更昔洛韦的适应症和用法

巨细胞病毒性视网膜炎的治疗

注射用更昔洛韦可用于治疗免疫功能低下的成年患者，包括获得性免疫缺陷综合症（AIDS）患者的巨细胞病毒（CMV）视网膜炎[见临床研究（14.1）] 。

在移植受者中预防CMV疾病

注射用更昔洛韦可用于预防有CMV疾病风险的成年移植受者CMV疾病[见临床研究（14.2）]。

更昔洛韦剂量和给药

重要的剂量和管理信息

• 为避免在输注部位出现静脉炎/疼痛，注射的更昔洛韦只能通过静脉输注1小时以上（最好通过塑料套管）注入具有足够血流量的静脉中，以便快速稀释和分布。
• 不要通过更快速或静脉推注静脉注射更昔洛韦进行注射，这可能会因血浆水平过高而增加毒性。
• 注射用更昔洛韦的推荐剂量和输注速率不得超过。
• 请勿肌肉或皮下注射重组的更昔洛韦注射液，因为高pH值可能导致严重的组织刺激性[请参见说明11] 。
• 注射更昔洛韦应伴有充足的水分。
• 只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。

治疗前和治疗中的测试

• 具有生殖潜能的女性应在开始用更昔洛韦注射治疗之前接受妊娠试验[见警告和注意事项（5.4），在特定人群中使用（8.1，8.3）]。
• 应经常进行全血细胞计数，包括差异和血小板计数，尤其是对于那些注射用更昔洛韦或其他核苷类似物先前导致血细胞减少的患者，或者在治疗开始时绝对中性粒细胞计数低于1000细胞/μL的患者[请参阅警告和注意事项（5.1）] 。
• 在用更昔洛韦注射治疗之前和期间，应监测所有患者的肾功能，并应根据需要调整剂量[见剂量和用法（2.5），警告和注意事项（5.2）]。
• CMV视网膜炎患者在用更昔洛韦治疗期间应进行频繁的眼科检查，以注射溶液的形式监测疾病状况和其他视网膜异常[见不良反应（6.1）]。

肾功能正常的成年患者治疗CMV视网膜炎的推荐剂量

诱导剂量：对于肾功能正常的患者，更昔洛韦的注射推荐初始剂量为每12小时5毫克/千克（在1小时内以恒定速率静脉内注射），持续14至21天。

维持剂量：诱导治疗后，更昔洛韦的注射推荐维持剂量为每天一次，每周7天，每天5 mg / kg（在1小时内以恒定速率静脉内给予），或每天一次，每次5天，每天6 mg / kg。周。

肾功能正常的成年移植受者预防CMV疾病的推荐剂量

诱导剂量：对于肾功能正常的患者，更昔洛韦的推荐初始注射剂量为每12小时7到14天5 mg / kg（在1小时内以恒定速率静脉内给予）。

维持剂量：诱导后，更昔洛韦的建议维持剂量为每天一次，每周7天，每天5 mg / kg（在1小时内以恒定速率静脉内给予），或每周一次，每天5天，每天6 mg / kg。直到移植后100到120天。

成人肾功能不全患者的推荐剂量

对于肾功能不全的患者，请参见表1中的更昔洛韦推荐剂量，用于诱导和维持剂量的CMV视网膜炎的治疗和移植受者的预防。治疗前和治疗中要仔细监测血清肌酐或肌酐清除率，以调整肾功能不全患者的剂量。

女性的肌酐清除率= 0.85×男性值

接受血液透析的患者

血液透析患者中​​注射更昔洛韦的诱导剂量每周不应超过1.25 mg / kg 3次；每次血液透析后，每周应进行3次维持剂量，维持剂量不应超过0.625 mg / kg。血液透析疗程结束后应立即注射更昔洛韦，因为已证明血液透析可使血浆水平降低约50％ [见临床药理学（12.3）] 。

更昔洛韦注射液的制备

注射用更昔洛韦必须在医疗服务提供者的监督下进行重组和稀释，并以静脉输注的方式进行管理。每个15 mL透明玻璃瓶中含有更昔洛韦钠，相当于500毫克更昔洛韦。建议在重构过程中以及重构后擦拭小瓶和桌子的外表面时，请戴一次性手套。小瓶中的内容物应按以下方式准备给药：

1. 复溶说明：a）通过向小瓶中注入10 mL无菌注射用水USP来重新配制冻干的更昔洛韦注射剂。请勿使用含有对羟基苯甲酸酯的抑菌水进行注射。它与更昔洛韦注射剂不相容并可能引起沉淀。b）轻轻旋转小瓶以确保产品完全润湿。继续旋转直至获得澄清的复溶溶液。c）在进行输注之前，目视检查复溶溶液中是否有颗粒物质和变色。如果观察到颗粒物质或变色，则丢弃小瓶。d）小瓶中的重构溶液在室温（25°C）下稳定12小时。不要冷藏或冷冻。
2. 输注说明：a）根据患者体重，应从小瓶中取出适当体积的重构溶液（更昔洛韦浓度50 mg / mL），并添加到可接受的输注液（通常为100 mL）中，以便在1疗程中分娩小时。不建议输注浓度大于10 mg / mL。已确定以下注射液与更昔洛韦的注射溶液化学和物理相容：0.9％氯化钠，5％葡萄糖，林格氏注射液和乳酸林格氏注射液，美国药典。b）注射用更昔洛韦，用无菌注射用水配制后（非抑菌）并用0.9％氯化钠注射液或上述指定的其他可接受的输注液进一步稀释，应在稀释后24小时内使用，以减少细菌污染的风险。稀释的输注溶液应冷藏（2°C至8°C）。不要冻结。

