada对其他药物的作用

CYP底物

体外研究显示apalutamide和N-desmethyl apalutamide是中度至强效CYP3A4和CYP2B6诱导剂，是CYP2B6和CYP2C8的中度抑制剂，是CYP2C9，CYP2C19和CYP3A4的弱抑制剂。 Apalutamide和N-去甲基Apalutamide在治疗相关浓度下不影响CYP1A2和CYP2D6。

Erleada与单次口服剂量的敏感CYP底物的共同给药导致咪达唑仑（一种CYP3A4底物）的AUC降低92％，奥美拉唑（一种CYP2C19底物）的AUC降低85％，以及S-华法林的AUC（一种CYP2C9底物）。 Erleada对CYP2C8底物的暴露没有引起临床显着变化。

P-gp，BCRP和OATP1B1底物

Erleada与单次口服剂量的转运蛋白底物共同给药可导致非索非那定（P-gp底物）的AUC降低30％，而瑞舒伐他汀（BCRP / OATP1B1底物）的AUC降低41％，但没有影响在C max上。

UGT基材

阿帕鲁胺可能诱导UGT。将Erleada与作为UGT底物的药物同时给药可能会降低对这些药物的暴露。

OCT2，OAT1，OAT3和MATE基板

在体外，阿帕鲁酰胺和N-去甲基阿帕鲁酰胺会抑制有机阳离子转运蛋白2（OCT2），有机阴离子转运蛋白3（OAT3）和多种药物和毒素挤出物（MATE），并且不会抑制有机阴离子转运蛋白1。暴露于OAT3底物的显着变化。

GnRH模拟

在接受醋酸亮丙瑞林（GnRH类似物）与阿普鲁胺共同给药的mCSPC受试者中，PK数据表明，阿普鲁胺对亮丙瑞林的稳态暴露没有明显影响。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未进行长期动物研究来评估阿帕鲁胺的致癌潜力。阿帕鲁胺在细菌反向突变（Ames）测定中不诱导突变，并且在体外染色体畸变测定或体内大鼠骨髓微核测定或体内大鼠彗星测定中均无遗传毒性。

在雄性大鼠（长达26周）和狗（长达39周）的重复剂量毒性研究中，前列腺中的腺体和精囊萎缩，精子/低精子症，肾小管变性和/或增生或间质细胞肥大在大鼠中，生殖系统的≥25 mg / kg /天（基于AUC的人暴露量的1.4倍）和在犬中≥2.5 mg / kg /天（基于AUC的人量暴露量的0.9倍）观察到。

在雄性大鼠的生育力研究中，观察到在4周内，精子浓度和运动能力降低，精子形态异常增加，交配和生育率降低（与未治疗的雌性配对），继发性腺和附睾的重量减少。剂量≥25 mg / kg /天（基于AUC，为人类暴露量的0.8倍）。在150 mg / kg /天的剂量施用4周后，观察到由于植入前和/或植入后损失增加而导致的活胎儿数量减少（基于AUC，是人类暴露量的5.7倍）。从最后一次阿帕鲁胺给药起8周后，对雄性大鼠的作用是可逆的。

临床研究

Erleada的疗效和安全性已在两项随机安慰剂对照临床试验中确定。

TITAN（NCT02489318）：转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC）

TITAN是一项随机，双盲，安慰剂对照的跨国临床试验，在该试验中，将1052例mCSPC患者随机（1：1）接受以240 mg的剂量口服Erleada口服，每天一次（N = 525）或安慰剂每天一次（N = 527）。 TITAN试验中的所有患者均接受了类似的GnRH类似物或先前进行过双侧睾丸切除术。根据诊断，先前使用多西紫杉醇和世界各地的格里森评分对患者进行分层。高容量和低容量mCSPC的患者均符合研究条件。 High volume of disease was defined as metastases involving the viscera with 1 bone lesion or the presence of 4 or more bone lesions, at least 1 of which must be in a bony structure beyond the vertebral column and pelvic bones.

The following patient demographics and baseline disease characteristics were balanced between the treatment arms. The median age was 68 years (range 43–94) and 23% of patients were 75 years of age or older. The racial distribution was 68% Caucasian, 22% Asian, and 2% Black. Sixty-three percent (63%) of patients had high-volume disease and 37% had low-volume disease. Sixteen percent (16%) of patients had prior surgery, radiotherapy of the prostate or both. A majority of patients had a Gleason score of 8 or higher (67%). Sixty-eight percent (68%) of patients received prior treatment with an anti-androgen (bicalutamide, flutamide, or nilutamide). All patients except one in the placebo group, had an Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) score of 0 or 1 at study entry.

The major efficacy outcome measures of the study were overall survival (OS) and radiographic progression-free survival (rPFS). Radiographic progression-free survival was based on investigator assessment and was defined as time from randomization to radiographic disease progression or death. Radiographic disease progression was defined by identification of 2 or more new bone lesions on a bone scan with confirmation (Prostate Cancer Working Group 2 criteria) and/or progression in soft tissue disease.

A statistically significant improvement in OS and rPFS was demonstrated in patients randomized to receive Erleada compared with patients randomized to receive placebo. The results for OS are based upon a prespecified interim efficacy analysis. Efficacy results of TITAN are summarized in Table 5 and Figures 1 and 2.

