Exservan（口服）

1适应症和用途

Exservan适用于治疗肌萎缩性侧索硬化症（ALS）。

2剂量和给药

2.1剂量信息

Exservan的推荐剂量是每天两次口服50 mg。饭前至少1小时或饭后2小时应服用Exservan [见临床药理学（ 12.3 ）] 。

2.2监控以评估安全

在使用Exservan治疗之前和治疗期间测量血清氨基转移酶[参见警告和注意事项（ 5.1 ）]。

2.3重要管理说明

指导患者和/或护理人员仔细阅读“使用说明”，以获取有关如何正确剂量和施用Exservan口腔膜的完整指导。

将Exservan涂在附着和溶解的舌头上。请勿切割或分割胶片。

不要使用液体。当薄膜溶解时，应以正常方式吞咽唾液，但患者应避免咀嚼，吐痰或说话。

一次只能拍摄一张口膜。

3剂型和强度

口服薄膜：50毫克橙色，矩形，口溶性薄膜，一侧印有“ R50”。

4禁忌症

Exservan禁用于对利鲁唑或其任何成分有严重超敏反应史的患者（已发生过敏反应） [见不良反应（ 6.1 ）] 。

5警告和注意事项

5.1肝损伤

Exservan可能导致肝损伤。服用利鲁唑的患者曾报告有药物引起的肝损伤病例，其中一些是致命的。也有无症状的肝转氨酶升高的报道，并且在某些患者中，使用利鲁唑再次攻击后已复发。

在临床研究中，利鲁唑治疗的患者肝转氨酶升高的发生率高于安慰剂治疗的患者。在利鲁唑治疗的患者中，ALT升高超过正常上限（ULN）的5倍的发生率为2％。在开始使用利鲁唑后的3个月内，ALT最高增加。在汇总对照疗效研究（研究1和研究2）中，约50％和8％利鲁唑治疗的患者分别具有至少一种升高的ALT水平，高于ULN和高于ULN的3倍[参见临床研究（ 14 ）]。

在治疗的前三个月，每月监测一次患者的肝损伤迹象和症状，此后定期监测。如果患者的肝转氨酶水平高于正常值上限的5倍，则不建议使用Exservan。如果有肝功能不全的证据（例如，胆红素升高），请停用Exservan。与其他肝毒性药物同时使用可能会增加肝毒性的风险[见药物相互作用（ 7.3 ）]。

5.2中性粒细胞减少

Exservan会引起中性粒细胞减少。据报道，在利鲁唑治疗的头两个月内出现严重的中性粒细胞减少症（绝对中性粒细胞计数低于500 / mm 3 ）。劝告患者报告发热性疾病。

5.3间质性肺疾病

Exservan会引起间质性肺疾病，包括超敏性肺炎。如果发生间质性肺疾病，请立即停用Exservan。

6不良反应

以下和标签中其他地方描述了以下临床上明显的不良反应：

• 肝损伤[请参阅警告和注意事项 （ 5.1 ）]
  
• 中性粒细胞减少症[请参阅警告和注意事项 （ 5.2 ）]
  
• 间质性肺疾病[请参阅警告和注意事项 （ 5.3 ）]

6.1临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

利鲁唑片临床对照试验中的不良反应

在针对ALS患者的安慰剂对照临床试验中（研究1和2），共有313位患者每天两次两次接受50 mg利鲁唑片[见临床研究（ 14 ）] 。在接受利鲁唑治疗的患者中，最常见的不良反应（至少5％的患者，发生频率高于安慰剂）是乏力，恶心，肺功能下降，高血压和腹痛。导致在接受riluzole治疗的患者中最常见的不良反应是恶心，腹痛，便秘和ALT升高。

导致男性和女性停药的不良反应发生率没有差异。但是，女性（11％）头晕的发生率高于男性（4％）。老年人和年轻患者的不良反应特征相似。没有足够的数据来确定不同种族的不良反应情况是否存在差异。

