加兰他敏胶囊的适应症和用法

加兰他敏缓释胶囊适用于治疗轻度至中度痴呆症。

加兰他敏胶囊的剂量和给药

加兰他敏缓释胶囊

加兰他敏缓释胶囊应每天早上一次，最好与食物一起服用。

加兰他敏缓释胶囊的建议起始剂量为8毫克/天。至少4周后，应将剂量增加至初始维持剂量16 mg / day。至少4周后以16 mg / day的剂量再尝试增加至24 mg / day。剂量增加应基于临床获益和先前剂量的耐受性评估。

在对照临床试验中显示有效的加兰他敏缓释胶囊的剂量为16至24 mg /天。

当前正在接受氢溴酸加兰他敏片治疗的患者可以通过在晚上服用最后剂量的氢溴酸加兰他敏片，并在第二天早晨每天一次开始使用加兰他敏缓释胶囊，来转换成加兰他敏缓释胶囊。从氢溴酸加兰他敏片剂转变为加兰他敏缓释胶囊应以相同的每日总剂量进行。

肝功能不全患者的剂量

在患有中度肝功能不全（Child-Pugh评分为7至9）的患者中，剂量通常不应超过16毫克/天。不建议在严重肝功能不全（Child-Pugh评分为10至15）的患者中使用加兰他敏缓释胶囊[请参见临床药理学（12.3）] 。

肾功能不全患者的剂量

在肌酐清除率为9至59 mL / min的患者中，剂量通常不应超过16 mg / day。对于肌酐清除率低于9 mL / min的患者，不建议使用加兰他敏缓释胶囊[请参见临床药理学（12.3）] 。

剂型和优势

加兰他敏缓释胶囊USP包含白色至灰白色基质片剂，具有以下优势：

8毫克白色不透明瓶盖和瓶身，大小为1的明胶硬胶囊，标有“ WPI 3496”字样

16毫克粉红色不透明瓶盖和白色不透明主体，大小为1的硬明胶胶囊，铭文为“ WPI 3497”

24毫克粉红色不透明瓶盖和瓶身，大小为1的明胶硬胶囊，标有“ WPI 3498”

禁忌症

加兰他敏缓释胶囊禁用于对氢溴酸加兰他敏或制剂中使用的任何赋形剂过敏的患者。

警告和注意事项

严重的皮肤反应

据报道，接受加兰他敏缓释胶囊的患者出现严重的皮肤反应（Stevens-Johnson综合征和急性全身性皮疹性脓疱病）。告知患者和护理人员，除非出现明显的皮疹与药物无关，否则在出现皮疹的初次出现时应停止使用加兰他敏缓释胶囊。如果体征或症状表明严重的皮肤反应，则不应恢复使用该药，应考虑替代疗法。

麻醉

加兰他敏作为胆碱酯酶抑制剂，可能会在麻醉期间夸大琥珀酰胆碱型和类似神经肌肉阻滞剂的神经肌肉阻滞作用。

心血管疾病

由于它们的药理作用，胆碱酯酶抑制剂对窦房和房室结具有迷走神经作用，导致心动过缓和房室传导阻滞。在有或没有已知的潜在心脏传导异常的患者中均报告了心动过缓和所有类型的心脏传导阻滞[见不良反应（6.1，6.2）] 。因此，所有患者都应考虑有对心脏传导产生不利影响的风险。

使用推荐的给药方案接受加兰他敏治疗的患者最高剂量为24 mg /天，晕厥的风险与剂量相关（安慰剂0.7％[2/286]；每天4 mg两次，每天0.4％[3/692]；两次8 mg）每天1.3％[7/552]；每天两次两次，每次2.2 mg [6/273]）。

胃肠道疾病

通过其主要作用，由于胆碱能的活性增加，拟胆碱模拟物有望增加胃酸的分泌。因此，应密切监测患者活动性或隐匿性胃肠道出血的症状，尤其是那些有溃疡风险的患者，例如有溃疡病史的患者或同时使用非甾体类抗炎药（NSAIDs）的患者。加兰他敏的临床研究表明，与安慰剂相比，消化性溃疡疾病或胃肠道出血的发生率没有增加。

加兰他敏作为其药理性质的可预测结果，已显示会产生恶心，呕吐，腹泻，厌食和体重减轻。在治疗期间，应监测患者的体重。

泌尿生殖系统疾病

尽管在加兰他敏的临床试验中未观察到此现象，但拟胆碱可能会引起膀胱流出阻塞。

神经系统疾病

癫痫发作：胆碱酯酶抑制剂被认为有可能引起全身性惊厥[见不良反应（6.2）] 。癫痫发作活动也可能是阿尔茨海默氏病的一种表现。服用加兰他敏时应严密监测阿尔茨海默氏病患者的癫痫发作。

