加夫雷托

加夫列托的适应症和用法

根据FDA批准的测试，Gavreto被指定用于治疗转移性RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的成年患者。

该适应症是根据总体缓解率和缓解持续时间在加速批准下批准的[见临床研究（14） ] 。对于该适应症的持续批准可能取决于验证试验中对临床益处的验证和描述。

Gavreto剂量和给药

患者选择

根据RET基因融合体的存在，选择接受Gavreto治疗的患者[参见临床研究（14） ] 。有关FDA批准的测试的信息，请访问http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics。

推荐剂量

Gavreto的推荐剂量是空腹每天口服一次400 mg（服用Gavreto之前至少2小时和服用之后至少1小时不进食）[见临床药理学（12.3） ] 。继续治疗，直到疾病进展或出现无法接受的毒性。

如果错过了Gavreto剂量，则可以在同一天尽快服用。第二天恢复Gavreto的常规每日剂量表。

如果在Gavreto之后出现呕吐，请不要再服用其他剂量，而应按计划继续服用下一剂。

不良反应的剂量调整

表1和表2提供了建议的减少不良反应的剂量和修改不良反应的剂量。

无法耐受每天口服一次100 mg的患者，请永久停用Gavreto。

表2中列出了建议的不良反应剂量调整方法。

与P-糖蛋白（P-gp）和强效CYP3A抑制剂联用的剂量修饰

避免将Gavreto与已知的P-gp和强效CYP3A抑制剂合用。如果不能避免与P-gp和强效CYP3A抑制剂合用，请按照表3的建议降低Gavreto的当前剂量。在抑制剂终止3至5个消除半衰期后，以之前服用的剂量恢复Gavreto引发联合P-gp和强CYP3A抑制剂[见药物相互作用（7.1） ，临床药理学（12.3） ] 。

用于强CYP3A诱导剂的剂量修饰

避免将Gavreto与强效CYP3A诱导剂共同给药。如果不能避免与强效CYP3A诱导剂的共同给药，则应从Gavreto与强效CYP3A诱导剂共同给药的第7天开始，将Gavreto的起始剂量增加至当前Gavreto剂量的两倍。停用诱导剂至少14天后，以开始使用强效CYP3A诱导剂之前的剂量恢复Gavreto [参见药物相互作用（7.1） ，临床药理学（12.3） ] 。

剂型和优势

胶囊：100毫克浅蓝色不透明硬质羟丙基甲基纤维素（HPMC）胶囊，在胶囊壳上印有“ BLU-667”，在胶囊壳盖上印有“ 100 mg”。

禁忌症

没有

警告和注意事项

间质性肺疾病/肺炎

加夫瑞托治疗的患者可能会发生严重，威胁生命的致命性间质性肺病（ILD）/肺炎。接受Gavreto的患者中有10％发生肺炎，其中3.7级为3-4级，而致命反应为0.5％。

监测指示ILD /肺炎的肺部症状。对出现急性或恶化的呼吸道症状（可能表示ILD）（例如呼吸困难，咳嗽和发烧）的任何患者，应拒绝Gavreto并立即进行ILD检查。根据确诊的ILD严重程度，停药，降低剂量或永久停用Gavreto。 [参见剂量和给药方法（2.3） ] 。

高血压

高血压发生在29％的患者中，其中3级高血压发生在14％的患者中[见不良反应（6.1） ] 。总体而言，有7％的人因高血压而中断了剂量，而有3.2％的人因高血压而减少了剂量。最常发生的治疗性高血压是通过抗高血压药物治疗的。

高血压未得到控制的患者请勿开始使用Gavreto。启动Gavreto之前先优化血压。 1周后（至少每月一次）并根据临床指示监测血压。适当地启动或调整抗高血压治疗。根据严重程度停药，减少剂量或永久停用Gavreto [请参阅剂量和用法（2.3） ] 。

肝毒性

加夫雷托治疗的患者中有2.1％发生严重的肝不良反应。 69％的患者AST升高，包括5.4％的3或4级患者，ALT升高的患者46％，包括6％的3或4级患者，ALT升高[见不良反应（6.1） ]。 AST首次发作的中位时间为15天（范围：5天至1.5年），而ALT升高的时间为22天（范围：7天至1.7年）。