表1列出了在合并的研究1和2中，至少2％接受利鲁唑治疗的患者（每天两次，每次50 mg）发生的不良反应，其发生率高于安慰剂。

与Exservan的其他不良反应

在一项针对健康受试者（n = 32）的开放式药代动力学研究中，与空腹服用利鲁唑片的受试者相比，服用Exservan的受试者中有38％观察到口腔感觉不足。

6.2售后经验

在利鲁唑的批准后使用过程中已确认出现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

• 急性肝炎和黄疸毒性肝炎[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
  
• 肾小管损伤

7药物相互作用

7.1可能增加利鲁唑血药浓度的药物

CYP1A2抑制剂

没有在临床试验中评估Exservan（一种CYP1A底物）与CYP1A2抑制剂的共同给药。然而，体外研究表明利鲁唑暴露可能增加。

将强效或中效CYP1A2抑制剂（例如环丙沙星，依诺沙星，氟伏沙明，甲氧沙林，美西律，口服避孕药，噻苯达唑，维拉非尼，齐留通）与Exservan并用可能会增加与Exservan相关的不良反应的风险（见12 。 ] 。

7.2可能降低利鲁唑血浆浓度的药物

CYP1A2诱导剂

在临床试验中未评估Exservan（一种CYP1A底物）与CYP1A2诱导剂的共同给药。但是，体外研究结果表明，利鲁唑暴露可能会减少。较低的暴露量可能会导致功效降低[参见临床药理学（ 12.3 ）] 。

7.3肝毒性药物

ALS患者的临床试验排除了使用可能具有肝毒性的药物（例如别嘌醇，甲基多巴，柳氮磺吡啶）的患者。服用其他肝毒性药物的接受Exservan治疗的患者可能具有更高的肝毒性风险[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

8在特定人群中的使用

8.1怀孕

风险摘要

没有孕妇中利鲁唑的研究，病例报告不足以告知与药物相关的风险。肌萎缩性侧索硬化患者主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的妊娠中主要先天缺陷和流产的背景风险分别为2 4％和15-20％。

在将利鲁唑口服给予怀孕动物的研究中，在临床相关剂量下观察到发育毒性（胚胎/后代活力，生长和功能发育降低） [参见数据] 。根据这些结果，应告知孕妇在怀孕期间使用Exservan可能对胎儿造成危险。

数据

动物资料

在器官发生期间向孕鼠口服利鲁唑（3、9或27 mg / kg /天）会导致高剂量时胎儿的生长（体重和体长）下降。中剂量是对胚胎胎儿发育毒性无影响的剂量，以mg / m 2为基础，大约等于建议的人类每日剂量（RHDD，100 mg）。在器官发生期间，对怀孕的兔子口服利鲁唑（3、10或60 mg / kg /天）时，高剂量时胚胎胎儿死亡率增加，胎儿体重降低，并且形态变化全部增加，但最低者剂量测试。胚胎胎儿发育毒性的无影响剂量（3 mg / kg /天）小于RHDD（以mg / m 2为基础）。在大鼠和兔子中以最高测试剂量观察到母体毒性。

在交配前和交配过程中对雄性和雌性大鼠口服利鲁唑（3、8或15 mg / kg /天），以及在整个妊娠和哺乳期对雌性大鼠口服利鲁唑时，胚胎胎死亡率增加，出生后代的生存能力，生长和功能降低高剂量观察到发育。中等剂量（对出生前和出生后发育毒性无影响的剂量）大约等于RHDD（以mg / m 2计） 。

8.2哺乳

风险摘要

没有关于母乳中存在利鲁唑，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。在哺乳期大鼠的牛奶中检测到了利鲁唑或其代谢产物。应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对Exservan的临床需求以及Exservan或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

8.3生殖潜力的男性和女性

在大鼠中，口服利鲁唑导致生育指数降低，胚胎致死率增加[见非临床毒理学（ 13.1 ）] 。

8.4小儿使用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

8.5老年用途

在利鲁唑片的临床研究中，30％的患者年龄在65岁以上。在这些受试者与较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年与较年轻患者之间的反应差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。

8.6肝功能不全

与肝功能正常的患者相比，轻度[Child-Pugh（CP）评分A]或中度（CP评分B）肝功能不全的患者的AUC升高。因此，轻度或中度肝功能不全的患者可能出现不良反应。尚无严重肝功能损害对利鲁唑暴露的影响。