处理与处置

在处理和制备更昔洛韦注射液时应谨慎行事。更昔洛韦注射液为碱性（pH 11）。避免皮肤或粘膜与更昔洛韦直接接触以进行注射。如果发生这种接触，请用肥皂和水彻底清洗；用清水彻底冲洗眼睛。建议戴一次性手套。

由于更昔洛韦具有抗肿瘤药的某些特性（即致癌性和致突变性），因此应根据针对抗肿瘤药1的指导原则考虑处理和处置[请参阅供应/储存和处理方法（16）]。

剂型和优势

注射用：单剂量小瓶，其中包含500 mg更昔洛韦，为无菌冻干的白色至灰白色粉末，可与10 mL不含防腐剂的无菌注射用水，USP静脉内使用[见剂量和用法（2.6）]混合。

禁忌症

在对更昔洛韦，valGanciclovir或任何制剂成分发生临床上显着的超敏反应（例如，过敏反应）的患者中，禁忌注射更昔洛韦。

警告和注意事项

血液毒性

在注射更昔洛韦治疗的患者中观察到粒细胞减少症（中性粒细胞减少症），贫血，血小板减少症和全血细胞减少症。这些事件的频率和严重程度在不同的患者人群中差异很大[见不良反应（6.1）] 。如果绝对中性粒细胞计数低于500细胞/ µL，血红蛋白低于8 g / dL或血小板计数低于25,000细胞/ µL，则不建议注射更昔洛韦。在已有血细胞减少症的患者以及接受骨髓抑制药物或放疗的患者中，也应谨慎使用更昔洛韦注射剂。粒细胞减少症（中性粒细胞减少症）通常发生在治疗的第一周或第二周，但也可能在治疗期间的任何时间发生。细胞计数通常在停药后3至7天内开始恢复。在接受更昔洛韦注射液治疗CMV视网膜炎的患者中，集落刺激因子已显示增加中性粒细胞和白细胞计数。

由于接受更昔洛韦注射的患者中性粒细胞减少，贫血和血小板减少症的发生频率[见不良反应（6.1）] ，所有患者，尤其是肾功能不全患者和患者中，应经常进行全血细胞计数，包括差异和血小板计数。其中更昔洛韦或其他核苷类似物先前已导致白细胞减少症，或在治疗开始时中性粒细胞计数低于1000细胞/ µL [请参阅剂量和给药方法（2.2）] 。

肾功能不全

肾功能不全的患者应谨慎使用更昔洛韦注射剂，因为更昔洛韦的半衰期和血浆/血清浓度会因肾清除率降低而增加。如果肾功能受损，建议调整剂量[见剂量和用法（2.5），在特定人群中使用（8.5，8.6）] 。

据报道，在老年患者和接受肾毒性药物（即环孢霉素和两性霉素B）的移植接受者中，血清肌酐水平升高。在更昔洛韦注射治疗期间监测肾功能至关重要，特别是对于老年患者和那些接受可能引起肾毒性的伴随药物的患者[见剂量和给药方法（2.5），药物相互作用（7），特定人群的使用（8.5）] 。

生育能力受损

根据动物数据和有限的人类数据，以建议的人类剂量（RHD）注射的更昔洛韦可能会暂时或永久抑制男性精子发生，并可能抑制女性的生育能力。告知患者使用更昔洛韦注射可能会影响生育能力[请参见“在特定人群中使用（8.1，8.3），非临床毒理学（13.1）”。

胎儿毒性

根据动物研究结果，注射用更昔洛韦对孕妇给药可能会引起胎儿毒性。动物中更昔洛韦的全身暴露量约为RHD的2倍会导致胎儿发育迟缓，胚胎致死性，致畸性和/或母体毒性。动物的致畸变化包括c裂，无眼症/小眼症，再生障碍性器官（肾脏和胰腺），脑积水和短命。应建议有生育能力的妇女在治疗期间以及用更昔洛韦注射后至少30天使用有效避孕措施。同样，应建议男性在更昔洛韦注射液治疗期间和之后至少90天进行屏障避孕[参见“在特定人群中使用（8.1，8.3），非临床毒理学（13.1）]”。

诱变和致癌作用

动物数据表明更昔洛韦具有致突变性和致癌性。因此，注射用更昔洛韦应被认为是人类潜在的致癌物[见剂量和给药方法（2.7），非临床毒理学（13.1）] 。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下严重不良反应：

• 血液毒性[请参阅警告和注意事项（5.1）]
• 肾功能不全[请参阅警告和注意事项（5.2）]
• 生育能力受损[见警告和注意事项（5.3）]
• 胎儿毒性[请参阅警告和注意事项（5.4）]
• 诱变和致癌作用[请参阅警告和注意事项（5.5）]

成年患者的临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。至少20％的患者中报告的最常见的不良反应和实验室异常是发热，腹泻，白细胞减少症，恶心，贫血，乏力，头痛，咳嗽，食欲下降，呼吸困难，腹痛，败血症，多汗症和血肌酐升高。