在开始Gavreto之前，应在开始的3个月中每2周监测AST和ALT，然后在临床指示时每月监测一次。根据严重程度停药，减少剂量或永久停用Gavreto [请参阅剂量和用法（2.3） ] 。

出血事件

Gavreto可能发生严重的致命性出血事件。在接受Gavreto治疗的患者中，有2.5％发生了≥3级出血事件，包括一名致命出血事件。

严重或危及生命的出血患者应永久停用Gavreto [请参阅剂量和给药方法（2.3） ]。

伤口愈合不良的风险

接受抑制血管内皮生长因子（VEGF）信号通路的药物的患者可能会出现伤口愈合不良。因此，Gavreto有可能对伤口愈合产生不利影响。

在进行选择性手术之前，请至少扣留Gavreto 5天。大手术后至伤口充分愈合之前，至少2周不要服用。解决伤口愈合并发症后恢复Gavreto的安全性尚未确定。

胚胎-胎儿毒性

根据动物研究的结果及其作用机理，加夫列托（Gavreto）对孕妇服用可引起胎儿伤害。在器官形成期间口服给予孕妇怀孕的口服Pralsetinib会导致母体暴露量低于人类暴露量，临床剂量为400 mg，每天一次，导致畸形和胚胎致死。

建议孕妇注意胎儿的潜在危险。建议具有生殖潜力的女性在加夫瑞托治疗期间以及最终剂量后2周内使用有效的非激素避孕方法。建议具有生殖能力的女性伴侣在使用加夫瑞托治疗期间以及最终剂量后1周内使用有效的避孕方法（请参见“在特定人群中使用（ 8.1、8.3 ） ”） 。

不良反应

标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应：

• 间质性肺疾病/肺炎[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 高血压[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 肝毒性[见警告和注意事项（5.3） ]
• 出血事件[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 伤口愈合不良的风险[请参阅警告和注意事项（5.5） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

警告和注意事项中汇总的安全性人群反映了438例RET改变实体瘤的ARROW患者每天一次口服400 mg Gavreto暴露于Gavreto [参见临床研究（14） ]。在438名接受Gavreto的患者中，有47％的患者暴露了6个月或更长时间，而23％的患者暴露了一年以上。

RET融合阳性非小细胞肺癌

在ARROW的转染过程中（ RET融合阳性）非小细胞肺癌（NSCLC）的220例转移性重排患者中，Gavreto的安全性被评估为单次口服400 mg每天一次的剂量[见临床研究（14） ]。

中位年龄为60岁（范围：26至87岁）；女性52％，白人50％，亚裔41％，西班牙裔/拉丁美洲裔4％。

接受Gavreto的患者中有45％发生了严重的不良反应。最严重的严重不良反应（≥2％的患者）是肺炎，肺炎，败血症，尿路感染和发热。 5％的患者发生致命的不良反应；超过1名患者发生的致命不良反应包括肺炎（n = 3）和败血症（n = 2）。

接受Gavreto的患者中有15％因不良反应而永久停药。导致永久停药的不良反应包括肺炎（1.8％），肺炎（1.8％）和败血症（1％）。

接受Gavreto的患者中有60％由于不良反应而导致剂量中断。 ≥2％的患者需要中断剂量的不良反应包括中性粒细胞减少，肺炎，贫血，高血压，肺炎，发热，天冬氨酸转氨酶（AST）升高，血肌酸磷酸激酶，疲劳，白细胞减少症，血小板减少症，呕吐，丙氨酸转氨酶（ALT）升高，败血症和呼吸困难。

接受Gavreto的患者中有36％因不良反应导致剂量减少。需要减少剂量≥2％的患者的不良反应包括中性粒细胞减少，贫血，肺炎，中性粒细胞数量减少，疲劳，高血压，肺炎和白细胞减少。

最常见的不良反应（≥25％）是疲劳，便秘，肌肉骨骼疼痛和高血压。最常见的3-4级实验室异常（≥2％）是淋巴细胞减少，中性粒细胞减少，磷酸盐减少，血红蛋白减少，钠减少，钙减少（校正）和丙氨酸转氨酶（ALT）增加。