肺部疾病

由于其具有拟胆碱作用，对患有严重哮喘或阻塞性肺病病史的患者应谨慎服用加兰他敏。应密切监测呼吸功能，以防发生呼吸不良反应。

轻度认知障碍（MCI）患者的死亡

在两项为期2年的轻度认知障碍（MCI）患者的随机安慰剂对照试验中，加兰他敏组（n = 1026）和安慰剂组（n = 1022）共有13例患者死亡。死亡是由于各种原因造成的，这些原因可能是老年人口所预期的；加兰他敏死亡的大约一半似乎是由于各种血管原因（心肌梗塞，中风和猝死）引起的。

尽管在这两项研究中加兰他敏治疗组和安慰剂治疗组之间的死亡率差异显着，但该结果与其他加兰他敏研究高度不同。具体而言，在这两项MCI研究中，接受安慰剂治疗的患者的死亡率显着低于接受加兰他敏治疗阿尔茨海默氏病或​​其他痴呆症的试验中接受安慰剂治疗的患者的死亡率（0.7 / 1000人年，相比之下22/61分别为1000人年）。尽管加兰他敏治疗的MCI患者的死亡率也低于阿尔茨海默氏病和其他痴呆试验中加兰他敏治疗的患者的死亡率（每1000人年10.2，而每1000人年23至31），相对差异要小得多。汇总阿尔茨海默氏病和其他痴呆研究（n = 6000）后，安慰剂组的死亡率在数值上超过了加兰他敏组。此外，在MCI研究中，安慰剂组没有患者在6个月后死亡，这在该人群中是非常意外的发现。

轻度认知障碍患者表现出孤立的记忆障碍，其年龄和文化程度超过预期，但不符合阿尔茨海默氏病的当前诊断标准。

不良反应

标签的以下部分详细讨论了严重的不良反应：

• 严重的皮肤反应[请参阅警告和注意事项（5.1）]
• 心血管疾病[请参阅警告和注意事项（5.3）]
• 胃肠道疾病[见警告和注意事项（5.4）]
• 泌尿生殖系统疾病[见警告和注意事项（5.5）]
• 神经系统疾病[请参阅警告和注意事项（5.6）]
• 肺部疾病[请参阅警告和注意事项（5.7）]
• 患有轻度认知障碍（MCI）的受试者的死亡[请参阅警告和注意事项（5.8）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

加兰他敏治疗的双盲临床试验（≥5％）中最常见的不良反应是恶心，呕吐，腹泻，头晕，头痛和食欲下降。

加兰他敏治疗的双盲临床试验中与停药相关的最常见不良反应（≥1％）为恶心（6.2％），呕吐（3.3％），食欲下降（1.5％）和头晕（1.3％）。 。

在3956名接受加兰他敏治疗的患者中评估了加兰他敏缓释胶囊和速释片剂的安全性，这些患者参加了8项安慰剂对照临床研究和1454例受试者，参与了5项轻度至中度痴呆的开放标签临床研究。老年痴呆症的类型。在临床研究中，每天一次使用加兰他敏缓释剂治疗的安全性在频率和性质上与片剂相似。本节中提供的信息来自汇总的双盲研究和汇总的开放标签数据。

双盲，安慰剂对照临床试验中常见的不良反应

表1列出了8项安慰剂对照，双盲临床试验中报道的≥1％加兰他敏治疗的患者的不良反应。

这些不良反应大多数发生在剂量递增期间。在那些最常见的不良反应为恶心的患者中，恶心的中位持续时间为5至7天。

加兰他敏临床试验中观察到的其他不良反应

在上述双盲，安慰剂对照的临床试验数据集中，所有加兰他敏治疗的患者（N = 3956）中，只有不到1％发生以下不良反应。此外，以下还包括参加开放标签研究的患者（N = 1454）以任何频率报告的所有不良反应。上面表1中列出的不良反应未包括在下面：

代谢和营养失调：脱水

神经系统疾病：消化不良，失眠，感觉异常

眼疾：视力模糊

心脏疾病：一级房室传导阻滞，心Pal，窦性心动过缓，室上性前收缩

血管疾病：潮红，低血压

胃肠道疾病

皮肤和皮下组织疾病：多汗症

肌肉骨骼和结缔组织疾病：肌肉无力

因不良反应停产

在针对成年人的8项安慰剂对照研究中，由于不良反应，中止了418（10.6％）加兰他敏治疗的患者（N = 3956）和56（2.2％）安慰剂患者（N = 2546）。加兰他敏治疗的患者中那些发生率≥0.5％的事件包括恶心（245，6.2％），呕吐（129，3.3％），食欲下降（60，1.5％），头晕（50，1.3％），腹泻（31，0.8％），头痛（29，0.7％）和体重减轻（26，0.7％）。安慰剂患者中唯一发生率≥0.5％的事件是恶心（17，0.7％）。

