加兰他敏口服液的适应症和用法

加兰他敏适用于治疗轻度至中度痴呆症。

加兰他敏口服溶液的剂量和给药

加兰他敏口服液

在对照临床试验中显示有效的加兰他敏片剂的剂量为16毫克至32毫克/天，每天两次。由于32 mg / day的剂量比较低剂量的耐受性差，并且不能提供更高的疗效，因此建议的剂量范围是每天两次两次，每次16 mg至24 mg。 24毫克/天的剂量没有提供比16毫克/天的统计学显着更大的临床获益。但是，每天24 mg加兰他敏的剂量可能会为某些患者提供其他益处。

加兰他敏口服溶液的建议起始剂量为每天两次两次4毫克（8毫克/天）。至少4周后，应将剂量增加到每天两次（16 mg /天），每天8 mg的初始维持剂量。至少连续4周以每天两次8 mg（每天16 mg）尝试再增加到每天两次12 mg（每天24 mg）。

剂量增加应基于临床获益和先前剂量的耐受性评估。

加兰他敏口服溶液应每天服用两次，最好是早晚餐。

应建议患者和护理人员在治疗期间确保摄入足够的液体。如果治疗中断超过三天，则应以最低剂量重新开始患者治疗，并将剂量增加至当前剂量。

与继续接受相同剂量药物的患者相比，已接受有效范围剂量的患者突然停用加兰他敏与不良事件发生频率的增加没有关系。但是，当停药时，失去了加兰他敏的有益作用。

肝功能不全患者的剂量

在患有中度肝功能不全（Child-Pugh评分为7至9）的患者中，剂量通常不应超过16毫克/天。不建议在严重肝功能不全（Child-Pugh评分为10至15）的患者中使用加兰他敏[请参见临床药理学（12.3）]。

肾功能不全患者的剂量

在肌酐清除率为9 mL至59 mL / min的患者中，剂量通常不应超过16 mg / day。在肌酐清除率低于9 mL / min的患者中，不建议使用加兰他敏[见临床药理学（12.3）] 。

剂型和优势

加兰他敏口服溶液USP，4 mg / mL是一种澄清，无色至浅黄色溶液，装于100 mL瓶中，带有已校准（毫克和毫升）注射器。最小校准体积为0.5 mL，而最大校准体积为4 mL。

禁忌症

加兰他敏禁用于对氢溴酸加兰他敏或制剂中使用的任何赋形剂过敏的患者。

警告和注意事项

严重的皮肤反应

据报道，接受加兰他敏治疗的患者出现严重的皮肤反应（史蒂文斯-约翰逊综合征和急性全身性皮疹性脓疱病）。告知患者和护理人员，在首次出现皮疹时应停止使用加兰他敏，除非皮疹明显与药物无关。如果体征或症状表明严重的皮肤反应，则不应恢复使用该药，应考虑替代疗法。

麻醉

加兰他敏作为胆碱酯酶抑制剂，可能会在麻醉期间夸大琥珀酰胆碱型和类似神经肌肉阻滞剂的神经肌肉阻滞作用。

心血管疾病

由于它们的药理作用，胆碱酯酶抑制剂对窦房和房室结具有迷走神经作用，导致心动过缓和房室传导阻滞。在有或没有已知的潜在心脏传导异常的患者中均报告了心动过缓和所有类型的心脏传导阻滞[见不良反应（6.1，6.2）] 。因此，所有患者都应考虑有对心脏传导产生不利影响的风险。

使用推荐的给药方案接受加兰他敏治疗的患者最高剂量为24 mg /天，晕厥的风险与剂量相关（安慰剂0.7％[2/286]；每天4 mg两次，每天0.4％[3/692]；两次8 mg）每天1.3％[7/552]；每天两次两次，每次2.2 mg [6/273]）。

胃肠道疾病

通过其主要作用，由于胆碱能的活性增加，拟胆碱模拟物有望增加胃酸的分泌。因此，应密切监测患者活动性或隐匿性胃肠道出血的症状，尤其是那些有溃疡风险的患者，例如有溃疡病史的患者或同时使用非甾体类抗炎药（NSAIDs）的患者。加兰他敏的临床研究表明，与安慰剂相比，消化性溃疡疾病或胃肠道出血的发生率没有增加。

加兰他敏作为其药理性质的可预测结果，已显示会产生恶心，呕吐，腹泻，厌食和体重减轻。在治疗期间，应监测患者的体重。

泌尿生殖系统疾病

尽管在加兰他敏的临床试验中未观察到此现象，但拟胆碱可能会引起膀胱流出阻塞。

神经系统疾病

癫痫发作：

胆碱酯酶抑制剂被认为具有引起全身性惊厥的潜能[见不良反应（6.2）] 。癫痫发作活动也可能是阿尔茨海默氏病的一种表现。服用加兰他敏时应严密监测阿尔茨海默氏病患者的癫痫发作。

肺部疾病

由于其具有拟胆碱作用，对患有严重哮喘或阻塞性肺病病史的患者应谨慎服用加兰他敏。应密切监测呼吸功能，以防发生呼吸不良反应。

轻度认知障碍（MCI）患者的死亡

在两项为期2年的轻度认知障碍（MCI）患者的随机安慰剂对照试验中，加兰他敏组（n = 1026）和安慰剂组（n = 1022）共有13例患者死亡。死亡是由于各种原因造成的，这些原因可能是老年人口所预期的；加兰他敏死亡的大约一半似乎是由于各种血管原因（心肌梗塞，中风和猝死）引起的。