表4总结了ARROW中的不良反应。

表5总结了ARROW中的实验室异常。

临床相关实验室异常<接受Gavreto的患者中有20％包括高磷血症（10％）。

药物相互作用

其他药物对Gavreto的作用

CYP3A强抑制剂

避免与强效CYP3A抑制剂共同给药。 Gavreto与强效CYP3A抑制剂的共同给药会增加pralsetinib的暴露量，这可能会增加Gavreto不良反应的发生率和严重程度。

避免将Gavreto与P-gp和强效CYP3A抑制剂合用。如果不能避免与P-gp和强效CYP3A抑制剂合用，减低Gavreto剂量[见剂量和给药方法（2.4） ，临床药理学（12.3） ]。

强CYP3A诱导剂

Gavreto与强效CYP3A诱导剂的共同给药会降低pralsetinib的暴露量，这可能会降低Gavreto的疗效。避免将Gavreto与强效CYP3A诱导剂共同给药。如果无法避免共同给药，请增加Gavreto剂量[请参阅剂量和用法（2.5） ，临床药理学（12.3） ]。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据动物研究的结果及其作用机理，加夫列托（Gavreto）对孕妇服用可引起胎儿伤害[见临床药理学（12.1） ]。目前尚无有关孕妇使用Gavreto来告知与药物相关风险的数据。在每天一次的临床剂量为400 mg的孕妇暴露量下，口服暴露给怀孕大鼠的帕拉西替尼会导致母体暴露的畸形和胚胎致死性低于人类暴露（见数据）。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％

数据

动物资料

在一项胚胎-胎儿发育研究中，在器官发生期间每天对怀孕的大鼠口服普拉西替尼一次，导致≥20 mg / kg剂量水平的植入后损失100％（约为人体暴露量的1.5-2.2倍）在曲线下[AUC]的临床剂量为400 mg）。植入后的损失也发生在10 mg / kg的剂量水平（约为临床剂量400 mg时基于AUC的人体暴露量的0.5倍）。每天口服一次剂量≥5 mg / kg的帕拉西替尼（临床剂量为400 mg，约为人AUC的0.2倍）会导致内脏畸形和变异增加（肾脏或输尿管小或小，子宫角不存在，肾脏或睾丸位置不正确，食管后主动脉弓错位和骨骼畸形和变异（椎骨和肋骨异常和骨化减少）。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中是否存在pralsetinib或其代谢产物或其对母乳喂养的孩子或对产奶量的影响的数据。由于母乳喂养的儿童可能会出现严重的不良反应，因此建议女性在加夫瑞托治疗期间以及最终剂量后1周内不要母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

根据动物数据，Gavreto的剂量可导致胚胎致死率和畸形，其剂量低于每天400 mg的临床剂量下的人体暴露量（请参见“在特定人群中使用（8.1） ”）。

验孕

在开始使用Gavreto之前，请验证具有生殖潜能的女性的怀孕状况[请参阅在特定人群中使用（8.1） ]。

避孕

加芙列托（Gavreto）对孕妇使用时可能会造成胎儿伤害[请参见“在特定人群中使用（8.1） ”）。

女性

建议具有生殖潜力的女性在加夫瑞托治疗期间以及最终剂量后2周内使用有效的非激素避孕方法。 Gavreto可能会使激素避孕药失效。

雄性

建议具有生殖能力的女性伴侣男性在加夫瑞托治疗期间以及最终剂量后1周内使用有效的避孕方法。

不孕症

根据在雄性和雌性大鼠生殖组织中的组织病理学发现以及一项专门的生育能力研究（其中将两性动物进行治疗和交配），Gavreto可能会损害生育能力[请参见非临床毒理学（13.1） ]。

儿科用

Gavreto在儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。

动物毒性数据

在一项针对非人类灵长类动物的为期4周的重复剂量毒理学研究中，股骨的植骨发育异常的剂量与临床剂量400 mg的人体暴露（AUC）相似。在大鼠中，在暴露量为4周和13周的研究中，发现股骨和胸骨的骨s厚度增加以及牙齿（门齿）异常（骨折，牙本质基质改变，成釉细胞/成牙本质细胞变性，坏死）增加了与临床剂量为400 mg的人体暴露（AUC）相似。在为期13周的毒理学研究中未评估其恢复情况，但是在28天的大鼠研究中，股骨的骨thickness厚度增加和门牙变性并未显示出完全恢复的证据。

