乙基EPA

临床概述

采用

评估饮食补充乙基EPA辅助使用的临床试验的有限数据显示，在治疗抑郁症症状方面具有潜在的益处。还已评估了乙基EPA在脑局灶性缺血和阅读障碍中的使用。

加药

抑郁：1克/天的乙基EPA膳食补充剂加氟西汀（20毫克/天），持续8周。

禁忌症

禁忌症尚未发现。

怀孕/哺乳

缺乏有关妊娠和哺乳期安全性和功效的信息。尚未针对乙基EPA的处方药或饮食补充剂对孕妇进行充分的或对照良好的研究。 Omega-3脂肪酸乙酯从人乳中排出；对母乳喂养婴儿的影响尚不清楚。谨慎使用。

互动互动

没有很好的记录。

不良反应

与乙基EPA相关的主要不良事件是omega-3甘油三酸酯的特征，并且与胃肠道相关（例如，反流，勃起，恶心，呕吐，腹胀，腹泻，便秘）；最常见的不良反应是腹泻或大便稀疏。

毒理学

没有有关乙基EPA膳食补充剂的数据。

资源

乙基EPA是天然存在的omega-3脂肪酸EPA的合成乙酯。 EPA以甘油三酸酯形式自然存在，而乙酯是通过用乙醇代替甘油三酸酯中的甘油来合成的。乙基EPA膳食补充剂的乙基EPA含量低于95％.NIH 2016，Vascepa 2017高纯形式（95％或更多的乙基EPA）通常被称为乙基二十碳五烯或二十碳五烯乙基，可作为处方药用于美国（Vascepa）和日本（Epadel）。EMA2010，瓦斯帕2017

历史

作为膳食补充剂，乙基EPA自1980年代以来已在美国和欧洲市售。作为处方产品，乙基EPA自1991年以来在日本（Epadel）投放市场，该产品在日本获准用于治疗周围血管疾病和高脂血症。 2000年12月，欧洲药品管理局指定乙基EPA为治疗亨廷顿病的孤儿药；但是，由于缺乏功效数据，尚未批准针对亨廷顿病的新药应用。EMA2010年，2012年，美国食品药品监督管理局批准了乙基EPA（Vascepa）作为降脂饮食和运动计划的辅助手段降低严重高甘油三酯血症（500 mg / dL或更高）的成年人的甘油三酸酯水平.Vascepa 2017

本专着中提供的药代动力学和毒理学数据来自为支持欧洲亨廷顿病孤儿药物应用而进行的动物研究，该药物使用的乙基EPA浓度至少为90.5％；药理研究使用的产品含有约95％的乙基EPA。纯度变化的临床相关性未知.EMA 2010

化学

乙基EPA（[5Z，8Z，11Z，14Z，17Z] -eicosa-5,8,11,14,17-戊烯酸乙酯）是EPA的乙酯，是一种长链多不饱和脂肪酸，具有分子重量330.51。 EPA由20个碳链和5个双键（20：5）组成。以omega-3命名法为代表，第一个双键位于链的甲基（omega）末端的第三个碳上。Wardlaw1999，Whitney 1999 Ethyl-EPA是EPA的前药。口服后，乙基EPA脱酯并释放EPA作为活性代谢产物，随后被小肠吸收。进入肠细胞内质网后，它被掺入乳糜微粒并主要通过胸导管淋巴系统进入系统循环.Mahayni 2017，Scarsi 2015 EPA与血浆蛋白结合并掺入细胞膜磷脂中（特别是在CNS中视网膜和心肌），甘油三酸酯和胆固醇酯。 EPA的整体代谢非常复杂，其内源性成分远远超过了从食物，膳食补充剂或药物中外源性吸收的含量.Scarsi 2015，Vascepa 2017

用途和药理学

多不饱和脂肪酸的吸收和整体代谢是一个复杂的过程，不仅涉及游离级分与结合到磷脂和甘油三酸酯的级分之间的稳态，而且还涉及骨骼肌和脂肪组织中极低密度脂蛋白和乳糜微粒的代谢，该过程在患者之间和患者内部也存在很大差异。 EPA的基线水平（包括总的和未酯化的血浆EPA加上红细胞EPA）具有较高的患者间差异，反映了饮食摄入量。基线水平显着影响EPA药代动力学参数的解释.Mahayni 2011，Scarsi 2015

与天然甘油三酸酯形式相比，乙酯形式的EPA与脂肪（以高脂粉或橄榄油的形式）或常规食物一起服用时吸收更好，但与低脂食物一起服用时吸收较差。 EMA 2010但是，已证明乙酯形式的EPA的生物利用度低于天然甘油三酸酯，再酯化的甘油三酸酯或游离脂肪酸形式.NIH 2016