尽管在这两项研究中加兰他敏治疗组和安慰剂治疗组之间的死亡率差异显着，但该结果与其他加兰他敏研究高度不同。具体而言，在这两项MCI研究中，接受安慰剂治疗的患者的死亡率显着低于接受加兰他敏治疗阿尔茨海默氏病或​​其他痴呆症的试验中接受安慰剂治疗的患者的死亡率（0.7 / 1000人年，相比之下22/61分别为1000人年）。尽管加兰他敏治疗的MCI患者的死亡率也低于阿尔茨海默氏病和其他痴呆试验中加兰他敏治疗的患者的死亡率（每1000人年10.2，而每1000人年23至31），相对差异要小得多。汇总阿尔茨海默氏病和其他痴呆研究（n = 6000）后，安慰剂组的死亡率在数值上超过了加兰他敏组。此外，在MCI研究中，安慰剂组没有患者在6个月后死亡，这在该人群中是非常意外的发现。

轻度认知障碍患者表现出孤立的记忆障碍，其年龄和文化程度超过预期，但不符合阿尔茨海默氏病的当前诊断标准。

不良反应

标签的以下部分详细讨论了严重的不良反应：

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严重的皮肤反应[请参阅警告和注意事项（5.1）]

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心血管疾病[请参阅警告和注意事项（5.3）]

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胃肠道疾病[见警告和注意事项（5.4）]

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泌尿生殖系统疾病[见警告和注意事项（5.5）]

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神经系统疾病[请参阅警告和注意事项（5.6）]

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肺部疾病[请参阅警告和注意事项（5.7）]

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患有轻度认知障碍（MCI）的受试者的死亡[请参阅警告和注意事项（5.8） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

加兰他敏治疗的双盲临床试验（≥5％）中最常见的不良反应是恶心，呕吐，腹泻，头晕，头痛和食欲下降。

加兰他敏治疗的双盲临床试验中与停药相关的最常见不良反应（≥1％）为恶心（6.2％），呕吐（3.3％），食欲下降（1.5％）和头晕（1.3％）。 。

在3956名接受加兰他敏治疗的患者中评估了加兰他敏缓释胶囊和速释片剂的安全性，这些患者参加了8项安慰剂对照临床研究和1454例受试者，参与了5项轻度至中度痴呆的开放标签临床研究。老年痴呆症的类型。在临床研究中，每天一次使用加兰他敏缓释剂治疗的安全性在频率和性质上与片剂相似。本节中提供的信息来自汇总的双盲研究和汇总的开放标签数据。

双盲，安慰剂对照临床试验中常见的不良反应：

表1列出了8项安慰剂对照，双盲临床试验中报道的≥1％加兰他敏治疗的患者的不良反应。

表1.在合并的安慰剂对照双盲临床试验中，≥1％加兰他敏治疗的患者报告的不良反应

这些不良反应大多数发生在剂量递增期间。在那些最常见的不良反应为恶心的患者中，恶心的中位持续时间为5至7天。

加兰他敏临床试验中观察到的其他不良反应：

在上述双盲，安慰剂对照的临床试验数据集中，所有加兰他敏治疗的患者（n = 3956）中，只有不到1％发生以下不良反应。此外，以下还包括参加开放标签研究的患者（n = 1454）以任何频率报告的所有不良反应。上面表1中列出的不良反应未包括在下面：

代谢和营养失调：脱水

神经系统疾病：消化不良，失眠，感觉异常

眼疾：视力模糊

心脏疾病：一级房室传导阻滞，心Pal，窦性心动过缓，室上性前收缩

血管疾病：潮红，低血压

胃肠道疾病

皮肤和皮下组织疾病：多汗症

肌肉骨骼和结缔组织疾病：肌肉无力

因不良反应停产：

在8项针对成年人的安慰剂对照研究中，由于不良反应，中止了418（10.6％）加兰他敏治疗的患者（n = 3956）和56（2.2％）安慰剂患者（n = 2546）。加兰他敏治疗的患者中那些发生率≥0.5％的事件包括恶心（245，6.2％），呕吐（129，3.3％），食欲下降（60，1.5％），头晕（50，1.3％），腹泻（31，0.8％），头痛（29，0.7％）和体重减轻（26，0.7％）。安慰剂患者中唯一发生率≥0.5％的事件是恶心（17，0.7％）。

在5项开放标签研究中，有103（7.1％）名患者（n = 1454）因不良反应而中止了治疗。那些发生率≥0.5％的事件包括恶心（43，3.0％），呕吐（23，1.6％），食欲下降（13，0.9％），头痛（12，0.8％），体重减轻（9，0.6％） ），头晕（8，0.6％）和腹泻（7，0.5％）。

上市后经验

在加兰他敏的批准后使用期间，发现了以下其他不良反应。由于这些反应是根据不确定大小的人群自愿报告的，因此并非总是可以可靠地估计其发生频率：

免疫系统疾病：超敏反应

精神病：幻觉

神经系统疾病：癫痫发作

耳朵和迷宫疾病：耳鸣

心脏疾病：完全性房室传导阻滞

血管疾病：高血压

肝胆疾病：肝炎，肝酶升高

皮肤和皮下组织疾病：史蒂文斯-约翰逊综合症，急性全身性皮炎性脓疱病，多形红斑

药物相互作用

与抗胆碱药一起使用

加兰他敏有可能干扰抗胆碱能药物的活性[见临床药理学（12.3）] 。

与胆碱模拟药和其他胆碱酯酶抑制剂一起使用

当胆碱酯酶抑制剂与琥珀酰胆碱，其他胆碱酯酶抑制剂，类似的神经肌肉阻滞剂或胆碱能激动剂（例如苯乙二酚）同时给予时，有望产生协同作用。 [参见临床药理学（12.3）] 。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕C类：

没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。在动物中进行的研究中，怀孕期间给予加兰他敏会导致发育毒性（形态异常的发生率增加，后代的生长减少），其剂量与临床使用的剂量相同或更高。加兰他敏仅在潜在益处证明对胎儿有潜在风险的情况下才应在怀孕期间使用。