老人用

在ARROW的438名患者中，每天接受400 mg推荐剂量的Gavreto的患者中，有30％的患者年龄在65岁以上。与年轻患者相比，未观察到药代动力学（PK），安全性或疗效的总体差异。

肝功能不全

对于中度肝功能不全（总胆红素> 1.5至3.0×正常[ULN]上限和任何天冬氨酸转氨酶[AST]的上限）或严重肝功能不全（总胆红素> 3.0×ULN和任何AST）的患者，尚未研究Gavreto。轻度肝功能不全（总胆红素≤ULN和AST> ULN或总胆红素> ULN和任何AST的1至1.5倍）的患者无需调整剂量[请参见临床药理学（12.3） ]。

Gavreto说明

帕拉西替尼是一种口服受体酪氨酸激酶抑制剂。普拉西替尼的化学名称为（顺式） -N -（（ S ）-1-（6-（4-氟-1 H-吡唑-1-基）吡啶-3-基）乙基）-1-甲氧基-4 -（4-甲基-6-（5-甲基-1 H-吡唑-3-基氨基）嘧啶-2-基）环己烷甲酰胺。普拉塞替尼的分子式为C 27 H 32 FN 9 O 2 ，分子量为533.61 g / mol。帕拉西替尼具有以下结构：

帕拉西替尼在水性介质中的溶解度在0.89 mg / mL到<0.001 mg / mL的pH 1.99至pH 7.64范围内降低，表明溶解度随pH的升高而降低。

Gavreto（普瑞塞替尼）以包含100毫克pralsetinib的速释羟丙基甲基纤维素（HPMC）硬胶囊口服提供。胶囊还含有非活性成分：

柠檬酸，羟丙基甲基纤维素（HPMC），硬脂酸镁，微晶纤维素（MCC），预糊化淀粉和碳酸氢钠。胶囊壳由FD＆C蓝色＃1（亮蓝色FCF），羟丙甲纤维素和二氧化钛组成。白色印刷油墨包含丁醇，脱水醇，异丙醇，氢氧化钾，丙二醇，纯净水，虫胶，强氨溶液和二氧化钛。

Gavreto-临床药理学

作用机理

Pralsetinib是野生型RET和致癌性RET融合蛋白（CCDC6-RET）和突变（RET V804L，RET V804M和RET M918T）的激酶抑制剂，其半数最大抑制浓度（IC 50s ）小于0.5 nM。在纯化的酶分析中，帕拉西替尼以较高的浓度抑制了DDR1，TRKC，FLT3，JAK1-2，TRKA，VEGFR2，PDGFRb和FGFR1，而Cmax在临床上仍可达到。在细胞分析中，帕拉西替尼抑制RET的浓度分别比VEGFR2，FGFR2和JAK2低14倍，40倍和12倍。

某些RET融合蛋白和激活点突变可以通过导致下游细胞增殖不受控制的下游信号通路的过度激活来驱动致瘤潜力。 Pralsetinib在具有致癌性RET融合或突变的培养细胞和动物肿瘤植入模型中表现出抗肿瘤活性，包括KIF5B-RET，CCDC6-RET，RET M918T，RET C634W，RET V804E，RET V804L和RET V804M。此外，普拉西替尼可延长颅内植入表达KIF5B-RET或CCDC6-RET肿瘤模型的小鼠的存活率。

药效学

Pralsetinib暴露-反应关系和药效学反应的时间过程尚未完全表征。

心脏电生理学

在34例推荐剂量的RET融合阳性实体瘤患者中评估了Gavreto的QT间隔延长潜力。在该研究中未检测到QTc的大的平均增加（> 20 ms）。

药代动力学

在400毫克，每天一次禁食的条件下，在稳定状态下的几何平均最大观测血浆浓度的[％的变化（CV％）的系数（C max）和区域中的浓度-时间曲线下（AUC 0-24h）pralsetinib的是分别为2830（52.5％）ng / mL和43900（60.2％）h∙ng / mL。在每天一次60 mg至600 mg的剂量范围内，Pralsetinib C max和AUC不一致地增加（建议剂量的0.15至1.5倍）。 Pralsetinib血浆浓度在3-5天后达到稳定状态。每天重复口服一次后，平均蓄积率<2倍。