根据参与研究的患者群体，下面总结了更昔洛韦注射剂临床试验期间发生的部分不良反应。

巨细胞病毒性视网膜炎患者的不良反应：已经完成了三项对照，随机，三期试验，比较了注射用更昔洛韦和更昔洛韦胶囊用于维持巨细胞病毒性视网膜炎的治疗。在这些试验中，由于不良反应，9％的受试者过早停用了注射用更昔洛韦或更昔洛韦胶囊。在表2和表3中分别总结了在这些对照试验进行期间报告的某些不良反应和实验室异常[参见临床研究（14.1）] 。

视网膜脱离：在开始更昔洛韦治疗之前和之后，在CMV视网膜炎患者中都观察到了视网膜脱离。其与更昔洛韦治疗的关系尚不清楚。接受更昔洛韦注射治疗的患者中有11％发生视网膜脱离，而更昔洛韦胶囊治疗的患者中有8％发生视网膜脱离。

移植受者的不良反应：已有3项更昔洛韦注射液预防移植受者CMV疾病的对照临床试验。选定的实验室异常总结在下表4和表5中。表4显示了中性粒细胞减少和血小板减少的频率，表5显示了在这些试验中观察到的血清肌酐升高的频率[见临床研究（14.2）] 。

CMV视网膜炎患者和移植接受者的临床试验中的其他不良反应

下面列出了在艾滋病患者或接受移植者的对照临床研究中，更昔洛韦注射剂或更昔洛韦胶囊的不良药物反应[见临床研究（14）]。所有这些事件至少发生在3名受试者中。

血液和淋巴系统疾病：全血细胞减少，骨髓衰竭

心脏疾病：心律不齐

耳及迷路疾病：耳鸣，耳痛，耳聋

眼睛疾病：视觉障碍，玻璃体疾病，眼痛，结膜炎，黄斑水肿

胃肠道疾病：恶心，腹痛，消化不良，肠胃气胀，便秘，口腔溃疡，吞咽困难，腹胀，胰腺炎，胃肠道穿孔，发炎，口干

一般疾病和给药部位情况：疲劳，注射部位发炎，水肿，疼痛，不适，乏力，乏力，胸痛，多器官衰竭

免疫系统疾病：超敏反应

感染和感染：念珠菌感染，包括口腔念珠菌病，上呼吸道感染，流行性感冒，尿路感染，蜂窝织炎

调查：血液碱性磷酸酶升高，肝功能异常，天冬氨酸转氨酶升高，丙氨酸转氨酶升高，肌酐清除率降低

代谢和营养失调：体重减轻

肌肉骨骼和结缔组织疾病：背痛，肌痛，关节痛，肌肉痉挛，腿抽筋，肌无力

神经系统疾病：头痛，失眠，头晕，感觉异常，感觉不足，癫痫发作，嗜睡，消化不良（味觉障碍），震颤

精神疾病：抑郁，精神错乱，焦虑，激动，精神病，思维异常，梦境异常

肾脏和泌尿系统疾病：肾衰竭，肾功能异常，尿频，血尿

呼吸，胸和纵隔疾病：咳嗽，呼吸困难

皮肤和皮下组织疾病：皮炎，脱发，皮肤干燥，荨麻疹，皮疹

血管疾病：低血压，高血压，静脉炎，血管舒张

上市后经验

在批准更昔洛韦注射剂或更昔洛韦胶囊的批准后使用过程中，已发现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

血液和淋巴系统疾病：溶血性贫血，粒细胞缺乏症，粒细胞减少

心脏疾病：心脏骤停，传导障碍，足尖扭转症，室性心动过速

先天性，家族性和遗传性疾病：先天性异常

内分泌失调：抗利尿激素分泌不当

眼疾：白内障，干眼

胃肠道疾病：肠溃疡

肝胆疾病：胆石症，胆汁淤积，肝功能衰竭，肝炎

免疫系统疾病：过敏反应，过敏反应，血管炎

调查：血液中甘油三酸酯升高

代谢和营养失调：酸中毒，高钙血症，低钠血症

肌肉骨骼和结缔组织疾病：关节炎，横纹肌溶解

神经系统疾病：感觉障碍，吞咽困难，锥体外系疾病，面瘫，健忘症，失眠，脊髓病，脑血管意外，第三颅神经麻痹，失语，脑病，颅内高压

精神病：易怒，幻觉

肾脏和泌尿系统疾病：肾小管疾病，溶血性尿毒症综合征

生殖系统和乳房疾病：不育，睾丸营养不良

呼吸，胸和纵隔疾病：支气管痉挛，肺纤维化

皮肤和皮下组织疾病：剥脱性皮炎，史蒂文斯-约翰逊综合征

血管疾病：外周缺血

药物相互作用

肾功能正常的患者进行了药物相互作用研究。肾功能受损的患者在注射更昔洛韦和与更昔洛韦通过同一途径排泄的药物同时给药后，更昔洛韦和共同给药药物的浓度可能升高。因此，应密切监测这些患者的更昔洛韦及其合用药物的毒性。

与更昔洛韦进行的已建立的和其他可能发生的重大药物相互作用列于表6 [参见临床药理学（12.3）] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