在大鼠中，从交配前第14天（雌性）或第60天（雄性）开始给予加兰他敏（口服剂量为2 mg，8 mg或16 mg / kg /天），并在雌性中持续到器官形成期间，导致在两个最高剂量下胎儿骨骼变异的发生率增加。对大鼠胚胎-胎儿发育毒性的无影响剂量（2 mg / kg /天）大约等于人体表面积（mg / m 2 ）上建议的最大人类剂量（MRHD为24 mg / day）。 。在整个器官发生期间，给怀孕的兔子服用加兰他敏（口服剂量分别为4 mg，12 mg，28 mg或48 mg / kg /天）时，在最高剂量下观察到胎儿内脏畸形和骨骼变化小幅增加。以mg / m 2为基础，兔胚胎-胎儿发育毒性的无影响剂量（28 mg / kg /天）约为MRHD的20倍。在一项从器官发生开始到产后第21天给怀孕的大鼠口服加兰他敏（2 mg，8 mg或16 mg / kg /天）的研究中，幼鼠体重在出生时和哺乳期均降低了在两个最高剂量。对大鼠产前和产后发育毒性的无影响剂量（2 mg / kg /天）大约等于以mg / m 2为基础的MRHD。

护理母亲

尚不清楚该药物是否从人乳中排泄。由于许多药物是从人乳中排出的，因此当加兰他敏用于哺乳期妇女时应格外小心。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

在总共6519名患者中，有8项双盲，安慰剂对照临床试验和5项开放标签试验已经研究了加兰他敏用于治疗阿尔茨海默氏症中度至中度痴呆的情况[请参阅不良反应（6.1）和临床研究（14）] 。参加这些临床研究的患者的平均年龄为75岁。这些患者中有78％年龄在65至84岁之间，而10％的患者年龄在85岁以上。

肝功能不全

对于中度肝功能不全的患者，建议调整剂量。不建议在严重肝功能不全的患者中使用加兰他敏[见剂量和用法（2.3）和临床药理学（12.3）] 。

肾功能不全

对于肌酐清除率为9 mL至59 mL / min的患者，建议调整剂量。不建议在肌酐清除率低于9 mL / min的患者中使用加兰他敏[请参阅剂量和给药方法（2.4）和临床药理学（12.3）] 。

过量

由于过量用药的管理策略在不断发展，建议与毒物控制中心联系，以确定对任何药物过量用药的最新建议。

与任何过量情况一样，应采用一般的支持措施。预测加兰他敏明显过量的体征和症状与其他胆碱模拟物的过量相似。这些影响通常涉及中枢神经系统，副交感神经系统和神经肌肉接头。除肌肉无力或束缚外，可能还会出现以下一些或全部胆碱能危象的征兆：严重的恶心，呕吐，胃肠痉挛，流涎，流泪，排尿，排便，出汗，心动过缓，低血压，呼吸抑制，崩溃和抽搐。如果涉及呼吸肌，则可能会增加肌肉无力，并可能导致死亡。

叔抗胆碱能药如阿托品可用作加兰他敏过量的解毒剂。建议静脉滴注硫酸阿托品以达到效果，初始剂量为0.5 mg至1.0 mg iv，随后根据临床反应剂量。与季铵盐类抗胆碱药合用时，其他胆碱模拟药物已报道了血压和心率方面的非典型反应。不知道加兰他敏和/或其代谢物是否可以通过透析（血液透析，腹膜透析或血液滤过）去除。与动物剂量相关的毒性迹象包括活动不足，震颤，阵挛性抽搐，流涎，流泪，色带，黏液样粪便和呼吸困难。

在一份售后报告中，一名每天服用4毫克加兰他敏一周的患者在一天中无意中摄入了8片4毫克片剂（总共32毫克）。随后，她出现了心动过缓，QT延长，室性心动过速和尖端扭转型室速，并伴有短暂的意识丧失，因此需要住院治疗。另外两例意外摄入32 mg（恶心，呕吐和口干；恶心，呕吐和胸骨后胸痛），另一例40 mg（呕吐），导致短暂住院以观察并完全康复。一名处方药为24 mg / day且在过去两年中有幻觉史的患者，错误地每天两次两次服用24 mg，共34天，出现幻觉，需要住院治疗。另一名每天开服16毫克/天口服液的患者误食了160毫克（40毫升），一个小时后出汗，呕吐，心动过缓和接近晕厥，需要住院治疗。他的症状在24小时内消失。

加兰他敏口服液说明

加兰他敏口服溶液（USP）含有加兰他敏氢溴酸盐（USP）（一种可逆的竞争性乙酰胆碱酯酶抑制剂）作为氢溴酸盐。加兰他敏氢溴酸盐化学上称为（4a S ，6 R ，8a S ）-4a，5,9,10,11,12-六氢-3-甲氧基-11-甲基-6 H-苯并呋喃[3a，3,2- ef ] [2] benzazepin-6-ol氢溴酸盐。它的化学式为C 17 H 21 NO 3 •HBr，分子量为368.27。加兰他敏氢溴酸盐，USP是白色至类白色粉末，微溶于水。结构式为：

USP加兰他敏口服溶液每毫升含有4 mg（如5.13 mg氢溴酸加兰他敏）。非活性成分是对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，纯净水和糖精钠。加兰他敏可以包含盐酸和/或氢氧化钠以调节pH。

加兰他敏口服液-临床药理学

作用机理

尽管尚未完全了解阿尔茨海默氏病（AD）的认知障碍的病因，但据报道，产生乙酰胆碱的神经元在阿尔茨海默氏病患者的大脑中退化。胆碱能丧失的程度与认知障碍的程度和淀粉样斑块的密度（阿尔茨海默氏病的神经病理学特征）相关。