在5项开放标签研究中，有103（7.1％）名患者（N = 1454）因不良反应而中止了治疗。那些发生率≥0.5％的事件包括恶心（43，3.0％），呕吐（23，1.6％），食欲下降（13，0.9％），头痛（12，0.8％），体重减轻（9，0.6％） ），头晕（8，0.6％）和腹泻（7，0.5％）。

上市后经验

在加兰他敏缓释胶囊的批准后使用过程中，发现了以下其他不良反应。由于这些反应是根据不确定大小的人群自愿报告的，因此并非总是可以可靠地估计其发生频率：

免疫系统疾病：超敏反应

精神病：幻觉

神经系统疾病：癫痫发作

耳朵和迷宫疾病：耳鸣

心脏疾病：完全性房室传导阻滞

血管疾病：高血压

肝胆疾病：肝炎，肝酶升高

皮肤和皮下组织疾病：史蒂文斯-约翰逊综合症，急性全身性皮炎性脓疱病，多形红斑

药物相互作用

与抗胆碱药一起使用

加兰他敏有可能干扰抗胆碱能药物的活性[见临床药理学（12.3）] 。

与胆碱模拟药和其他胆碱酯酶抑制剂一起使用

当胆碱酯酶抑制剂与琥珀酰胆碱，其他胆碱酯酶抑制剂，类似的神经肌肉阻滞剂或胆碱能激动剂（例如苯乙二酚）同时给予时，有望产生协同作用。 [参见临床药理学（12.3）] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

没有关于孕妇使用加兰他敏缓释胶囊相关的发育风险的足够数据。在动物中进行的研究中，怀孕期间给予加兰他敏会导致发育毒性（形态异常的发生率增加，后代的生长减少），其剂量与临床使用的剂量相同或更高（参见数据）。

在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

数据

动物资料

在大鼠中，从交配前第14天（雌性）或第60天（雄性）开始给予加兰他敏（口服剂量为2、8或16 mg / kg /天），并在雌性中持续整个器官发生时期，两种剂量最高的胎儿骨骼变异发生率增加，这与母体毒性有关。对大鼠胚胎胎儿发育毒性的无影响剂量（2 mg / kg /天）大约等于人体表面积（mg / m 2 ）的最大推荐人剂量（MRHD）24 mg /天。 。当在整个器官发生期间给怀孕的兔子服用加兰他敏（口服剂量为4、12、28或40 mg / kg /天）时，在最高剂量下观察到胎儿内脏畸形和骨骼变化略有增加。产妇毒性。以mg / m 2为基础，兔胚胎-胎儿发育毒性的无影响剂量（28 mg / kg /天）约为MRHD的20倍。在一项研究中，从器官发生开始到产后21天，口服给怀孕的大鼠口服加兰他敏（2、8或16 mg / kg /天），在出生时和哺乳期的幼仔体重都降低了。两次最高剂量。对大鼠产前和产后发育毒性的无影响剂量（2 mg / kg /天）大约等于以mg / m 2为基础的MRHD。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中加兰他敏的存在，对母乳喂养婴儿的影响或加兰他敏缓释胶囊对牛奶生产的影响的数据。

应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对加兰他敏缓释胶囊的临床需求，以及加兰他敏缓释胶囊或潜在的母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

在总共6519名患者中进行了八项双盲，安慰剂对照的临床试验和5项开放标签试验，研究了加兰他敏缓释胶囊用于治疗轻度至中度阿尔茨海默氏型痴呆的情况[请参阅不良反应（6.1）和临床研究（14）] 。参加这些临床研究的患者的平均年龄为75岁。这些患者中有78％年龄在65至84岁之间，而10％的患者年龄在85岁以上。

肝功能不全

对于中度肝功能不全的患者，建议调整剂量。不建议在患有严重肝功能不全的患者中使用加兰他敏缓释胶囊[请参阅剂量和给药方法（2.3）和临床药理学（12.3）] 。

肾功能不全

对于肌酐清除率为9至59 mL / min的患者，建议调整剂量。不建议在肌酐清除率低于9 mL / min的患者中使用加兰他敏缓释胶囊[请参阅剂量和给药方法（2.4）和临床药理学（12.3）] 。