在动物研究中，更昔洛韦对孕妇和兔子的母体和胎儿毒性和胚胎-胎儿死亡率以及与人建议剂量（RHD）接触的两倍的致畸性[见数据] 。尽管已显示更昔洛韦的胎盘转移是基于人类胎盘的离体实验而发生的，至少在一名孕妇的病例报告中，但尚无足够的人类数据来确定注射用更昔洛韦是否对妊娠结局构成风险。对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，在临床上公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2–4％和15–20％。

临床注意事项

与疾病相关的母亲和/或胚胎胎儿风险

大多数母亲CMV感染无症状，或可能与自限性单核细胞增多症样综合征相关。但是，在免疫功能低下的患者（即移植患者或患有AIDS的患者）中，CMV感染可能是有症状的，并且可能导致明显的孕产妇发病和死亡。 CMV向胎儿的传播是母亲病毒血症和胎盘感染的结果。新生儿暴露于生殖道的CMV脱落也可能会引起围产期感染。先天性巨细胞病毒感染的儿童中约有10％在出生时有症状。有症状婴儿的死亡率约为10％，有症状的存活新生儿中约有50-90％患有高发病率，包括智力低下，感觉神经性听力减退，小头畸形，癫痫发作和其他医疗问题。由母体原发性巨细胞病毒感染引起的先天性巨细胞病毒感染的风险可能比母体重新激活巨细胞病毒感染所引起的风险更高且严重性更高。

数据

动物资料

在交配之前，妊娠期间和哺乳期间，对怀孕的小鼠（108 mg / kg /天）和兔子（60 mg / kg /天）以及雌性小鼠（90 mg / kg）每日静脉注射更昔洛韦。至少85％的兔子和小鼠中存在胎儿吸收。在兔子中观察到的其他影响包括胎儿发育迟缓，胚胎致死性，致畸性和/或母体毒性。致畸变化包括c裂，失语症/小眼症，再生障碍性器官（肾脏和胰腺），脑积水和短命。在小鼠的产前/产后发育研究中，母体/胎儿毒性和胚胎致死性包括胎儿对雄性后代睾丸和精囊发育不全的影响，以及胃非腺性区域的病理变化。在这些研究中，更昔洛韦的全身暴露（AUC）约为人类在RHD暴露的2倍（孕妇和兔子）和1.7倍（出生前/出生后的小鼠） [请参阅非临床毒理学（13.1）] 。

哺乳期

风险摘要

关于母乳中更昔洛韦的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响，尚无可用数据。给哺乳期大鼠服用更昔洛韦时，牛奶中存在更昔洛韦[见数据]。劝告哺乳母亲不建议在更昔洛韦注射治疗期间进行母乳喂养，因为这可能会导致哺乳婴儿发生严重不良反应[见警告和注意事项（5.1、5.3、5.4、5.5），非临床毒理学（13.1）] 。此外，疾病控制和预防中心建议感染艾滋病毒的母亲不要母乳喂养婴儿，以免产后可能传播艾滋病毒。

数据

动物资料

哺乳期大鼠（哺乳第15天）静脉注射更昔洛韦（0.13 mg / h）导致被动转移到牛奶中。稳态时更昔洛韦的牛奶与血清之比为1.6±0.33。

生殖潜力的男性和女性

验孕

具有生殖潜能的女性应在开始用更昔洛韦注射治疗之前接受妊娠试验[见剂量和用法（2.2），在特定人群中使用（8.1）] 。

避孕

女性

由于更昔洛韦注射液具有致突变性和致畸性，应建议生育潜力的女性在治疗期间以及更昔洛韦注射液治疗后至少30天使用有效避孕方法（见剂量和用法（2.2），警告和注意事项（ 5.4），非临床毒理学（13.1）] 。

雄性

由于其诱变的潜力，应建议男性在更昔洛韦注射剂治疗期间和之后至少90天进行屏障避孕[见警告和注意事项（5.4），非临床毒理学（13.1）]。

不孕症

按建议剂量注射更昔洛韦可能会导致暂时或永久的女性和男性不育[请参阅警告和注意事项（5.3），非临床毒理学（13.1）] 。

数据

人数据

在一项小型，开放标签，非随机的临床研究中，将接受valGanciclovir（更昔洛韦的前药）在移植后最多200天接受valGanciclovir（更昔洛韦的前药）治疗的成年男性肾移植患者与未经治疗的对照组进行了比较。终止valGanciclovir后对患者进行了六个月的随访。在valGanciclovir组的24位可评估患者中，治疗结束时的平均精子密度比基线降低了11百万/ mL。而在对照组的14名可评估患者中，平均精子密度增加了3300万/ mL。但是，在valGanciclovir组的20名可评估患者的随访中，平均精子密度与未经治疗的对照组的10名可评估患者中观察到的精子密度相当（随访结束时的平均精子密度增加了30％）。 valGanciclovir组比基线高4100万/ mL，未治疗组低4300万/ mL。

儿科用

小儿患者更昔洛韦注射的安全性和有效性尚未确定。

共有120名严重CMV感染的儿科患者参加了临床试验。粒细胞减少和血小板减少是最常见的不良反应。在27例新生儿（2至49天）和10例9个月至12岁的儿科患者中，研究了更昔洛韦注射后的药代动力学特征。在新生儿中，更昔洛韦静脉注射4 mg / kg（n = 14）和6 mg / kg（n = 13）静脉后的药代动力学参数为C max 5.5±1.6和7.0±1.6 mcg / mL，全身清除率3.14±1.75和两种剂量分别为3.56±1.27 mL / min / kg和2.4小时的t 1/2 （谐波平均值）。