加兰他敏，一种叔生物碱，是一种竞争性且可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂。尽管加兰他敏作用的确切机理尚不清楚，但据推测它可以通过增强胆碱能功能发挥其治疗作用。这是通过胆碱酯酶可逆地抑制其水解来增加乙酰胆碱的浓度来实现的。如果这种机制正确，随着疾病进程的发展，加兰他敏的作用可能会减弱，并且胆碱能神经元的功能保持完整。没有证据表明加兰他敏会改变潜在的痴呆过程的进程。

药代动力学

加兰他敏的药代动力学在8 mg至32 mg / day的剂量范围内是线性的。

吸收与分布

加兰他敏随着时间的推移被吸收，达到约1小时的峰值浓度。加兰他敏的绝对生物利用度约为90％。片剂制剂的生物利用度与口服溶液制剂的生物利用度相同。食物不影响加兰他敏的AUC，但是当加兰他敏与食物一起施用时，C max降低了25％，T max延迟了1.5小时。加兰他敏的平均分布体积为175L。

在治疗相关浓度下，加兰他敏的血浆蛋白结合率为18％。在全血中，加兰他敏主要分布在血细胞中（52.7％）。加兰他敏的血药浓度比为1.2。

代谢与消除

加兰他敏通过肝细胞色素P450酶代谢，葡萄糖醛酸化，并在尿液中不变地排泄。体外研究表明，细胞色素CYP2D6和CYP3A4是参与加兰他敏代谢的主要细胞色素P450同工酶，这两种途径的抑制剂均会适度增加加兰他敏的口服生物利用度。 CYP2D6的广泛代谢者由CYP2D6介导的O-脱甲基作用要强于弱代谢者。然而，在贫血和大量代谢者的血浆中，未改变的加兰他敏及其葡糖醛酸占大部分样品放射性。

在口服3 H-加兰他敏的研究中，不变的加兰他敏及其葡糖醛酸在不良和广泛的CYP2D6代谢剂中占大多数血浆放射性。给药后长达8小时，未改变的加兰他敏占血浆总放射性的39％至77％，加兰他敏葡糖醛酸苷占14％至24％。到7天时，已回收到93％至99％的放射性，其中尿液约占95％，粪便中约占5％。不变的加兰他敏总尿量平均占总剂量的32％，而加兰他敏葡糖苷酸平均占总尿量的12％。

静脉或口服给药后，约有20％的剂量在24小时内以未改变的加兰他敏形式排泄到尿中，这表示肾脏清除率约为65 mL / min，约占血浆总清除率的20％至25％ /分钟。加兰他敏的终末半衰期约为7小时。

特定人群

老年人：来自阿尔茨海默氏病患者的临床试验数据表明，这些患者的加兰他敏浓度比健康的年轻受试者高30％至40％。

性别与种族：人群药代动力学分析（针对539名男性和550名女性）表明，加兰他敏清除率女性比男性低20％（这是女性体重降低的原因），并且该种族（n = 1029白色） ，24名黑人，13名亚洲人和其他23名）没有影响加兰他敏的清除率。

肝功能不全：单剂量4 mg加兰他敏片后，加兰他敏在轻度肝功能不全（n = 8; Child-Pugh评分为5至6）中的药代动力学与健康受试者中加兰他敏的药代动力学相似。在中度肝功能不全（n = 8； Child Pugh评分为7至9）的患者中，与正常志愿者的加兰他敏清除率相比，加兰他敏清除率降低了约25％。随着肝功能损害程度的增加，预计加兰他敏的暴露将进一步增加[见剂量和给药方法（2.3）和在特定人群中的使用（8.6）]。

肾功能不全：单剂量8 mg加兰他敏片，与正常志愿者相比，中度和重度肾功能不全患者的AUC分别增加了37％和67％ [请参阅剂量和给药方法（2.4）和在特定人群中的使用（ 8.7）]。

CYP2D6弱代谢者：约7％的正常人群的遗传变异导致CYP2D6同工酶活性降低。这些人被称为弱代谢者。为4mg或8毫克加兰他敏单次口服剂量后，CYP2D6不良代谢表现出了类似的C最大值和大约35％AUC∞不变的加兰他敏相比增加强代谢。

两项两项3期研究共纳入356名阿尔茨海默氏病患者的CYP2D6基因型（n = 210异源性广泛代谢者，126个均质性广泛代谢者和20个不良代谢者）。群体药代动力学分析表明，与大量代谢物相比，不良代谢物的中位清除率降低了25％。对于确定为代谢不良的患者，无需调整剂量，因为药物剂量是根据耐受性单独确定的。

药物相互作用

加兰他敏的消除涉及多种代谢途径和肾脏排泄，因此没有单一途径占主导。根据体外研究，CYP2D6和CYP3A4是参与加兰他敏代谢的主要酶。 CYP2D6参与了O-去甲基加兰他敏的形成，而CYP3A4介导了加兰他敏-N-氧化物的形成。加兰他敏在尿液中也被葡萄糖醛酸糖苷化并排泄。

其他药物对加兰他敏的影响

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CYP3A4抑制剂：

酮康唑：酮康唑是一种强CYP3A4抑制剂和CYP2D6抑制剂，当以每天两次200 mg的剂量连续4天给药时，加兰他敏的AUC增加30％。

红霉素：红霉素，一种中度CYP3A4抑制剂，以500 mg的剂量每天4次连续4天给药时，对加兰他敏的AUC影响最小（增加10％）。

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CYP2D6抑制剂：在852名阿尔茨海默氏病患者的数据库中进行的群体药代动力学分析表明，同时给予阿米替林（n = 17），氟西汀（n = 48），氟伏沙明的同时加兰他敏的清除率降低约25％至33％ （n = 14）和奎尼丁（n = 7），所有这些都是已知的CYP2D6抑制剂。