过量

由于过量用药的管理策略在不断发展，建议与毒物控制中心联系，以确定对任何药物过量用药的最新建议。

与任何过量情况一样，应采用一般的支持措施。预测加兰他敏明显过量的体征和症状与其他胆碱模拟物的过量相似。这些影响通常涉及中枢神经系统，副交感神经系统和神经肌肉接头。除肌肉无力或束缚外，可能还会出现以下一些或全部胆碱能危象的征兆：严重的恶心，呕吐，胃肠痉挛，流涎，流泪，排尿，排便，出汗，心动过缓，低血压，呼吸抑制，崩溃和抽搐。如果涉及呼吸肌，则可能会增加肌肉无力，并可能导致死亡。

叔抗胆碱能药（如阿托品）可用作加兰他敏氢溴酸盐过量的解毒剂。推荐静脉滴注硫酸阿托品以达到效果，静脉内初始剂量为0.5至1.0 mg，根据临床反应的后续剂量。与季铵盐类抗胆碱药合用时，其他胆碱模拟药物已报道了血压和心率方面的非典型反应。不知道加兰他敏和/或其代谢物是否可以通过透析（血液透析，腹膜透析或血液滤过）去除。与动物剂量相关的毒性迹象包括活动不足，震颤，阵挛性抽搐，流涎，流泪，色带，黏液样粪便和呼吸困难。

在一份售后报告中，一名每天服用4毫克加兰他敏一周的患者在一天中无意中摄入了8片4毫克片剂（总共32毫克）。随后，她出现了心动过缓，QT延长，室性心动过速和尖端扭转型室速，并伴有短暂的意识丧失，因此需要住院治疗。另外两例意外摄入32 mg（恶心，呕吐和口干；恶心，呕吐和胸骨后胸痛），另一例40 mg（呕吐），导致短暂住院以观察并完全康复。一名处方药为24 mg / day且在过去两年中有幻觉史的患者，错误地每天两次两次服用24 mg，共34天，出现幻觉，需要住院治疗。另一名每天开服16毫克/天口服液的患者误食了160毫克（40毫升），一个小时后出汗，呕吐，心动过缓和接近晕厥，需要住院治疗。他的症状在24小时内消失。

加兰他敏胶囊说明

加兰他敏缓释胶囊USP含有加兰他敏（一种可逆的竞争性乙酰胆碱酯酶抑制剂）作为氢溴酸盐。加兰他敏氢溴酸盐（USP）在化学上称为（4a S ，6 R ，8a S ）-4a，5,9,10,11,12-六氢-3-甲氧基-11-甲基-6 H-苯并呋喃[3a，3， 2- ef ] [2]苯并ze庚因6-ol氢溴酸盐。氢溴酸加兰他敏，USP是白色至几乎白色的粉末，微溶于水。加兰他敏氢溴酸盐USP的结构式为：

C 17 H 21 NO 3 •HBr分子量368.27

Galantamine缓释胶囊USP有不透明的硬明胶缓释胶囊，分别为8 mg（白色），16 mg（粉红色和白色）和24 mg（粉红色），含氢溴酸加兰他敏，USP分别相当于8 mg，16 mg和24毫克加兰他敏碱。非活性成分包括明胶，羟丙基纤维素，硬脂酸镁，胶体二氧化硅和二氧化钛。 16毫克胶囊和24毫克胶囊还含有红色三氧化二铁。

符合USP溶出度测试4。

加兰他敏胶囊-临床药理学

作用机理

尽管尚未完全了解阿尔茨海默氏病（AD）的认知障碍的病因，但据报道，产生乙酰胆碱的神经元在阿尔茨海默氏病患者的大脑中退化。胆碱能丧失的程度与认知障碍的程度和淀粉样斑块的密度（阿尔茨海默氏病的神经病理学特征）相关。

加兰他敏，一种叔生物碱，是一种竞争性且可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂。尽管加兰他敏作用的确切机理尚不清楚，但据推测它可以通过增强胆碱能功能发挥其治疗作用。这是通过胆碱酯酶可逆地抑制其水解来增加乙酰胆碱的浓度来实现的。如果这种机制正确，随着疾病进程的发展，加兰他敏的作用可能会减弱，并且胆碱能神经元的功能保持完整。没有证据表明加兰他敏会改变潜在的痴呆过程的进程。

药代动力学

加兰他敏的药代动力学在8至32mg /天的剂量范围内是线性的。

吸收与分布

加兰他敏随着时间的推移被吸收，达到约1小时的峰值浓度。加兰他敏的绝对生物利用度约为90％。食物不影响加兰他敏的AUC，但是当加兰他敏与食物一起施用时，C max降低了25％，T max延迟了1.5小时。加兰他敏的平均分布体积为175L。