Consistent improvement in rPFS was observed across the following patient subgroups: disease volume (high vs low), prior docetaxel use (yes or no), and Gleason score at diagnosis (≤7 vs. >7).

Consistent improvement in OS was observed across the following patient subgroups: disease volume (high vs low) and Gleason score at diagnosis (≤7 vs. >7).

Treatment with Erleada statistically significantly delayed the initiation of cytotoxic chemotherapy (HR = 0.39, 95% CI = 0.27, 0.56; p < 0.0001).

Figure 1: Kaplan-Meier Plot of Overall Survival (OS); Intent-to-treat mCSPC Population (TITAN)

Figure 2: Kaplan-Meier Plot of Radiographic Progression-Free Survival (rPFS); Intent-to-treat mCSPC Population (TITAN)

SPARTAN (NCT01946204): Non-metastatic, Castration-resistant Prostate Cancer (nmCRPC)

SPARTAN was a multicenter, double-blind, randomized (2:1), placebo-controlled clinical trial in which 1207 patients with nmCRPC were randomized (2:1) to receive either Erleada orally at a dose of 240 mg once daily (N = 806) or placebo once daily (N = 401). All patients in the SPARTAN trial received a concomitant GnRH analog or had a bilateral orchiectomy. Patients were stratified by Prostate Specific Antigen (PSA) Doubling Time (PSADT), the use of bone-sparing agents, and locoregional disease. Patients were required to have a PSADT ≤ 10 months and confirmation of non-metastatic disease by blinded independent central review (BICR). PSA results were blinded and were not used for treatment discontinuation. Patients randomized to either arm discontinued treatment for radiographic disease progression confirmed by BICR, locoregional-only progression, initiation of new treatment, unacceptable toxicity, or withdrawal.

The following patient demographics and baseline disease characteristics were balanced between the treatment arms. The median age was 74 years (range 48–97) and 26% of patients were 80 years of age or older. The racial distribution was 66% Caucasian, 12% Asian, and 6% Black. Seventy-seven percent (77%) of patients in both treatment arms had prior surgery or radiotherapy of the prostate. A majority of patients had a Gleason score of 7 or higher (78%). Fifteen percent (15%) of patients had <2 cm pelvic lymph nodes at study entry. Seventy-three percent (73%) of patients received prior treatment with an anti-androgen; 69% of patients received bicalutamide and 10% of patients received flutamide. All patients had an Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) score of 0 or 1 at study entry. Among the patients who discontinued study treatment (N = 279 for placebo and N = 314 for Erleada), a greater proportion (80%) of patients treated with placebo received subsequent therapy compared to patients treated with Erleada (56%). Locoregional-only progression occurred in 2% of patients overall.

The major efficacy outcome measure of the study was metastasis-free survival (MFS), defined as the time from randomization to the time of first evidence of BICR-confirmed distant metastasis, defined as new bone or soft tissue lesions or enlarged lymph nodes above the iliac bifurcation, or death due to any cause, whichever occurred first. Additional efficacy endpoints were time to metastasis (TTM), progression-free survival (PFS) which also includes locoregional progression, time to symptomatic progression, and overall survival (OS).

A statistically significant improvement in MFS was demonstrated in patients randomized to receive Erleada compared with patients randomized to receive placebo. Consistent results were observed across patient subgroups including PSADT (≤ 6 months or > 6 months), use of a prior bone-sparing agent (yes or no), and locoregional disease (N0 or N1). The major efficacy outcome was supported by statistically significant improvements in TTM, PFS, and time to symptomatic progression. Overall survival (OS) data were not mature at the time of final MFS analysis (24% of the required number of events). The efficacy results of MFS, TTM, and PFS from SPARTAN are summarized in Figure 3 and Table 6.

已知共有525种药物与Erleada（apalutamide）相互作用。

• 173种主要药物相互作用
• 341种中等药物相互作用
• 11种次要药物相互作用

在数据库中显示可能与Erleada（apalutamide）相互作用的所有药物。

检查互动

输入药物名称以检查与Erleada（apalutamide）的相互作用。

最常检查的互动

查看Erleada（apalutamide）与以下药物的相互作用报告。

• 氨氯地平
• 阿司匹林
• 阿司匹林低强度（阿司匹林）
• 阿托伐他汀
• 钙/维生素D
• Eligard（亮丙瑞林）
• 速尿
• 左甲状腺素
• 赖诺普利
• Lupron（亮丙瑞林）
• Lupron仓库（亮丙瑞林）
• 二甲双胍
• 美托洛尔琥珀酸酯ER（美托洛尔）
• Mucinex（愈创甘油醚）
• 多种维生素与矿物质
• 萘普生
• Prolia（denosumab）
• 证明（sipuleucel-T）
• 泰诺（对乙酰氨基酚）
• 维生素D3（胆钙化固醇）

Erleada（apalutamide）酒精/食物相互作用

与Erleada（apalutamide）有2种酒精/食物相互作用

Erleada（apalutamide）疾病相互作用

与Erleada（apalutamide）有5种疾病相互作用，包括：

• 简历事件
• 肝功能障碍
• 骨质疏松
• 肾功能不全
• 发作