在9个月至12岁的小儿患者中，更昔洛韦的单次或多次（每12小时一次）静脉内剂量（5 mg / kg）的药代动力学特征相同。稳态分布体积为0.64±0.22 L / kg，C max为7.9±3.9 mcg / mL，全身清除率为4.7±2.2 mL / min / kg，t 1/2为2.4±0.7小时。

尽管在儿童患者中注射更昔洛韦的药代动力学与在成人中观察到的相似，但尚未确定更昔洛韦在儿童患者中的安全性和有效性。

老人用

注射用更昔洛韦的临床研究没有包括足够多的65岁及以上的受试者，以确定他们与年轻受试者的反应是否不同。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，以反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。已知注射用更昔洛韦基本上被肾脏排泄，肾功能受损的患者对该药产生毒性反应的风险可能更大。由于肾脏清除率随年龄的增长而下降，因此应特别考虑老年患者的肾病状况，给予更昔洛韦注射剂。 Renal function should be monitored and dosage adjustments should be made accordingly [see Dosage and Administration (2.5), Warnings and Precautions (5.2), Use in Specific Populations (8.6)] .

肾功能不全

Dose reduction is recommended when administering Ganciclovir for injection to patients with renal impairment [see Dosage and Administration (2.5), Warnings and Precautions (5.2)] .

肝功能不全

The safety and efficacy of Ganciclovir for injection have not been studied in patients with hepatic impairment.

过量

Reports of adverse reactions after overdoses with Ganciclovir for injection, some with fatal outcomes, have been received from clinical trials and during postmarketing experience. One or more of the following adverse reactions has been reported with overdoses:

Hematological toxicity: myelosuppression including pancytopenia, leukopenia, neutropenia, granulocytopenia, thrombocytopenia, bone marrow failure

Hepatotoxicity: hepatitis, liver function disorder

Renal toxicity: worsening of hematuria in a patient with pre-existing renal impairment, acute kidney injury, elevated creatinine

Gastrointestinal toxicity: abdominal pain, diarrhea, vomiting

Neurotoxicity: seizure

Since Ganciclovir is dialyzable, dialysis may be useful in reducing serum concentrations in patients who have received an overdose of Ganciclovir for injection [see Clinical Pharmacology (12.3)] . Adequate hydration should be maintained. The use of hematopoietic growth factors should be considered in patients with cytopenias [see Warnings and Precautions (5.1)] .

Ganciclovir Description

Ganciclovir for injection contains Ganciclovir, in the form of the sodium salt for intravenous injection. Ganciclovir is a synthetic guanine derivative active against cytomegalovirus (CMV).

Chemically, Ganciclovir is 9-[[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-ethoxy]methyl]guanine and Ganciclovir sodium is 9-[[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-ethoxy]methyl]guanine, monosodium salt. The chemical structures of Ganciclovir sodium and Ganciclovir are:

	Ganciclovir sodium	更昔洛韦
	C 9 H 12 N 5 NaO 4	C 9 H 13 N 5 O 4
	MW =277.22	MW =255.23

Ganciclovir is a white to off-white crystalline powder. Ganciclovir is a polar hydrophilic compound with a solubility of 2.6 mg/mL in water at 25°C and an n-octanol/water partition coefficient of 0.022. The pK a s for Ganciclovir are 2.2 and 9.4.

Ganciclovir for injection, formulated as monosodium salt, using sodium hydroxide as a salt forming agent, is a sterile white to off-white lyophilized powder. The lyophilized powder has an aqueous solubility of greater than 50 mg/mL at 25°C. At physiological pH, Ganciclovir sodium exists as the un-ionized form with a solubility of approximately 6 mg/mL at 37°C.

Each vial contains Ganciclovir sodium equivalent to 500 mg Ganciclovir.

Inactive ingredients may include hydrochloric acid (QS) and sodium hydroxide (QS) added to adjust the pH.

All doses in this package insert are specified in terms of Ganciclovir.

Ganciclovir - Clinical Pharmacology

作用机理

Ganciclovir is an antiviral drug with activity against CMV [see Microbiology (12.4)] .

药代动力学

吸收性

At the end of a 1-hour intravenous infusion of 5 mg/kg Ganciclovir, total AUC ranged between 22.1 ± 3.2 (n=16) and 26.8 ± 6.1 mcg∙hr/mL (n=16) and C max ranged between 8.27 ± 1.02 (n=16) and 9.0 ± 1.4 mcg/mL (n=16).

分配

The steady-state volume of distribution of Ganciclovir after intravenous administration was 0.74 ± 0.15 L/kg (n=98). Ganciclovir diffuses across the placenta. Cerebrospinal fluid concentrations obtained 0.25 to 5.67 hours post-dose in 3 patients who received 2.5 mg/kg Ganciclovir intravenously every 8 hours or every 12 hours ranged from 0.31 to 0.68 mcg/mL, representing 24% to 70% of the respective plasma concentrations. Binding to plasma proteins was 1% to 2% over Ganciclovir concentrations of 0.5 and 51 mcg/mL.