在治疗相关浓度下，加兰他敏的血浆蛋白结合率为18％。在全血中，加兰他敏主要分布在血细胞中（52.7％）。加兰他敏的血药浓度比为1.2。

代谢与消除

加兰他敏通过肝细胞色素P450酶代谢，葡萄糖醛酸化，并在尿液中不变地排泄。体外研究表明，细胞色素CYP2D6和CYP3A4是主要的细胞色素P450同工酶参与加兰他敏的代谢，两种途径抑制剂增加加兰他敏的口服生物利用度温和。 CYP2D6的广泛代谢者由CYP2D6介导的O-脱甲基作用要强于弱代谢者。然而，在贫血和大量代谢者的血浆中，未改变的加兰他敏及其葡糖醛酸占大部分样品放射性。

在口服3 H-加兰他敏的研究中，不变的加兰他敏及其葡糖醛酸在不良和广泛的CYP2D6代谢剂中占大多数血浆放射性。给药后长达8小时，未改变的加兰他敏占血浆总放射性的39％至77％，加兰他敏葡糖醛酸苷占14％至24％。到7天时，已回收到93％至99％的放射性，其中约95％的尿液和约5％的粪便。不变的加兰他敏总尿量平均占总剂量的32％，而加兰他敏葡糖苷酸平均占总尿量的12％。

静脉内或口服给药后，约有20％的剂量在24小时内作为未改变的加兰他敏排泄到尿中，这表示约65 mL / min的肾脏清除率，约300 mL / min的总血浆清除率的约20％至25％分钟加兰他敏的终末半衰期约为7小时。

相对于AUC 24h和C min，在禁食条件下每天服用一次的加兰他敏氢溴酸盐24 mg缓释胶囊与每天两次两次的加兰他敏氢溴酸盐片剂12 mg生物等效。与速释片剂相比，缓释胶囊的C max和T max分别较低，且发生较晚，给药后C max降低约25％，中位数T max出现在给药后约4.5至5.0小时。在每天8至24毫克的剂量范围内，观察到加兰他敏缓释胶囊的剂量比例，并在一周内达到稳定状态。年龄对加兰他敏缓释胶囊的药代动力学没有影响。 CYP2D6弱代谢者的药物暴露比广泛代谢者高约50％。

与食物相比，加兰他敏缓释胶囊与空腹给药时，其药代动力学参数没有明显差异。

特定人群

老年

来自阿尔茨海默氏病患者的临床试验数据表明，这些患者的加兰他敏浓度比健康的年轻受试者高30％至40％。

性别与种族

一项人群药代动力学分析（针对539名男性和550名女性）表明，女性的加兰他敏清除率比男性低20％（原因是女性体重偏低），并且该种族（n = 1029白色，24黑色， 13位亚洲人和23位其他人）不影响加兰他敏的清除率。

肝功能不全

在单剂量4 mg加兰他敏片后，加兰他敏在轻度肝功能不全（n = 8； Child-Pugh评分为5至6）中的药代动力学与健康受试者中加兰他敏的药代动力学相似。在中度肝功能不全（n = 8； Child Pugh评分为7至9）的患者中，与正常志愿者的加兰他敏清除率相比，加兰他敏清除率降低了约25％。随着肝功能损害程度的增加，预计加兰他敏的暴露将进一步增加[见剂量和给药方法（2.3）和在特定人群中的使用（8.6）] 。

肾功能不全

单剂量8 mg加兰他敏片，与正常志愿者相比，中度和重度肾功能不全患者的AUC分别增加了37％和67％ [请参见剂量和给药方法（2.4）和在特定人群中的使用（8.7）]。 。

CYP2D6弱代谢者

大约7％的正常人群的遗传变异导致CYP2D6同工酶的活性降低。这些人被称为弱代谢者。为4mg或8毫克加兰他敏单次口服剂量后，CYP2D6不良代谢表现出了类似的C最大值和大约35％AUC∞不变的加兰他敏相比增加强代谢。

两项两项3期研究共纳入356名阿尔茨海默氏病患者的CYP2D6基因型（n = 210异源性广泛代谢者，126个均质性广泛代谢者和20个不良代谢者）。群体药代动力学分析表明，与大量代谢物相比，不良代谢物的中位清除率降低了25％。对于确定为代谢不良的患者，无需调整剂量，因为药物剂量是根据耐受性单独确定的。

药物相互作用

加兰他敏的消除涉及多种代谢途径和肾脏排泄，因此没有单一途径占主导。体外研究基于，CYP2D6和CYP3A4参与加兰他敏的主要代谢酶。 CYP2D6参与了O-去甲基加兰他敏的形成，而CYP3A4介导了加兰他敏-N-氧化物的形成。加兰他敏在尿液中也被葡萄糖醛酸糖苷化并排泄。