血清氨基转移酶基线升高超过正常上限上限5倍或肝功能异常（例如，胆红素升高）的患者，不建议使用Exservan [临床药理学（ 12.3 ）] 。

8.7日本患者

日本患者更可能具有较高的利鲁唑浓度。因此，日本患者的不良反应风险可能更大[见临床药理学（ 12.3 ）]。

10过量

报道的摄入1.5至3克（推荐剂量的30至60倍）的利鲁唑片后服用过量的症状包括急性中毒性脑病，昏迷，嗜睡，记忆力减退和高铁血红蛋白血症。

没有用于治疗Exservan过量的特定解毒剂。有关中毒或过量管理的最新信息，请联系经认证的中毒控制中心。

11说明

利鲁唑是苯并噻唑类的成员。利鲁唑的化学名称是2-氨基-6-（三氟甲氧基）苯并噻唑。其分子式为C 8 H 5 F 3 N 2 OS，分子量为234.2。化学结构为：

利鲁唑为白色至微黄色粉末，极易溶于二甲基甲酰胺，二甲基亚砜和甲醇。易溶于二氯甲烷；微溶于0.1 N HCl；几乎不溶于水和0.1 N NaOH。

每个Exservan口腔膜含有50 mg利鲁唑和以下非活性成分：FD＆C黄色＃6，果糖，甘油，单油酸甘油酯，羟丙甲纤维素，天然蜂蜜香精，天然和人工柠檬，polacrilex树脂，聚环氧乙烷，多糖，三氯蔗糖，黄原胶和木糖醇。

12临床药理学

12.1行动机制

利鲁唑在ALS患者中发挥治疗作用的机制尚不清楚。

12.2药效学

尚未在人体中确定利鲁唑的临床药效学。

12.3药代动力学

在健康成人受试者中，在禁食条件下以50 mg剂量进行的药代动力学研究表明，Exservan和riluzole片剂对riluzole具有相似的生物利用度。表2显示了利鲁唑的药代动力学参数。

1除非另有说明，否则本表中的信息基于利鲁唑片的药代动力学研究

2 Exservan特有的信息

特定人群

肝功能不全

与健康志愿者相比，轻度慢性肝功能不全（CP评分A）的利鲁唑的AUC约高1.7倍，中度慢性肝功能不佳（CP评分B）的AUC约高3倍。尚未对患有严重肝功能不全（CP评分C）的患者研究利鲁唑的药代动力学[请参见在特定人群中使用（ 8.6 ）] 。

种族

在体重正常化后，男性日本受试者中利鲁唑的清除率比白种人受试者中低50％ [请参阅特定人群的使用（ 8.7 ）] 。

性别

女性患者利鲁唑的平均AUC比男性患者高约45％。

烟民

吸烟者利鲁唑的清除率比不吸烟者大20％。

老年患者和中度至严重肾功能不全的患者

65岁或以上以及中度至重度肾功能不全对利鲁唑的药代动力学没有有意义的影响。尚不知道利鲁唑在接受血液透析的患者中的药代动力学。

药物相互作用研究

血浆蛋白高度结合的药物

利鲁唑和华法林与血浆蛋白高度结合。在体外，利鲁唑没有显示出华法林与血浆蛋白的任何置换。利鲁唑与血浆蛋白的结合在体外以高治疗浓度不受华法林，地高辛，丙咪嗪和奎宁的影响。

13毒理学

13.1致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

利鲁唑在小鼠或大鼠中分别以每天最高20和10 mg / kg / day的每日口服剂量连续2年给药时不致癌，这大约等于建议的人类每日剂量（RHDD，100 mg） m 2为基础。

诱变

利鲁唑在体外（细菌反向突变（Ames），小鼠淋巴瘤tk ，人淋巴细胞中的染色体畸变分析）和体内（大鼠细胞遗传学和小鼠微核）分析均为阴性。

N-羟基利鲁唑是利鲁唑的主要活性代谢产物，在体外小鼠淋巴瘤tk测定和使用相同小鼠淋巴瘤细胞系的体外微核测定中，其杀乳作用呈阳性。在HPRT基因突变测定，Ames测定（有或没有大鼠或仓鼠S9），人淋巴细胞的体外染色体畸变测定和体内小鼠微核测定中，N-羟基鲁鲁唑均为阴性。