帕罗西汀：帕罗西汀，一种强CYP2D6抑制剂，当以每天20 mg /天的剂量给药16天时，加兰他敏的口服生物利用度增加约40％。

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H2拮抗剂：加兰他敏在3天治疗的第2天以单剂量4 mg给予西咪替丁（每天800 mg）或雷尼替丁（每天300 mg）。西咪替丁使加兰他敏的生物利用度提高了约16％。雷尼替丁对加兰他敏的药代动力学没有影响。

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美金刚：美金刚是一种N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，每天两次服用10毫克时，对加兰他敏（16毫克/天）的稳态药动学没有影响。

加兰他敏对其他药物的影响：

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体外研究：体外研究显示加兰他敏不抑制CYP1A2，CYP2A6，CYP3A4，CYP4A，CYP2C，CYP2D6或CYP2E1催化的代谢途径。这表明加兰他敏对细胞色素P450主要形式的抑制潜力非常低。

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体内研究：华法林： 24毫克/天的多剂量加兰他敏对R-和S-华法林的药代动力学（单剂量25毫克给药）或华法林诱导的凝血酶原时间增加没有影响。华法林的蛋白质结合不受加兰他敏的影响。

地高辛：当同时使用这两种药物时，以24毫克/天的剂量多次加兰他敏对地高辛的稳态药代动力学没有影响（每天一次0.375毫克）。然而，在该研究中，一名健康受试者因2级和3级心脏传导阻滞和心动过缓而住院。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

在一项为期24个月的大鼠口腔致癌性研究中，观察到子宫内膜腺癌以10 mg / kg /天的速度增加（以mg / m 2为基础，MRHD为24 mg /天，是MRHD的4倍，或以血浆暴露为6倍[ ）和30 mg / kg /天（以MRHD为基础，以mg / m 2为基础，为12倍，以AUC为基础，为19倍）。女性在2.5 mg / kg /天（相当于MRHD，以mg / m 2为基础，或以AUC为基础，是2倍）或在最高测试剂量为30 mg / kg的男性中，未观察到肿瘤变化的增加。 /天（以mg / m 2和AUC为基础，是MRHD的12倍）。

加兰他敏在高达20 mg / kg / day的口服剂量的转基因（P 53缺乏）小鼠的6个月致癌性研究中，或在高达10 mg / kg的口服剂量的24个月致癌性研究中没有致癌性千克/天（相当于以血浆AUC为基础的MRHD）。

诱变

加兰他敏在一系列体外（细菌反向突变，小鼠淋巴瘤tk和哺乳动物细胞中的染色体畸变）和体内（小鼠微核）基因毒性试验中均为阴性。

生育能力受损

在雌性交配前14天和雄性交配前60天，未接受高达16 mg / kg /天（以mg / m 2为基础的MRHD的7倍）的大鼠，未见生育力损害。

临床研究

加兰他敏治疗阿尔茨海默氏病的有效性通过对可能的阿尔茨海默氏病患者进行的5项随机，双盲，安慰剂对照临床研究的结果证明，其中4份速释片剂和1份缓释胶囊[通过NINCDS-ADRDA标准诊断，最小精神状态考试分数≥10和≤24]。使用片剂的研究剂量为每日两次，剂量为8毫克至32毫克/天。在使用该片剂的4项研究中的3项中，患者以8毫克的低剂量开始服用，然后以8毫克/天的剂量每周滴定至24毫克或32毫克。在第四项研究（美国4周剂量递增固定剂量研究）中，在4周间隔内剂量递增8 mg /天。参加这4个加兰他敏试验的患者的平均年龄为75岁，范围为41至100。大约62％的患者为女性，38％为男性。种族分布是白人94％，黑人3％，其他种族3％。另外两项研究检查了每天三次的给药方案。这些也显示或暗示了益处，但并不暗示优于每天两次给药。

研究成果措施

在每项研究中，使用双重结果评估策略评估加兰他敏的主要有效性，该策略由阿尔茨海默氏病评估量表（ADAS-cog）和临床医生基于面试的变化印象来衡量，需要使用照顾者信息（CIBIC-plus） 。

加兰他敏改善认知能力的能力通过阿尔茨海默氏病疾病评估量表（ADAS-cog）的认知子量表进行评估，该量表已在阿尔茨海默氏病患者的纵向队列中得到广泛验证。 ADAS-cog检查认知表现的选定方面，包括记忆，方向，注意力，推理，语言和实践的要素。 ADAS-cog评分范围是0到70，得分越高表示认知障碍越大。正常成年人的得分可能低至0或1，但非痴呆症成年人的得分略高并不罕见。

在每次研究中使用该片剂制剂入选的患者在ADAS-cog上的平均得分约为27个单位，范围从5到69。在轻度至中度阿尔茨海默氏病门诊患者的纵向研究中获得的经验表明，他们获得了每年使用ADAS齿轮6到12个单位。然而，在非常轻度或非常晚期的疾病患者中观察到较小程度的变化，因为ADAS-cog对疾病过程中的变化并非一致敏感。参加加兰他敏试验的安慰剂患者的年下降率约为每年4.5个单位。

加兰他敏产生整体临床效果的能力是通过临床医生基于面试的变化印象评估的，该变化需要使用照顾者信息CIBIC-plus。 CIBIC-plus不是单个仪器，也不是像ADAS-cog这样的标准化仪器。用于研究药物的临床试验使用了多种CIBIC格式，每种格式的深度和结构都不同。因此，来自CIBIC-plus的结果反映了使用该试验的一个或多个试验的临床经验，因此不能与其他临床试验的CIBIC-plus评估结果直接进行比较。在试验中使用的CIBIC-plus是一种半结构化的仪器，基于对患者功能的4个主要领域（一般，认知，行为和日常生活活动）的基线和后续时间点进行的综合评估。它代表熟练的​​临床医生根据他/她在与患者的访谈中的观察结果，结合由熟悉患者在额定间隔内行为的看护人提供的信息进行的评估。 CIBIC-plus的得分为7分，从1分（表明“显着改善”）到4分（表明“无变化”）到7分（表明在“明显恶化”）。没有将CIBIC-plus与没有使用看护者（CIBIC）或其他全球方法提供的信息进行系统地直接比较。