其他药物对加兰他敏的影响

• CYP3A4抑制剂：

  酮康唑

  酮康唑是CYP3A4的强抑制剂和CYP2D6的抑制剂，当以每天两次200mg的剂量连续4天给药时，加兰他敏的AUC升高30％。

  红霉素
  

  以CYP3A4的中度抑制剂红霉素在一天四次，每天500 mg的剂量下连续4天给药时，对加兰他敏的AUC的影响最小（增加10％）。

• CYP2D6抑制剂：

  在852名阿尔茨海默氏病患者的数据库中进行的群体药代动力学分析表明，同时使用阿米替林（n = 17），氟西汀（n = 48），氟伏沙明（n = 14）时，加兰他敏的清除率降低了约25％至33％ ）和奎尼丁（n = 7），所有这些都是已知的CYP2D6抑制剂。

  帕罗西汀
  

  以CYP2D6的强抑制剂帕罗西汀以20 mg /天的剂量给药16天后，加兰他敏的口服生物利用度增加约40％。

• H2拮抗剂

  加兰他敏在3天治疗的第2天以西咪替丁（每天800 mg）或雷尼替丁（每天300 mg）单剂4 mg给药。西咪替丁使加兰他敏的生物利用度提高了约16％。雷尼替丁对加兰他敏的药代动力学没有影响。

• 美金刚

  美金刚胺是一种N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，每天两次服用10 mg时，对稳定状态的加兰他敏（16 mg / day）的药代动力学没有影响。

  加兰他敏对其他药物的作用
  

• 体外研究

  体外研究显示，加兰他敏不抑制CYP1A2，CYP2A6，CYP3A4，CYP4A，CYP2C，CYP2D6或CYP2E1催化的代谢途径。这表明加兰他敏对细胞色素P450主要形式的抑制潜力非常低。

• 体内研究

华法林

加兰他敏24毫克/天的多剂量对R-和S-华法林的药代动力学（单剂量25 mg给药）或华法林诱导的凝血酶原时间增加没有影响。华法林的蛋白质结合不受加兰他敏的影响。

地高辛

当这两种药物合用时，多剂量的加兰他敏24毫克/天对地高辛的稳态药代动力学没有影响（每天一次0.375毫克）。然而，在该研究中，一名健康受试者因2级和3级心脏传导阻滞和心动过缓而住院。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

在一项为期24个月的大鼠口腔致癌性研究中，观察到子宫内膜腺癌以10 mg / kg /天的速度增加（以mg / m 2为基础，MRHD为24 mg /天，是MRHD的4倍，或以血浆暴露为6倍[ ）和30 mg / kg /天（以MRHD为基础，以mg / m 2为基础，为12倍，以AUC为基础，为19倍）。女性在2.5 mg / kg /天（相当于MRHD，以mg / m 2为基础，或以AUC为基础，是2倍）或在最高测试剂量为30 mg / kg的男性中，未观察到肿瘤变化的增加。 /天（以mg / m 2和AUC为基础，是MRHD的12倍）。

加兰他敏在高达20 mg / kg / day的口服剂量的转基因（P 53缺乏）小鼠的6个月致癌性研究中，或在高达10 mg / kg的口服剂量的24个月致癌性研究中没有致癌性千克/天（相当于以血浆AUC为基础的MRHD）。

诱变

加兰他敏是在一个电池的负极在体外（细菌回复突变，小鼠淋巴瘤TK，并在哺乳动物细胞中染色体畸变）和体内（小鼠微核）基因毒性测定。

生育能力受损

在雌性交配前14天和雄性交配前60天，未接受高达16 mg / kg /天（以mg / m 2为基础的MRHD的7倍）的大鼠，未见生育力损害。

临床研究

加兰他敏治疗阿尔茨海默氏病的有效性通过对可能的阿尔茨海默氏病患者进行的5项随机，双盲，安慰剂对照临床研究的结果证明，其中4份速释片剂和1份缓释胶囊[通过NINCDS-ADRDA标准诊断，最小精神状态考试分数≥10和≤24]。用片剂制剂研究的剂量为每日两次两次，剂量为8至32毫克/天。在使用该片剂的4项研究中的3项中，患者以8毫克的低剂量开始使用，然后每周以8毫克/天的剂量滴定至分配的24或32毫克。在第四项研究（美国4周剂量递增固定剂量研究）中，在4周间隔内剂量递增8 mg /天。 The mean age of patients participating in these 4 galantamine trials was 75 years with a range of 41 to 100. Approximately 62% of patients were women and 38% were men. The racial distribution was White 94%, Black 3% and other races 3%. Two other studies examined a three times daily dosing regimen; these also showed or suggested benefit but did not suggest an advantage over twice daily dosing.