吸收性

单次服用60 mg至600 mg普拉西替尼后，达到峰值浓度的中值时间（T max ）为2-4小时。

食物效应

服用高脂餐单剂量400毫克Gavreto（大约800至1000卡路里，其中50至60％来自脂肪的卡路里）后，帕拉西替尼的平均（90％CI）C max增加了104％ （65％，153％），平均（90％CI）AUC 0-INF增加了122％（96％，152％），并且平均t最大从4至8.5小时的延迟，相比于禁食状态下。

分配

帕拉西替尼的平均表观分布体积（Vd / F）为228 L（75％）。普拉西替尼的蛋白结合率为97.1％，与浓度无关。血液与血浆的比率为0.6至0.7。

消除

的平均值（±标准差）血浆消除的pralsetinib14.7小时以下单次剂量和22.2小时（13.5）以下多剂量pralsetinib的半衰期（T 1/2）（6.5）。稳定状态下帕拉西替尼的平均表观清除率（CL / F）为9.1 L / h（60％）。

代谢

Pralsetinib在体外主要由CYP3A4代谢，在较小程度上被CYP2D6和CYP1A2代谢。在向健康受试者单次口服约310 mg放射性标记的pralsetinib之后，检测到来自氧化（M531，M453，M549b）和葡萄糖醛酸化（M709）的pralsetinib代谢产物为5％或更少。

排泄

在粪便中回收了总放射性剂量[ 14 C]拉西替尼的总剂量的约73％（不变的为66％），在尿液中回收的为6％（不变为4.8％）。

特定人群

基于年龄（18至87岁），性别，种族（256位白人，2位黑人或147位亚洲人）和体重（29.5至149千克），未观察到拉西替尼PK的临床显着差异。轻度和中度肾功能不全（CLcr 30-89 mL / min）对普拉西替尼的暴露无影响。尚未对患有严重肾功能不全（CLcr <15 mL / min）的患者进行帕拉西替尼的研究。

肝功能不全患者

轻度肝功能损害（总胆红素≤1.0×ULN和AST> ULN，或总胆红素> 1.0至1.5×ULN和任何AST）对帕拉西替尼的PK无影响。对于中度（总胆红素> 1.5至3.0×ULN和任何AST）或重度（总胆红素> 3.0 ULN和任何AST）肝功能不全的患者，尚未对Pralsetinib进行过研究。

药物相互作用研究

临床研究和模型知情方法

P-gp和强CYP3A抑制剂合用：每天一次200 mg伊曲康唑与200 mg单剂量Gavreto的共同给药会使pralsetinib C max升高84％，AUC 0-INF升高251％。

强大的CYP3A诱导剂：利福平600 mg每日一次与单剂量Gavreto 400 mg共同给药会使pralsetinib C max降低30％，AUC 0-INF降低68％。

轻度CYP3A诱导剂：当Gavreto与轻度CYP3A诱导剂共同给药时，在pralsetinib的PK中没有发现临床上的显着差异。

减酸剂：与胃酸减低剂合用时，未观察到pralsetinib PK的临床显着差异。

体外研究

细胞色素P450（CYP）酶：Pralsetinib是CYP3A4 / 5的时间依赖性抑制剂； CYP2C8，CYP2C9和CYP3A4 / 5的抑制剂，但在临床相关浓度下不是CYP1A2，CYP2B6，CYP2C19或CYP2D6的抑制剂。

Pralsetinib在临床相关浓度下是CYP2C8，CYP2C9和CYP3A4 / 5的诱导剂，但不是CYP1A2，CYP2B6或CYP2C19的诱导剂。

转运系统： Pralsetinib是P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌抗性蛋白（BCRP）的底物，但不是胆盐外排泵（BSEP）的底物，有机阳离子转运子[OCT] 1，OCT2，有机阴离子转运多肽[OATP] 1B1，OATP1B3，多药和毒素挤出[MATE] 1，MATE2-K，有机阴离子转运蛋白[OAT] 1或OAT3。