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美国二十一周固定剂量研究

在一项为期21周的研究中，将978名患者随机分配为每天加兰他敏8 mg，16 mg或24 mg加兰他敏的剂量或安慰剂，每组分2次服用。所有随机分配给加兰他敏的患者均以8 mg /天开始治疗，每4周增加8 mg /天。因此，最大滴定阶段为8周，最小维持阶段为13周（在随机分配给加兰他敏24 mg /天的患者中）。

对ADAS-cog的影响：图1说明了在研究的21周内，所有四个剂量组的ADAS-cog得分均从基线变化的时间过程。在治疗21周时，接受加兰他敏治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者相比，ADAS-cog变化评分的平均差异分别为每天8 mg，16 mg和24 mg治疗分别为1.7、3.3和3.6个单位，分别。统计学上，每天16 mg /天和24 mg /天的治疗明显优于安慰剂和8 mg /天。在16 mg /天和24 mg /天的剂量组之间没有统计学上的显着差异。

图1：完成21周（5个月）治疗的患者的ADAS-cog得分基线变化的时间安排

图1：完成21周（5个月）治疗的患者的ADAS-cog得分基线变化的时间安排

图2说明了四个治疗组中至少达到X轴上显示的ADAS-cog评分改善指标的患者的累积百分比。出于说明目的，已确定三个变化分数（降低了10分，7分和4分），并且与基线相比分数没有变化，插图中显示了每组达到该结果的患者百分比。

曲线表明，分配给加兰他敏和安慰剂的患者都有较宽的反应范围，但加兰他敏组更有可能表现出更大的改善。

图2：完成双盲治疗21周且ADAS-cog得分基线有明显变化的患者的累积百分比。完成研究的随机患者百分比为：安慰剂84％，8 mg /天77％，16 mg /天78％和24 mg /天78％。

图2：完成双盲治疗21周且ADAS-cog得分基线有明显变化的患者的累积百分比。完成研究的随机患者百分比为：安慰剂84％，8 mg /天77％，16 mg /天78％和24 mg /天78％。

对CIBIC +的影响：图3的直方图是分配给完成21周治疗的四个治疗组中的每个治疗组的患者所获得的CIBIC-plus分数的百分比分布。这些组患者的加兰他敏-安慰剂在8 mg /天，16 mg /天和24 mg /天的治疗中的平均评分差异分别为0.15、0.41和0.44个单位。据统计，每天16 mg /天和24 mg /天的治疗明显优于安慰剂。对于16 mg /天和24 mg /天的治疗，与8 mg /天的治疗的差异分别为0.26和0.29。在16毫克/天和24毫克/天的剂量组之间没有统计学上的显着差异。

图3：第21周的CIBIC-plus评级分布

图3：第21周的CIBIC-plus评级分布

美国二十六周固定剂量研究

在一项为期26周的研究中，将636名患者随机分为每天服用24 mg或32 mg加兰他敏的剂量或安慰剂，每人分两次服用。为期26周的研究分为3周的剂量滴定阶段和23周的维持阶段。

对ADAS-cog的影响：图4说明了在研究的26周中，所有三个剂量组的ADAS-cog得分均从基线变化的时间过程。在治疗26周时，加兰他敏治疗组患者与安慰剂组患者相比，ADAS-cog变化评分的平均差异分别为24 mg / day和32 mg / day，分别为3.9和3.8个单位。两种治疗在统计学上均显着优于安慰剂，但彼此之间无显着差异。

图4：完成26周治疗的患者的ADAS-cog评分基线变化的时间过程

图4：完成26周治疗的患者的ADAS-cog评分基线变化的时间过程

图5显示了三个治疗组中至少达到X轴上显示的ADAS-cog评分改善量度的患者的累积百分比。出于说明目的，已确定三个变化分数（降低了10分，7分和4分），并且与基线相比分数没有变化，插图中显示了每组达到该结果的患者百分比。

曲线表明，分配给加兰他敏和安慰剂的患者都有较宽的反应范围，但加兰他敏组更有可能表现出更大的改善。对于安慰剂，有效治疗的曲线将移至曲线的左侧，而对于安慰剂，无效或有害的治疗将分别叠加或移至曲线的右侧。

图5：完成26周双盲治疗且ADAS-cog得分基线有明显变化的患者的累积百分比。完成研究的随机患者百分比为：安慰剂81％，24 mg /天68％和32 mg /天58％。