口服后，乙基EPA的去酯化释放EPA作为活性代谢产物，然后被小肠吸收。膳食脂肪刺激胰腺酶，增加了omega-3脂肪酸的吸收，而钙离子则通过与游离脂肪酸结合并降低其生物利用度来影响吸收。与主要依赖胰腺脂肪酶的饮食脂质不同，多不饱和脂肪酸乙酯的吸收还需要羧基酯脂肪酶（胆汁盐依赖性脂肪酶）才能从酯键上裂解出游离脂肪酸。吸收后，EPA的血浆峰值水平将在约5小时内达到，并显示出约88 L的平均稳态分布量。Scarsi2015在向大鼠口服乙基EPA（至少90.5％乙基EPA）后， EMA在体内的分布与游离酸或甘油三酸酯形式的EPA给药后相似。EMA2010血浆中流通的EPA少于1％是游离的未酯化脂肪酸；超过99％的未酯化EPA与血浆蛋白结合，并被掺入磷脂，甘油三酸酯和胆固醇酯中。游离级分和结合级分均被视为生物利用度指标。 EPA主要通过肝脏中的β-氧化代谢，血浆总清除率为684 mL /小时，消除半衰期约为89小时。细胞色素P450代谢是次要的消除途径，EPA不经历肾脏排泄。血浆中的总EPA和游离EPA，以及掺入细胞膜（即CNS，视网膜，心肌）中的EPA，构成了内源性成分，远远超过了从食物，膳食补充剂或药品中外源性摄入的EPA.Scarsi 2015

萧条

临床资料

对使用营养药治疗抑郁症的系统评价和荟萃分析，确定了8项涉及omega-3脂肪酸的双盲，随机对照试验，其中4项是针对乙基EPA的，于2002年至2010年间发表。在4份乙基EPA研究中，有2份明显地来自膳食补充剂；但是，其他2项研究均未说明乙基EPA的提供者，这两项研究均由处方强度乙基EPA的提供者Laxdale Ltd.授予。结果对于omega-3脂肪酸（特别是EPA或乙基EPA）主要是阳性的，在11个数据集中有6个显示出统计学上的显着益处（ P = 0.007）。但是，研究之间的异质性很重要。 4项乙基EPA试验的研究人群为20至70名受试者，在4至12周内给予1至4 g /天的剂量；参与者还使用了一系列抗抑郁药，氟西汀仅在3个研究中使用。在3项研究中，通过汉密尔顿抑郁量表17和-24评估了主要结局，而在第四项研究中使用了蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表。与安慰剂相比，两项处方强度的乙基EPA研究以及膳食补充剂乙基EPA加氟西汀对抑郁指数的评分在基线和终点之间均有统计学意义的降低。在糖尿病患者中，饮食补充乙基-EPA没有观察到显着差异。剂量反应研究（N = 70）显示每天服用1 g / day乙基乙基EPA可以改善症状，但氟西汀比较研究（N = 60）表明饮食中添加乙基补充剂可以减轻抑郁症状-EPA加氟西汀与单独使用任一种药物的比较.Sarris 2016在一项小型双盲，随机对照试验中研究了乙基EPA辅助使用对合并共患重度抑郁症的糖尿病成年人的生物学危险因素的影响（N = 25）。与安慰剂相比，每天1 g的乙基EPA EPA（超过90％的乙基EPA EPA和生育酚作为稳定剂）给药12周可显着改善11种氧化应激指标中的6种（ P = 0.039），曲线（AUC）随时间变化（ P = 0.045），磷脂级分中的脂肪酸（包括EPA和二十二碳五烯酸的增加以及花生四烯酸的减少）（ P = 0.005），高密度脂蛋白和总胆固醇的增加（ P ＝ 0.03）。一名患者在使用EPA并停止使用时发生了过敏反应；没有观察到其他严重不良事件。没有观察到炎症标记，总皮质醇AUC，一个碳循环因子或低密度脂蛋白胆固醇的影响。模拟2012

阅读障碍

临床资料

在一项双盲，随机对照试验（N = 62）中，向患有阅读障碍但没有特定语言障碍的芬兰儿童服用500 mg /天的乙基EPA加400 mg /天的肌肽作为膳食补充剂，持续90天。与安慰剂相比产生任何益处。措施包括阅读准确性和速度，拼写，解码流利程度，算术技能以及老师，父母和孩子提供的主观评估。服用EPA和肌肽饮食补充剂的儿童血浆EPA含量更高.Kairaluoma 2009