Study Outcome Measures

In each study, the primary effectiveness of galantamine was evaluated using a dual outcome assessment strategy as measured by the Alzheimer's Disease Assessment Scale (ADAS-cog) and the Clinician's Interview Based Impression of Change that required the use of caregiver information (CIBIC-plus).

The ability of galantamine to improve cognitive performance was assessed with the cognitive sub-scale of the Alzheimer's Disease Assessment Scale (ADAS-cog), a multi-item instrument that has been extensively validated in longitudinal cohorts of Alzheimer's disease patients. The ADAS-cog examines selected aspects of cognitive performance including elements of memory, orientation, attention, reasoning, language and praxis. The ADAS-cog scoring range is from 0 to 70, with higher scores indicating greater cognitive impairment. Elderly normal adults may score as low as 0 or 1, but it is not unusual for non-demented adults to score slightly higher.

The patients recruited as participants in each study using the tablet formulation had mean scores on ADAS-cog of approximately 27 units, with a range from 5 to 69. Experience gained in longitudinal studies of ambulatory patients with mild to moderate Alzheimer's disease suggests that they gain 6 to 12 units a year on the ADAS-cog. Lesser degrees of change, however, are seen in patients with very mild or very advanced disease because the ADAS-cog is not uniformly sensitive to change over the course of the disease. The annualized rate of decline in the placebo patients participating in galantamine trials was approximately 4.5 units per year.

The ability of galantamine to produce an overall clinical effect was assessed using a Clinician's Interview Based Impression of Change that required the use of caregiver information, the CIBIC-plus. The CIBIC-plus is not a single instrument and is not a standardized instrument like the ADAS-cog. Clinical trials for investigational drugs have used a variety of CIBIC formats, each different in terms of depth and structure. As such, results from a CIBIC-plus reflect clinical experience from the trial or trials in which it was used and cannot be compared directly with the results of CIBIC-plus evaluations from other clinical trials. The CIBIC-plus used in the trials was a semi-structured instrument based on a comprehensive evaluation at baseline and subsequent time-points of 4 major areas of patient function: general, cognitive, behavioral and activities of daily living. It represents the assessment of a skilled clinician based on his/her observation at an interview with the patient, in combination with information supplied by a caregiver familiar with the behavior of the patient over the interval rated. The CIBIC-plus is scored as a seven point categorical rating, ranging from a score of 1, indicating “markedly improved,” to a score of 4, indicating “no change” to a score of 7, indicating “marked worsening.” The CIBIC-plus has not been systematically compared directly to assessments not using information from caregivers (CIBIC) or other global methods.

Immediate-Release Tablets

US Twenty-One Week Fixed-Dose Study

In a study of 21 weeks duration, 978 patients were randomized to doses of 8, 16, or 24 mg of galantamine per day, or to placebo, each given in 2 divided doses. Treatment was initiated at 8 mg/day for all patients randomized to galantamine, and increased by 8 mg/day every 4 weeks. Therefore, the maximum titration phase was 8 weeks and the minimum maintenance phase was 13 weeks (in patients randomized to 24 mg/day of galantamine).

Effects on the ADAS-cog

Figure 1 illustrates the time course for the change from baseline in ADAS-cog scores for all four dose groups over the 21 weeks of the study. At 21 weeks of treatment, the mean differences in the ADAS-cog change scores for the galantamine-treated patients compared to the patients on placebo were 1.7, 3.3, and 3.6 units for the 8, 16 and 24 mg/day treatments, respectively. The 16 mg/day and 24 mg/day treatments were statistically significantly superior to placebo and to the 8 mg/day treatment. There was no statistically significant difference between the 16 mg/day and 24 mg/day dose groups.

Figure 1: Time-Course of the Change From Baseline in ADAS-cog Score for Patients Completing 21 Weeks (5 Months) of Treatment

Figure 2 illustrates the cumulative percentages of patients from each of the four treatment groups who had attained at least the measure of improvement in ADAS-cog score shown on the X-axis. Three change scores (10-point, 7-point and 4-point reductions) and no change in score from baseline have been identified for illustrative purposes, and the percent of patients in each group achieving that result is shown in the inset table.

The curves demonstrate that both patients assigned to galantamine and placebo have a wide range of responses, but that the galantamine groups are more likely to show the greater improvements.

Figure 2: Cumulative Percentage of Patients Completing 21 Weeks of Double-Blind Treatment With Specified Changes From Baseline in ADAS-cog Scores. The Percentages of Randomized Patients Who Completed the Study Were: Placebo 84%, 8 mg/day 77%, 16 mg/day 78% and 24 mg/day 78%.