消除

When administered intravenously, Ganciclovir exhibits linear pharmacokinetics over the range of 1.6 to 5.0 mg/kg. Renal excretion of unchanged drug by glomerular filtration and active tubular secretion is the major route of elimination of Ganciclovir. In patients with normal renal function, 91.3 ± 5.0% (n=4) of intravenously administered Ganciclovir was recovered unmetabolized in the urine. Systemic clearance of intravenously administered Ganciclovir was 3.52 ± 0.80 mL/min/kg (n=98) while renal clearance was 3.20 ± 0.80 mL/min/kg (n=47), accounting for 91 ± 11% of the systemic clearance (n=47). Half-life was 3.5 ± 0.9 hours (n=98) following intravenous administration.

特定人群

Pharmacokinetics in Patients with Renal Impairment

The pharmacokinetics following intravenous administration of Ganciclovir for injection solution were evaluated in 10 immunocompromised patients with renal impairment who received doses ranging from 1.25 to 5.0 mg/kg. Decreased renal function results in decreased clearance of Ganciclovir ( Table 7).

Plasma concentrations of Ganciclovir are reduced by about 50% during a 4 hour hemodialysis session .

Pharmacokinetics in Geriatric Patients

The pharmacokinetic profiles of Ganciclovir for injection in patients 65 years of age and older have not been established. As Ganciclovir is mainly renally excreted and since renal clearance decreases with age, a decrease in Ganciclovir total body clearance and a prolongation of Ganciclovir half-life can be anticipated in p

综上所述

更昔洛韦的常见副作用包括：严重的中性粒细胞减少，严重的血小板减少，贫血，白细胞减少，中性粒细胞减少和肌酐清除率降低。其他副作用包括：严重的贫血。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于更昔洛韦：溶液用粉末，溶液

需要立即就医的副作用

更昔洛韦及其所需的作用可能会引起一些不良影响。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

更昔洛韦等药物有时会引起严重的副作用，例如血液问题；这些在下面描述。与您的医生讨论这些可能的影响。

服用更昔洛韦时，如果出现以下任何副作用，请立即咨询医生：

比较普遍;普遍上

仅用于口服胶囊和静脉注射

• 喉咙痛和发烧
• 异常出血或瘀伤

不常见

仅用于口服胶囊和静脉注射

• 情绪或其他精神变化
• 紧张
• 注射部位疼痛
• 皮疹
• 震颤
• 异常的疲倦和虚弱

仅用于注入眼睛

• 视力下降或视力变化

不需要立即就医的副作用

更昔洛韦可能会发生一些副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

不常见

• 腹部或胃痛
• 食欲不振
• 恶心和呕吐

对于医疗保健专业人员

适用于更昔洛韦：静脉注射粉剂，静脉注射液，口服胶囊

一般

最常见的不良反应包括发热，腹泻，白细胞减少，恶心，贫血，乏力，头痛，咳嗽，呼吸困难，腹痛，食欲下降和肌酐升高。 ^[参考]

血液学

在治疗CMV视网膜炎的临床试验期间，据报道，有25％，14％和26％的患者中性粒细胞减少症的绝对中性粒细胞计数（ANC）小于500，介于500和749之间，750小于1000 mcL，分别。据报道，分别有5％，16％和26％的患者发生血红蛋白低于6.5、6.5至低于8、8至低于9.5 g / dL的贫血。

在接受该药预防CMV的移植接受者的临床试验中，据报道，嗜中性白血球减少症的中性粒细胞减少症的绝对中性粒细胞计数（ANC）小于500，介于500和1000 mcL之间，总ANC小于或等于1000 mcL，分别为4％，3％和7％的心脏移植受者分别占12％，29％和41％。据报道，分别有3％和5％以及32％和25％的血小板和血小板减少的血小板减少症发生在25,000和25,000至50,000 mcL之间。据报道，分别有8％和57％的心脏和骨髓接受者的总血小板计数为50,000 mcL或更少。 ^[参考]

非常常见（10％或更多）：白细胞减少症（最高41％），贫血（最高26％），中性粒细胞减少症（最高26％）

常见（1％至10％）：血小板减少症，淋巴结病

罕见（0.1％至1％）：骨髓衰竭

未报告频率：全血细胞减少

上市后报告：溶血性贫血，粒细胞缺乏症，粒细胞减少症^[参考]

胃肠道

非常常见（10％或更多）：腹泻（高达44％），呕吐13％

常见（1％至10％）：恶心，腹痛，便秘，肠胃气胀，食管念珠菌病，吞咽困难，消化不良

罕见（0.1％至1％）：口腔溃疡，腹胀，胰腺炎

未报告频率：胃肠道穿孔，发炎，口干，胰腺炎

上市后报告：肠溃疡^[参考]

肾的

据报道，接受CMV视网膜炎治疗的5 mg / kg /天的患者中有14％的血清肌酐水平升高至大于1.5和小于2.5 mg / dL。 2％的患者血清肌酐升高至2.5 mg / dL或更高。

分别有58％，50％和43％的患者在心脏和2项骨髓试验中报道，接受这种药物预防CMV的患者血清肌酐水平升高至大于1.5和小于2.5 mg / dL。 18％，20％和0％的血清肌酐水平为2.5 mg / dL或更高。 ^[参考]

非常常见（10％或更多）：血清肌酐升高

未报告频率：肾衰竭，肾功能异常，胸腔积液

上市后报告：肾小管疾病，溶血性尿毒症综合征^[参考]