局灶性脑缺血

动物资料

在局灶性脑缺血大鼠模型中，在诱发缺血前3、5或7天预防性给予100 mg / kg / day的乙基EPA。还检查了在用乙基EPA预处理7天后缺血前3、5和7天的不同停药间隔。用乙基EPA预处理5天和7天（但不是3天）可以显着改善梗死体积和神经学评分。缺血前3天（而非5天和7天）撤出乙基EPA药物也表明梗塞体积明显减少，神经功能得到改善。然而，尽管血浆EPA显着增加，但即使以600 mg / kg /天的高剂量给药，缺血后给药也没有神经保护作用。其机制包括抑制缺血再灌注过程中的氧化应激，DNA损伤和脂质过氧化。预处理抑制了短暂性缺血后的内皮损伤和随后的Rho激酶激活。没有说明乙基EPA作为膳食补充剂或处方的强度；该产品由Mochida Pharmaceuticals提供，后者生产处方药和非处方药乙基EPA产品。上田2013

加药

膳食脂肪刺激胰腺酶并增加omega-3脂肪酸的吸收，而钙离子与游离脂肪酸结合并降低生物利用度.Scarsi 2015建议使用二十碳五烯酸乙酯的处方信息，建议饭后或饭后立即服用.Vascepa 2017

萧条

在比较研究中，每天1克/天的乙基EPA膳食补充剂加氟西汀（20毫克/天）连续8周降低了抑郁评分，与抗抑郁药一起使用时，与单独使用任何一种药物相比，更有效.Sarris 2016生物学危险因素患有糖尿病和合并症的重度抑郁症患者（氧化强度指标，皮质醇AUC）（即氧化应激指标）也以1 g /天（强度未知）改善。模拟2012

怀孕/哺乳

缺乏有关妊娠和哺乳期安全性和功效的信息。没有针对处方药或饮食补充产品的孕妇进行充分或对照好的研究。Vascepa2017根据Vascepa的处方信息，未知乙基-EPA对孕妇给药是否会造成伤害。仅在潜在利益大于对胎儿的潜在风险时使用。

Omega-3脂肪酸乙酯从人乳中排出；对母乳喂养婴儿的影响尚不清楚。在一项对哺乳期大鼠进行的动物研究中，牛奶中的乙基EPA含量比血浆高6至14倍.Vascepa 2017

互动互动

没有乙基EPA膳食补充剂的药物相互作用数据。

在体外，发现EPA是细胞色素P450（CYP-450）2C19、2C9和2C8的弱抑制剂，甚至对2B6和3A更弱。体外研究表明EPA诱导CYP3A，2C9和1A2的潜力较低。乙基EPA并非P-糖蛋白转运过程的底物或抑制剂.Whitney 1999处方强度乙基EPA与阿托伐他汀，奥美拉唑，罗格列酮或华法林（外消旋）的并用未导致药代动力学变化.Vascepa 2017

一些研究表明，使用omega-3脂肪酸会延长出血时间。但是，延长时间没有超过正常范围，也没有产生临床上明显的出血事件。建议接受二十碳五烯酸乙酯和其他影响凝血的药物进行监测.Vascepa 2017

不良反应

与乙基EPA相关的主要不良事件是omega-3甘油三酸酯的特征，并且与胃肠道相关（例如，反流，勃起，恶心，呕吐，腹胀，腹泻，便秘）；最常见的不良反应是腹泻或大便稀疏，这可能会增加脱水的风险或降低脂溶性维生素的摄取。EMA2010在Vascepa的处方信息中，据报道，使用二十碳五烯酸乙酯的患者中有关节痛的比例为2.3％安慰剂1％.Vascepa 2017

毒理学

没有有关膳食补充剂乙基EPA的数据。

在动物致癌和诱变研究中，未使用处方产品二十碳五烯酸乙酯观察到临床相关的肿瘤。一项体外染色体畸变研究对杀乳原性呈阳性。在大鼠中进行的生育力研究导致雌性幼崽的肛门生殖距离增加，并以3克/千克/天的二十碳五烯酸乙酯（人当量为4克/天或人体全身暴露量的7倍）增加了颈肋.Vascepa 2017 2年在Wistar大鼠中进行的致癌性研究表明，与对照组相比，高剂量组（1 mL / kg /天）的乙基EPA（90.5％或更高）可以显着提高雌性大鼠的死亡率（ P <0.001）。此外，女性的食物消耗和体重显着减少，胃溃疡的发生率更高，血小板计数也减少.EMA 2010

参考文献

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