Effects on the CIBIC-plus

Figure 3 is a histogram of the percentage distribution of CIBIC-plus scores attained by patients assigned to each of the four treatment groups who completed 21 weeks of treatment. The galantamine-placebo differences for these groups of patients in mean rating were 0.15, 0.41 and 0.44 units for the 8, 16 and 24 mg/day treatments, respectively. The 16 mg/day and 24 mg/day treatments were statistically significantly superior to placebo. The differences vs. the 8 mg/day treatment for the 16 and 24 mg/day treatments were 0.26 and 0.29, respectively. There were no statistically significant differences between the 16 mg/day and 24 mg/day dose groups.

Figure 3: Distribution of CIBIC-plus Ratings at Week 21

US Twenty-Six Week Fixed-Dose Study

In a study of 26 weeks duration, 636 patients were randomized to either a dose of 24 mg or 32 mg of galantamine per day, or to placebo, each given in two divided doses. The 26-week study was divided into a 3-week dose titration phase and a 23-week maintenance phase.

Effects on the ADAS-cog

Figure 4 illustrates the time course for the change from baseline in ADAS-cog scores for all three dose groups over the 26 weeks of the study. At 26 weeks of treatment, the mean differences in the ADAS-cog change scores for the galantamine-treated patients compared to the patients on placebo were 3.9 and 3.8 units for the 24 mg/day and 32 mg/day treatments, respectively. Both treatments were statistically significantly superior to placebo, but were not significantly different from each other.

Figure 4: Time-Course of the Change From Baseline in ADAS-cog Score for Patients Completing 26 Weeks of Treatment

Figure 5 illustrates the cumulative percentages of patients from each of the three treatment groups who had attained at least the measure of improvement in ADAS-cog score shown on the X-axis. Three change scores (10-point, 7-point and 4-point reductions) and no change in score from baseline have been identified for illustrative purposes, and the percent of patients in each group achieving that result is shown in the inset table.

The curves demonstrate that both patients assigned to galantamine and placebo have a wide range of responses, but that the galantamine groups are more likely to show the greater improvements. A curve for an effective treatment would be shifted to the left of the curve for placebo, while an ineffective or deleterious treatment would be superimposed upon, or shifted to the right of the curve for placebo, respectively.

Figure 5: Cumulative Percentage of Patients Completing 26 Weeks of Double-Blind Treatment With Specified Changes From Baseline in ADAS-cog Scores. The Percentages of Randomized Patients Who Completed the Study Were: Placebo 81%, 24 mg/day 68%, and 32 mg/day 58%.

Effects on the CIBIC-plus

Figure 6 is a histogram of the percentage distribution of CIBIC-plus scores attained by patients assigned to each of the three treatment groups who completed 26 weeks of treatment. The mean galantamine-placebo differences for these groups of patients in the mean rating were 0.28 and 0.29 units for 24 and 32 mg/day of galantamine, respectively. The mean ratings for both groups were statistically significantly superior to placebo, but were not significantly different from each other.

Figure 6: Distribution of CIBIC-plus Ratings at Week 26

International Twenty-Six Week Fixed-Dose Study

In a study of 26 weeks duration identical in design to the USA 26-Week Fixed-Dose Study, 653 patients were randomized to either a dose of 24 mg or 32 mg of galantamine per day, or to placebo, each given in two divided doses. The 26-week study was divided into a 3-week dose titration phase and a 23-week maintenance phase.

Effects on the ADAS-cog

Figure 7 illustrates the time course for the change from baseline in ADAS-cog scores for all three dose groups over the 26 weeks of the study. At 26 weeks of treatment, the mean differences in the ADAS-cog change scores for the galantamine-treated patients compared to the patients on placebo were 3.1 and 4.1 units for the 24 mg/day and 32 mg/day treatments, respectively. Both treatments were statistically significantly superior to placebo, but were not significantly different from each other.

Figure 7: Time-Course of the Change From Baseline in ADAS-cog Score for Patients Completing 26 Weeks of Treatment

Figure 8 illustrates the cumulative percentages of patients from each of the three treatment groups who had attained at least the measure of improvement in ADAS-cog score shown on the X-axis. Three change scores (10-point, 7-point and 4-point reductions) and no change in score from baseline have been identified for illustrative purposes, and the percent of patients in each group achieving that result is shown in the inset table.

The curves demonstrate that both patients assigned to galantamine and placebo have a wide range of responses, but that the galantamine groups are more likely to show the greater improvements.

Figure 8: Cumulative Percentage of Patients Completing 26 Weeks of Double-Blind Treatment With Specified Changes From Baseline in ADAS-cog Scores. The Percentages of Randomized Patients Who Completed the Study Were: Placebo 87%, 24 mg/day 80%, and 32 mg/day 75%.