Pralsetinib是临床相关浓度的P-gp，BCRP，OATP1B1，OATP1B3，OAT1，MATE1，MATE2-K和BSEP的抑制剂，但不是OCT1，OCT2和OAT1A3的抑制剂

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未进行与pralsetinib的致癌性研究。在有或没有代谢激活的体外细菌反向突变（Ames）分析中，帕拉塞替尼不会致突变，在TK6细胞中进行体外微核分析或在大鼠体内进行体内骨髓微核分析时，帕拉塞替尼均无致突变性。

在20 mg / kg剂量水平下，尽管pralsetinib对雄性或雌性的交配性能或怀孕能力没有明显影响，但在与受治疗的雌性大鼠交配的雄性大鼠中进行的专门的生育力和早期胚胎发育研究中根据13周大鼠毒理学研究的毒物动力学数据，在临床剂量为400 mg时，暴露量是人类暴露量（AUC）的-3.6倍）82％的雌性大鼠具有完全吸收的垫料，植入后损失（早期吸收）为92％ ;植入后损失的发生剂量低至5 mg / kg（基于13周大鼠毒理学研究的毒物代谢动力学数据，临床剂量为400 mg时约为人体暴露量（AUC）的0.3倍）。在一项为期13周的重复剂量毒理学研究中，雄性大鼠表现出组织病理学证据，显示睾丸中出现肾小管变性/萎缩，继发细胞碎片，附睾内腔精子减少，这与较低的平均睾丸和附睾重量以及总体观察结果相关睾丸柔软小。雌性大鼠在卵巢中表现出黄体退化。对于男女，在帕拉西替尼剂量≥10mg / kg /天时都观察到了这些作用，是临床剂量400 mg时基于AUC的人暴露量的约0.9倍。

动物毒理学和/或药理学

在为期28天的大鼠和猴子毒理学研究中，每天一次口服pralsetinib会导致早产者心脏的组织学坏死和出血，分别以≥1.1倍和≥2.6倍的暴露量在临床剂量下基于AUC进行人体暴露400毫克在为期13周的毒理学研究中，帕拉塞替尼诱导的高磷酸盐血症（大鼠）和多器官矿化（大鼠和猴子）暴露量分别为基于400 mg临床剂量的AUC的人暴露量的约2.4-3.5倍和≥0.11倍。

临床研究

在一项多中心，非随机，开放标签，多队列临床试验（ARROW，NCT03037385）中，评估了RET融合阳性转移性NSCLC患者的Gavreto疗效。该研究在不同的队列中纳入了以铂类化疗进展的转移性RET融合阳性NSCLC患者和未接受过治疗的转移性NSCLC患者。 RET基因融合的鉴定是由当地实验室使用下一代测序（NGS），荧光原位杂交（FISH）和其他测试确定的。在本节所述的疗效人群中的114名患者中，使用Life Technologies Corporation的Oncomine Dx Target Test（ODxTT）进行了回顾性测试，来自59％的患者。纳入无症状中枢神经系统（CNS）转移的患者，包括在研究进入前2周内类固醇使用稳定或减少的患者。患者每天口服一次Gavreto 400mg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

根据RECIST v1.1，由双盲独立中心评价（BICR）评估的主要疗效结果指标是总体缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。

先前已接受铂类化学疗法治疗的转移性RET融合阳性NSCLC

评估了87例可测疾病的RET融合阳性NSCLC患者的疗效，这些患者先前接受了铂金化疗并纳入了ARROW队列。

中位年龄为60岁（范围：28至85岁）；女性49％，白人53％，亚裔35％，西班牙裔/拉丁美洲裔6％。 ECOG表现状态为0-1（94％）或2（6％），99％的患者患有转移性疾病，而43％的患者有中枢神经系统转移病史或当前有转移史。患者接受了2次既往全身治疗的中位数（范围1-6）； 45％的患者先前有抗PD-1 / PD-L1治疗，而25％的患者先前有激酶抑制剂。共有52％的患者接受过放射治疗。使用NGS在77％的患者中检测到RET融合（45％的肿瘤样品； 26％的血液或血浆样品，6％的未知样品），使用FISH的患者为21％，使用其他方法的患者为2％。最常见的RET融合伙伴是KIF5B（75％）和CCDC6（17％）。