泌尿生殖

未报告频率：尿路感染，尿频，血尿

上市后报道：睾丸肥大^[参考]

过敏症

未报告频率：超敏反应

上市后报告：过敏反应，过敏反应^[参考]

眼科

在CMV视网膜炎患者中，在治疗前后都观察到了视网膜脱离。其与治疗的关系尚不清楚。 ^[参考]

很常见（10％或更多）：视网膜脱离（11％）

常见（1％到10％）：眼出血，黄斑水肿，玻璃体漂浮物，眼痛

未报告频率：视力障碍，玻璃体疾病，眼痛，结膜炎

上市后报告：白内障，眼睛干燥^[参考]

心血管的

非常常见（10％或更高）：心动过速（16％），低血压（11％）

未报告频率：心律不齐，胸痛，高血压，静脉炎，血管舒张

上市后报告：心脏骤停，传导障碍，足尖扭转，室性心动过速，周围性缺血^[参考]

尽管已知艾滋病毒感染与心肌炎，左心室功能下降以及某些情况下持续的室性心动过速有关，但已有艾滋病患者中更昔洛韦输注引起的室性心动过速的报道。 ^[参考]

皮肤科

非常常见（10％或更多）：多汗症（12％）

常见（1％至10％）：瘙痒，皮炎，盗汗

未报告频率：蜂窝织炎，脱发，皮肤干燥，荨麻疹，皮疹，光敏反应

上市后报道：剥脱性皮炎，史蒂文斯-约翰逊综合征^[参考]

肝的

常见（1％至10％）：碱性磷酸酶增加

未报告频率：肝功能检查异常，转氨酶升高

上市后报告：胆石症，胆汁淤积，肝功能衰竭，肝炎^[参考]

神经系统

非常常见（10％或更多）：头痛（15％）

常见（1％至10％）：周围神经病变，震颤，头晕，感觉异常，感觉不足，癫痫发作，消化不良

未报告频率：嗜睡

上市后报告：感觉异常，吞咽困难，锥体外系疾病，面瘫，健忘症，失眠，脊髓病，脑血管意外，第三颅神经麻痹，失语，脑病，颅内高压，面瘫^[参考]

内分泌

上市后报道：抗利尿激素分泌不当，不育^[参考]

本地

常见（1％至10％）：导管感染，导管败血症，注射部位发炎，

其他与导管相关的事件

未报告频率：注射部位发炎^[参考]

新陈代谢

非常常见（10％或更多）：食欲下降（14％），血镁减少（11％）

常见（1％至10％）：体重减轻，厌食

未报告频率：低钙血症，低钾血症，高血糖症

上市后报道：酸中毒，高钙血症，低钠血症，血液甘油三酯增加^[参考]

肌肉骨骼

常见（1％至10％）：关节痛，肌痛，背痛，肌肉痉挛

未报告频率：腿抽筋，肌无力

上市后报告：关节炎，横纹肌溶解^[参考]

呼吸道

很常见（10％或更多）：咳嗽（16％）

常见（1％至10％）：卡氏肺孢子虫肺炎，鼻窦充血，鼻炎，呼吸困难

未报告频率：上呼吸道感染

上市后报告：支气管痉挛，肺纤维化^[参考]

其他

非常常见（10％或更多）：发热（高达48％）

普通（1％至10％）：寒冷

罕见（0.1％至1％）：耳聋

未报告频率：耳鸣，耳痛，疲劳，疼痛，不适，乏力，多器官功能衰竭

售后报告：先天性异常，嗅觉丧失^[参考]

免疫学的

非常常见（10％或更多）：败血症（15％），感染（13％）

常见（1％至10％）：鸟分枝杆菌复合体

未报告频率：念珠菌感染，流感

上市后报告：血管炎^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

成人巨细胞病毒性视网膜炎的剂量

诱导疗法：
每12小时静脉输注5 mg / kg，持续14至21天

保养方式：
每天一次静脉输注5 mg / kg，连续7天/周，或者每天一次静脉输注6 mg / kg，连续5天/周。

评论：
-IV输注应以恒定速率给药1小时以上；应当严格遵循输注说明，避免在输注部位出现静脉炎/疼痛。
-在开始治疗之前应进行实验室检查（例如，CBC的女性具有差异和血小板计数，肾功能，妊娠检查）
生殖潜力）。
-患者在治疗期间应接受频繁的眼科检查。

用途：用于免疫受损的患者，包括获得性免疫缺陷综合症（AIDS）患者的巨细胞病毒（CMV）视网膜炎的治疗。

预防CMV的常规成人剂量

诱导疗法：
每12小时静脉输注5 mg / kg，持续14至21天

保养方式：
每天一次静脉输注5 mg / kg，连续7天/周，或者每天一次静脉输注6 mg / kg，连续5天/周。

评论：
-IV输注应以恒定速率给药1小时以上；应当严格遵循输注说明，避免在输注部位出现静脉炎/疼痛。
-在开始治疗之前应进行实验室检查（例如，CBC的女性具有差异和血小板计数，肾功能，妊娠检查）
生殖潜力）。