生育能力受损

在交配前和交配过程中对雄性和雌性大鼠口服利鲁唑（3、8或15 mg / kg），并在整个妊娠和哺乳期继续在雌性大鼠中口服时，高剂量时生育力指数降低，胚胎致死率增加。该剂量也与母体毒性有关。中等剂量（对生育力和早期胚胎发育没有影响的剂量）大约等于RHDD（以mg / m 2计） 。

14临床研究

Exservan的功效基于在健康受试者中进行的相对生物利用度和食品效果研究，该研究比较了口服利鲁唑片与Exservan口腔膜的比较[见临床药理学（ 12.3 ）]。

两项研究（研究1和2）证明了riluzole的功效，该研究评估了肌萎缩性侧索硬化症（ALS）患者每天两次两次使用50 mg riluzole片剂。两项研究均包括家族性或散发性ALS，病程少于5年，基线强迫肺活量大于或等于正常值60％的患者。

研究1是一项随机，双盲，安慰剂对照的临床研究，纳入155例ALS患者。患者随机接受每日两次两次50毫克的利鲁唑片（n = 77）或安慰剂（n = 78），并随访至少13个月（最长持续18个月）。临床结果是气管切开或死亡的时间。

与安慰剂相比，接受利鲁唑片的患者进行气管切开术或死亡的时间更长。与安慰剂相比，接受利鲁唑片治疗的患者的生存率较早增加。图1显示了死亡时间或气管切开术的生存曲线。纵轴表示在开始治疗后的不同时间没有气管切开术的存活个体的比例（横轴）。尽管通过研究方案中指定的分析评估这些生存曲线在统计学上没有显着差异（对数秩检验p = 0.12），但通过另一项适当的分析发现差异显着（Wilcoxon检验p = 0.05）。如图1所示，该研究表明服用利鲁唑片的患者生存期较早增加。在研究期间达到气管切开术或死亡终点的患者中，每天两次两次50 mg的利鲁唑片与安慰剂组之间的中位生存期差异约为90天。

图1.研究1中ALS患者气管切开或死亡的时间（Kaplan-Meier曲线）

研究2是一项随机，双盲，安慰剂对照的临床研究，纳入959例ALS患者。患者被随机分配到每日两次两次的利鲁唑片50 mg（n = 236）或安慰剂（n = 242）中，并随访至少12个月（最长持续时间为18个月）。临床结果是气管切开或死亡的时间。

与安慰剂相比，接受利鲁唑片的患者进行气管切开术或死亡的时间更长。图2显示了随机分配到每天100 mg利鲁唑片或安慰剂的患者的死亡时间或气管切开术的生存曲线。尽管通过研究方案中指定的分析评估这些生存曲线在统计学上没有显着差异（对数秩检验p = 0.076），但通过另一项适当的分析发现差异显着（Wilcoxon检验p = 0.05）。图2中未显示的是每日50 mg利鲁唑片的结果（建议的每日剂量的一半），与安慰剂无法进行统计学上的区别；或每日200 mg利鲁唑片的结果（建议的两倍）每日剂量），这与每天100毫克的结果没有区别。在研究期间达到气管切开术或死亡终点的患者中，利鲁唑片和安慰剂之间的中位生存期差异约为60天。

尽管利鲁唑片在两项研究中均提高了生存率，但肌肉力量和神经功能的测量并未显示出任何益处。

图2.时间气管切开术或死亡的ALS患者在研究2（卡普兰-梅ëR的关系曲线）

16供应/存储和处理方式

16.1供应方式

每个Exservan口腔膜都是橙色的矩形膜，其中包含50毫克的利鲁唑，并在一侧上用白色墨水印刷“ R50”。每部电影包装在一个小袋中。

NDC 10094-350-60：50毫克口服薄膜，纸箱装60袋

16.2储存和处理

将Exservan口腔膜袋存放在20°C至25°C（68°F至77°F）的温度下;允许在15°C到30°C（59°F到86°F）的范围内偏移（请参阅USP室温控制），并避免强光照射。