表6总结了先前接受铂类化学疗法的RET融合阳性NSCLC患者的疗效结果

对于接受抗PD-1或抗PD-L1治疗的39例患者，无论是铂类化疗依序或同时进行，ORR的探索性亚组分析为59％（95％CI：42、74），并且未达到中位DOR（95％CI：11.3，NE）。

根据BICR评估，在87例RET融合阳性NSCLC患者中，有8例基线时可测量的CNS转移。在进入研究之前的两个月内，没有患者接受过脑放射治疗（RT）。在这8例患者中有4例观察到颅内病变的反应，包括2例中枢神经系统完全反应患者； 75％的响应者的DOR≥6个月。

未治疗的RET融合阳性NSCLC

评估了27例未经治疗的RET融合阳性NSCLC患者的临床疗效，并将可测量的疾病纳入ARROW。

中位年龄为65岁（范围为30到87）；女性52％，白人59％，亚洲人33％，西班牙裔或拉丁裔占4％。 96％的患者的ECOG功能状态为0-1，所有转移性疾病的患者（100％）37％有中枢神经系统转移病史或当前。使用NGS在41％的患者中检测到RET融合（41％的肿瘤样本； 22％的血液或血浆； 4％未知），而33％的患者使用FISH检测到。最常见的RET融合伙伴是KIF5B （70％）和CCD6 （11％）。

表7总结了未经治疗的RET融合阳性NSCLC的疗效结果。

供应/存储和处理方式

Gavreto (pralsetinib) 100 mg, light blue, opaque, immediate release, hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) hard capsule printed with "BLU-667" on the capsule shell body and "100 mg" on the capsule shell cap are supplied as follows:

• Bottles of 60 capsules (NDC 72064-210-60).
• Bottles of 90 capsules (NDC 72064-210-90).
• Bottles of 120 capsules (NDC 72064-210-12).

存放在20°C至25°C（68°F至77°F）; excursions are permitted from 15°C to 30°C (59°F to 86°F) [see USP Controlled Room Temperature] .防潮。

病人咨询信息

Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information) .

ILD /肺炎

Advise patients to contact their healthcare provider if they experience new or worsening respiratory symptoms [see Warnings and Precautions (5.1) ].

高血压

Advise patients that they will require regular blood pressure monitoring and to contact their healthcare provider if they experience symptoms of increased blood pressure or elevated readings [see Warnings and Precautions (5.2) ].

Hepatotoxicity

Advise patients that hepatotoxicity can occur and to immediately contact their healthcare provider for signs or symptoms of hepatotoxicity [see Warnings and Precautions (5.3) ].

出血事件

Advise patients that Gavreto may increase the risk for bleeding and to contact their healthcare provider if they experience any signs or symptoms of bleeding [see Warnings and Precautions (5.4) ].

Risk of Impaired Wound Healing

Advise patients that Gavreto may impair wound healing. Advise patients that temporary interruption of Gavreto is recommended prior to any elective surgery [see Warnings and Precautions (5.5) ].

胚胎-胎儿毒性

Advise females of reproductive potential of the potential risk to a fetus. Advise females of reproductive potential to inform their healthcare provider of a known or suspected pregnancy [see Warnings and Precautions (5.6) , Use in Specific Populations (8.1) ].

Advise females of reproductive potential to use effective non-hormonal contraception during the treatment with Gavreto and for 2 weeks after the final dose [see Use in Specific Populations (8.3) ].

Advise males with female partners of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Gavreto and for 1 week after the final dose [see Use in Specific Populations (8.3) ].

哺乳期

Advise women not to breastfeed during treatment with Gavreto and for 1 week after the final dose [see Use in Specific Populations (8.2) ].

不孕症

Advise males and females of reproductive potential that Gavreto may impair fertility [See Use in Specific Populations (8.3) ].

药物相互作用

Advise patients and caregivers to inform their healthcare provider of all concomitant medications, including prescription medicines, over-the-counter drugs, vitamins, and herbal products [see Drug Interactions (7.1) ].

行政

Advise patients to take Gavreto on an empty stomach, at least 1 hour before and at least 2 hours after a meal [see Dosage and Administration (2.2) ].

制造用于：

Blueprint Medicines Corporation, 45 Sidney Street, Cambridge, MA 02139, USA