用于预防巨细胞病毒疾病风险的移植受体中的巨细胞病毒（CMV）疾病。

用于CMV感染的常规儿科剂量

出生至2个月：每12小时静脉输注6 mg / kg
治疗时间：6个月；但是，大多数或全部治疗应通过口服缬更昔洛韦完成

评论：
-IV更昔洛韦治疗应保留用于有症状的先天性CMV疾病的婴儿；该疗法不适用于无症状先天性巨细胞病毒感染的婴儿。
-IV治疗应限于由于坏死性小肠结肠炎或其他肠道疾病而无法从胃肠道可靠吸收口服治疗的婴儿；静脉注射更昔洛韦的剂量为6 mg / kg IV，相当于口服口服更昔洛韦的全身暴露量为16 / mg / kg。
-可能发生严重的中性粒细胞减少症；在进行抗病毒治疗期间，每周应进行6周的绝对中性粒细胞绝对计数，然后从8周开始每月一次。
-对于围产期获得性巨细胞病毒感染和有症状的终末器官疾病（肺炎，肝炎，血小板减少症）的早产儿，用更昔洛韦静脉注射2周，重新评估对治疗的反应性以及是否临床，可能是合理的（尽管没有专门研究）实现益处后，考虑再多治疗1至2周。
-更昔洛韦的安全性和有效性尚未在儿科患者中确立；使用应视为标签外。

用途：用于有症状的先天性巨细胞病毒疾病。

肾脏剂量调整

CrCl 10至24 mL / min：
诱导：每24小时静脉输注1.25 mg / kg
维持：每24小时静脉输注0.625 mg / kg

CrCl 25至49 mL / min：
诱导：每24小时静脉输注2.5 mg / kg。
维持：每24小时静脉输注1.25 mg / kg

CrCl 50至69 mL / min：
诱导：每12小时静脉输注2.5 mg / kg

肝剂量调整

不建议调整

剂量调整

老人：应监测肾功能并相应调整剂量。

预防措施

美国盒装警告：血液毒性，生育力受损，胎儿毒性，诱变和致癌性：
-血液学毒性：已报道用该药治疗的患者出现粒细胞减少，贫血，血小板减少和全血细胞减少。
-生育能力受损：根据动物数据，该药物可能会导致男性暂时或永久性抑制精子发生，并抑制女性生育能力。
-胎儿毒性：根据动物数据，这种药物有可能导致人类出生缺陷。
-诱变和致癌作用：根据动物数据，该药具有引起人类癌症的潜力。

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

血液透析结束后应立即服用剂量，因为已证明血液透析可使血浆水平降低约50％

血液透析中CrCl低于10 mL / min：
诱导：血液透析后每周3次静脉输注1.25 mg / kg
维持：血液透析后每周3次静脉输注0.625 mg / kg

其他的建议

行政建议：
-对于静脉输注，在1小时内以恒定速率输注，最好通过塑料套管注入具有足够血流的静脉，以便快速稀释和分配
-给药时应适当补充水分
-不要通过静脉推注给药，因为由于高血浆浓度可能会增加毒性；不要使用IM或皮下注射，因为高pH值可能导致严重的组织刺激

重构：
-用无菌注射用水复溶；不要使用含有对羟基苯甲酸酯的抑菌水，因为它不相容并且可能引起沉淀。
-轻轻旋转小瓶以确保产品完全润湿；继续旋转直至获得澄清溶液。
-复原后的溶液在室温（25°C）下在小瓶中稳定12小时；不要冷藏或冷冻。

输液：
-通过向可接受的输液液（通常为100 mL）中添加适当体积的复原溶液来准备输液；已发现0.9％的氯化钠，5％的葡萄糖，林格氏注射液和乳酸林格氏注射液在化学和物理上相容。
-不建议输注浓度大于10 mg / mL。
-稀释后的溶液应冷藏（2C至8C）并在24小时内使用；不要冻结

处理和处置：
-溶液为碱性（pH 11）；避免直接接触皮肤或粘膜；如果发生接触，请用肥皂和水彻底清洗，并用清水彻底冲洗眼睛；建议戴一次性手套和安全眼镜。
-由于该药物具有抗肿瘤药的某些特性，因此应按照针对抗肿瘤药发布的指南进行处理和处置。

一般：
-该药物不能治愈CMV视网膜炎，在治疗期间或之后可能会发生视网膜炎；治疗期间应进行频繁的眼科随访检查。
-应参考有关适当使用抗病毒药物的官方指南以获取最新指南。

监控：
-开始治疗之前：获得全血细胞计数（CBC），包括差异，血小板计数，妊娠试验（对于有生殖能力的女性），肾功能检查
-治疗期间：定期监测CBC的差异，血小板计数和肾功能；对于肾功能不全的患者，以前曾使用该药物或其他核苷类似物患有白细胞减少症的患者，或基线时中性粒细胞计数低于1000细胞/微升的患者，建议进行更频繁的监测。
-CMV视网膜炎：患者应经常进行眼科检查以监测疾病状况和其他视网膜异常

患者建议：
-患者应了解该药物可能引起血液学毒性，并且在治疗期间应密切监测其血球计数。
-患者应了解该药物应被视为潜在的致癌物。
-男性和女性患者均应在接受这种药物治疗期间以及治疗停止后的一段时间内使用有效的避孕措施；母亲服用这种药物时不应母乳喂养。
-如果患者开始或停止任何新药（包括非处方药），则应与医疗保健提供者交谈。
-应指示患者不要开车，因为可能存在可能影响认知能力的副作用，包括癫痫发作，头晕和/或神志不清。