图5：完成26周双盲治疗且ADAS-cog得分基线有明显变化的患者的累积百分比。 P 综上所述 加兰他敏的常见副作用包括：恶心和呕吐。其他副作用包括：头晕，消化不良，疲劳，头痛，体重减轻，腹泻和厌食。有关不良影响的完整列表，请参见下文。 对于消费者 适用于加兰他敏：口服胶囊缓释，口服溶液，口服片剂 需要立即就医的副作用 加兰他敏除了需要的作用外，还可能引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。 服用加兰他敏时，如果有下列任何副作用，请立即咨询医生： 不常见 胸痛或不适 头晕，头晕或昏厥 腿，手臂，手或脚的晃动 气促 心律缓慢或不规则 不寻常的疲倦 罕见 模糊的视野 混乱 排尿减少 从躺着或坐着的姿势突然起床时头晕，晕眩或头晕 口干 晕倒 快速，不规则，剧烈震动或心跳或脉搏加快 温暖的感觉 快速呼吸 脸部，脖子，手臂发红，偶尔上胸部发红 凹陷的眼睛 出汗 口渴 呼吸困难 异常疲倦或虚弱 皱纹的皮肤 发病率未知 皮肤起泡，脱皮或松弛 发冷 咳嗽 黑尿 发热 全身疲倦和虚弱 头痛 嘶哑 刺激 关节疼痛，僵硬或肿胀 浅色凳子 恶心和呕吐 紧张 敲打耳朵 皮疹，荨麻疹或皮肤瘙痒 皮肤病变为红色，中心常为紫色 眼睛发红 皮肤发红 眼睑，脸，嘴唇，手或脚肿胀 胸闷 吞咽困难 右上腹或胃痛 眼睛和皮肤发黄 如果服用加兰他敏时出现以下任何过量症状，请立即寻求紧急帮助： 服用过量的症状 混乱 抽搐 不规则，快速或缓慢或呼吸浅 肌肉无力 嘴唇，指甲或皮肤苍白或发蓝 严重恶心 胃痉挛 出汗 眼泪 皮下可见肌肉抽搐 呕吐 不需要立即就医的副作用 加兰他敏可能会发生一些副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。 请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问： 比较普遍;普遍上 食欲下降 减肥 不常见 胃酸或酸 ching 灰心 感到悲伤或空虚 普遍感到不适或生病 胃灼热 出汗增加 消化不良 易怒 食欲不振 力量不足或丧失 失去兴趣或愉悦 肌肉痉挛 胃部不适，不适或疼痛 麻烦集中 睡眠困难 不寻常的嗜睡，迟钝，疲倦，虚弱或呆滞感 罕见 灼痛，爬行，瘙痒，麻木，刺，“针刺”或刺痛感 口味改变 干he 味觉丧失 深度睡眠异常 异常长的睡眠时间 发病率未知 持续不断的耳鸣或嗡嗡声或其他无法解释的声音 听力损失 看到，听到或感觉不到的东西 对于医疗保健专业人员 适用于加兰他敏：口服胶囊缓释，口服溶液，口服片剂 心血管的 常见（1％至10％）：晕厥，心动过缓 未报告频率：一级房室传导阻滞，心pal，窦性心动过缓，室上收缩期，潮红，低血压 上市后报告：完全性房室传导阻滞，高血压[参考] 两项随机安慰剂对照试验显示，加兰他敏治疗的轻度认知障碍患者死亡增加。加兰他敏治疗的患者（n = 1026）和安慰剂治疗的患者（n = 1022）中共有13例死亡。死亡是由于各种原因造成的；加兰他敏死亡的大约一半似乎是由于各种血管原因（心肌梗塞，中风和猝死）引起的。 [参考] 皮肤科 未报告频率：多汗症 上市后报告：史蒂文斯-约翰逊综合症，急性全身性皮炎性脓疱病，多形红斑 胃肠道 很常见（10％或更多）：恶心，呕吐 常见（1％至10％）：腹泻，腹痛，上腹痛，消化不良，胃部不适，腹部不适 罕见（0.1％至1％）：抓取 上市后报告：上消化道和下消化道出血，胃部不适和腹部不适。 [参考] 在临床试验中，恶心的中位持续时间为5至7天。与停药有关的最常见不良反应包括恶心（6.2％），呕吐（3.3％），食欲下降（1.5％）和头晕（1.3％）。 [参考] 一般 与停药有关的最常见副作用是恶心，呕吐，食欲不振，头晕，腹泻，头痛和食欲不振。 [参考] 泌尿生殖 常见（1％至10％）：尿路感染，血尿 未报告频率：性欲增加[参考] 血液学 常见（1％至10％）：贫血[参考] 肝的 上市后报告：肝炎，肝酶增加 过敏症 上市后报告：过敏症 新陈代谢 常见（1％至10％）：食欲下降，体重减轻，厌食 罕见（0.1％至1％）：脱水 肌肉骨骼 常见（1％至10％）：肌肉痉挛 罕见（0.1％至1％）：肌肉无力 神经系统 常见（1％至10％）：头痛，头晕，震颤，嗜睡，嗜睡 未报告频率：味觉不良，失眠，感觉异常 上市后报告：癫痫发作[参考] 眼科 罕见（0.1％至1％）：视力模糊 其他 常见（1％至10％）：疲劳，乏力，乏力 罕见（0.1％至1％）：下降 上市后报告：耳鸣 精神科 常见（1％至10％）：抑郁 未报告频率：冷漠，妄想症（梦境不佳或恐怖），妄想症反应，性欲增加、,妄，自杀意念和自杀 上市后报告：幻觉，视觉幻觉，听觉幻觉[参考] 呼吸道 常见（1％至10％）：鼻炎[参考] 参考文献 1.“产品信息。Reminyl（加兰他敏）”，Janssen Pharmaceuticals，Titusville，NJ。 2.“产品信息。Razadyne（加兰他敏）。”德克萨斯州阿灵顿的Johnson and Johnson Medical Inc. 3.伊拉克A，休斯TL“与加兰他敏做噩梦的罕见情况。” J Am Geriatr Soc 57（2009）：565 某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。 阿尔茨海默氏病的成人剂量 速释片和口服液： 初始剂量：每天两次口服4 mg，最好是早晚两餐 -至少四周后，每天两次增加至8毫克，然后再增加4周后，每天可能增加至12毫克 维持剂量：每天16至24毫克，分两次服用 最大剂量：24毫克/天 缓释胶囊： 初始剂量：每天一次口服8毫克，最好与早餐一起服用 -4周后，每天应增加一次剂量至16 mg，至少每天服用4 mg至少4周后，可以考虑将其进一步增加至每天一次24 mg 维持剂量：根据临床获益和耐受性，每天口服16至24 mg 最大剂量：24毫克/天 从速释（IR）片剂或口服溶液转换成缓释（ER）胶囊： -在开始ER胶囊之前的晚上服用最后剂量的IR制剂n；每天一次早晨服药后开始服用ER胶囊 -从IR到ER的转化应以相同的每日总剂量进行 评论： -在临床试验期间，发现每天32 mg的速释剂量耐受性较差，并且不会增加临床获益；未发现以24毫克/天的剂量从16毫克/天提供统计学上显着增加的临床获益；但是，它可能为某些患者提供其他好处。 -剂量增加应基于临床获益和先前剂量的耐受性评估。 -如果治疗中断超过3天，则应以最低剂量重新开始患者治疗，并将剂量增加至当前剂量。 使用：用于治疗轻度至中度的阿尔茨海默氏痴呆症。 肾脏剂量调整 中度肾功能不全（CrCl 9至59 mL / min：每日最大剂量通常不应超过16 mg / day 严重肾功能不全（CrCl低于9 mL / min）：不推荐 肝剂量调整 中度肝功能受损（Child-Pugh评分为7至9）：每日最大剂量通常不应超过16毫克/天 严重肝功能不全（Child-Pugh评分为10到15）：不推荐 预防措施 禁忌症： -对活性药物或任何产品赋形剂过敏 未确定18岁以下患者的安全性和疗效。 有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。 透析 数据不可用 其他的建议 行政建议： 确保治疗期间摄入足够的液体 -速释片和口服溶液：每天口服两次，最好是早晚两餐 -缓释胶囊：每天早上一次口服，最好与食物一起服用 -如果治疗中断超过3天，则患者应以最低剂量重新开始并升级至当前剂量。 储存要求：不要冷冻口服液 一般： -剂量增加应基于临床获益和先前剂量的耐受性评估。 -突然停药与不良事件发生率增加无关。 -当停药时，药物的有益作用消失。 监控： -显示器重量 -监测癫痫活动 -监测呼吸功能 -监测胃肠道出血 -监测皮疹 患者建议： -应指导患者在整个治疗过程中保持水分 -应指导患者停止治疗，并在出现皮疹时立即联系其医疗保健提供者。 -如果患者错过连续3天以上的治疗，则应指示患者与他们的医疗保健提供者联系，因为需要重新治疗。 -服用口服溶液的患者应获得一份说明表，说明该溶液的给药方式。 -应向患者提供有关其驱动和/或进行危险活动的能力的咨询；该药物可能引起头晕和嗜睡，尤其是在治疗的最初几周。 药物相互作用（342） 疾病相互作用（5） 已知总共有342种药物与加兰他敏相互作用。 7种主要药物相互作用 334种中等程度的药物相互作用 1次药物相互作用 在数据库中显示可能与加兰他敏相互作用的所有药物。 检查互动 输入药品名称以检查与加兰他敏的相互作用。 最常检查的互动 查看加兰他敏和下列药物的相互作用报告。 阿司匹林低强度（阿司匹林） 钙600 D（钙/维生素D） 胆碱 香豆素（华法林） mb（度洛西汀） 多奈哌齐 鱼油（omega-3多不饱和脂肪酸） 石杉碱甲 Lexapro（依他普仑） 立普妥（阿托伐他汀） 美金刚 美托洛尔琥珀酸酯ER（美托洛尔） MiraLAX（聚乙二醇3350） 莫达非尼 Namenda（美金刚） Namenda XR（美金刚） Nexium（艾美拉唑） 帕罗西汀 Plavix（氯吡格雷） 利凡斯的明 思乐康（喹硫平） 拟甲状腺素（左甲状腺素） 泰诺（对乙酰氨基酚） 维生素B12（氰钴胺） 维生素C（抗坏血酸） 维生素D2（麦角钙化醇） 维生素D3（胆钙化固醇） 加兰他敏疾病相互作用 加兰他敏与疾病有5种相互作用，包括： 心动过缓 支气管痉挛 PUD 肝功能不全 肾功能不全 药物相互作用分类 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体之间的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 仅处方 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 不是管制药物 审批历史 FDA的药物史 相关药物 多奈哌齐 南扎里奇 美金刚 阿里西普 纳姆达 Exelon 美国日本医生 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Suzanne Reitz MD 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 渡邊剛 经验：21年以上 渡邊剛 经验：21年以上 渡邊剛 经验：21年以上 宮崎総一郎 中部大学特聘教授 经验：21年以上 百村伸一 教授 经验：21年以上 临床试验 评价Mosunetuzumab联合来那度胺与利妥昔单抗联合来那度胺治疗相比，在接受过至少一线全身治疗后的滤泡性淋巴瘤患者中的有效性和安全性的III期、随机、开放、多中心研究 一项评估IBI110联合信迪利单抗对比IBI110单药治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤中的疗效和安全性的Ib期临床研究 一项评估Polatuzumab vedotin联合R-GEMOX较单用R-GEMOX治疗复发性/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的安全性和疗效 一项 Acalabrutinib 联合R-CHOP 治疗既往未经治疗的非生发中心弥漫性大 B 细胞淋巴瘤受试者的 III 期研究 F0002-ADC在复发/难治性CD30阳性外周T细胞淋巴瘤患者中的Ib期临床研究 一项评估HLX26单抗注射液（抗LAG-3单克隆抗体）在晚期/转移性实体瘤或淋巴瘤患者中的安全性、耐受性及药代动力学特征的I期临床研究 利妥昔单抗-吉西他滨-地塞米松-铂类（R-GDP）联合或不联合SELINEXOR治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（RR DLBCL）的多中心、随机研究 评价Loncastuximab Tesirine对复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者有效性和安全性研究 健康受试者口服不同规格制剂SHR2554片的相对生物利用度研究 HG146胶囊单药或联合PD-(L)1抗体治疗晚期实体瘤或淋巴瘤的I期临床研究 （该登记仅开展Ia期-单药临床研究部分）