17患者咨询信息

劝告患者阅读FDA批准的患者标签（使用说明）。

管理说明

指导患者将Exservan放在舌头顶部，使其粘附并溶解。请勿切割或分割胶片。建议患者不要服用液体，但应以正常方式吞咽唾液。指示患者在Exservan溶解时不要咀嚼，吐痰或说话。

肝损伤

告知患者Exservan会导致肝损伤，这可能是致命的。告知患者提示肝功能障碍的临床体征或症状（例如，不明原因的恶心，呕吐，腹痛，乏力，厌食症或黄疸和/或尿黑），如果出现这些体征或症状，请立即与医疗人员联系[请参见警告和注意事项（ 5.1 ）]。

中性粒细胞减少

告知患者Exservan会引起中性粒细胞减少，如果发烧，请向医疗人员报告[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）。

间质性肺疾病

告知患者Exservan会引起间质性肺疾病，如果他们有呼吸道症状（例如，干咳和呼吸困难或劳累），请向医疗人员报告[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]。

怀孕

建议患者在Exservan治疗期间怀孕或打算怀孕时通知其医疗保健提供者[请参见在特定人群中使用（ 8.1 ）]。

哺乳期

劝告患者在Exservan治疗期间如果母乳喂养或打算母乳喂养，请告知其医疗保健提供者[请参见“在特定人群中使用（ 8.2 ）”。

由制造：

主动疗法
新泽西州沃伦07059

使用说明
Exservan™
（前服务）
（利鲁唑）口腔膜

在开始使用Exservan之前以及每次补充时，请阅读本使用说明。可能有新的信息。该信息不能代替您与医疗保健提供者讨论您的医疗状况或治疗方法。如果您对如何正确使用Exservan有任何疑问，请咨询您的医疗保健提供者或药剂师。

病人和护理人员的重要信息：

• 在以下情况之前，请勿服用Exservan ：
  ○您已阅读并理解这些说明。
  ○您已与医疗保健提供者一起查看了如何服用的步骤。
  ○您知道正确的时间，频率和剂量。
  ○您对如何使用Exservan感到自在。
  • 如果您不确定要接受治疗或何时接受治疗，请致电您的医疗保健部门 提供者，然后再使用Exservan。
    
  • 饭前至少一小时或饭后两小时应服用Exservan。

我应该如何储存Exservan ？

• 将Exservan存放在68°F至77°F（20°C至25°C）之间的室温下。
  
• 在准备使用之前，请将Exservan放在铝箔袋中。打开铝箔袋后立即使用。请勿切割或分裂胶片
  
• 避开强光。
  
• 打开后吐出或未使用的任何胶片都应冲下马桶或放入水槽中，并用水冲洗，直到看不见胶片为止。
  
• 请将Exservan和所有药物存放在 孩子们。

步骤1.给予Exservan之前 在使用Exservan之前，请确保手清洁干燥，以免薄膜粘到手指上。 如图所示，使用前请检查印在铝箔袋上的失效日期。 如果过期，请勿使用Exservan。
步骤2.打开袋 如图2所示，沿着顶部的实线折叠铝箔袋。 在使小袋顶部以实线折叠的同时，沿着小袋侧面的箭头在缝隙处撕开以打开。	图1
步骤3.去除膜 从铝箔袋中取出Exservan薄膜。每个小袋包含一剂Exservan。	图2 图3
步骤4.将胶片放在舌头上 如图4所示，将Exservan薄膜放在舌头上方。薄膜会粘在舌头上并开始溶解。	图4
第5步。正常合上口和吞咽唾液 如图5所示，闭上嘴巴，并在Exservan溶解后正常吞咽唾液。 不要将Exservan与液体一起服用 当Exservan溶解时，请勿咀嚼，吐痰或说话。	图5

• 使用Exservan后请洗手。
  
• 将空的铝箔袋丢到普通垃圾中。

由制造：
主动疗法
新泽西州沃伦07059

有关Exservan的更多信息或支持，请致电1-833-AQUESTV（1-833-278-3788）。

主要显示面板

NDC 10094-350-01
Exservan
（利鲁唑）口腔膜
50毫克
仅接收
1口膜

主要显示面板

NDC 10094-350-60
Exservan
（利鲁唑）口腔膜
50毫克
仅接收
每袋60袋
1口膜