吉洛特里夫

Gilotrif的适应症和用法

EGFR突变阳性转移性非小细胞肺癌

Gilotrif适用于转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗，该患者的肿瘤具有经FDA批准的测试检测到的非耐药性表皮生长因子受体（EGFR）突变[请参阅剂量和给药方法（ 2.1） ，临床药理学（12.1） ，临床研究（14.1） ]。

使用的局限性：对于肿瘤具有耐药性EGFR突变的患者，尚未确定Gilotrif的安全性和有效性[参见临床研究（14.1） ]。

先前治疗的转移性鳞状非小细胞肺癌

Gilotrif适用于铂类化学疗法后转移性鳞状NS​​CLC进展的患者的治疗。

Gilotrif剂量和给药

非耐药EGFR突变阳性转移性NSCLC的患者选择

根据肿瘤样本中存在非耐药性EGFR突变，选择用Gilotrif一线治疗转移性NSCLC的患者[见临床药理学（12.1） ，临床研究（14.1） ]。可通过以下网址获得有关FDA批准的用于检测NSCLC中EGFR突变的测试的信息： http : //www.fda.gov/CompanionDiagnostics 。

推荐剂量

Gilotrif的推荐剂量为每天一次口服40 mg，直至疾病进展或患者不再耐受。

饭前至少1小时或饭后2小时服用Gilotrif。

不要在下一次服药后的12小时内服药。

不良反应的剂量调整

扣留Gilotrif用于：

• * 3级以上不良反应
• 服用抗腹泻药物时，2级腹泻持续连续2天或更长时间[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 长时间（持续超过7天）或无法忍受的2级皮肤反应[请参阅警告和注意事项（5.2） ]

*美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI CTCAE），第3.0版

当不良反应完全解决，恢复至基线或改善至1级时，恢复治疗。以降低的剂量重新安装Gilotrif，即每天比发生不良反应的剂量少10 mg。

永久终止Gilotrif的原因：

• 威胁生命的大疱，起泡或脱落的皮肤损伤[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 确诊的间质性肺疾病（ILD） [请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 严重的药物性肝损害[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 胃肠道穿孔[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 持续性溃疡性角膜炎[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 有症状的左心室功能不全[见不良反应（6.1） ]
• 每天发生20 mg的严重或无法忍受的不良反应

已有的严重肾功能不全的剂量调整

患有严重肾功能不全（估计肾小球滤过率[eGFR *] 15至29 mL / min /1.73 m 2 ）的患者，Gilotrif的推荐剂量为每天口服30 mg [请参见在特定人群中使用（8.6） ， [临床药理学（12.3） 。

*使用修改肾脏疾病饮食[MDRD]公式估算eGFR。

药物相互作用的剂量修改

P-糖蛋白抑制剂

对于需要使用P-糖蛋白（P-gp）抑制剂治疗的患者，如果不能耐受，将Gilotrif的每日剂量减少10 mg。停用P-gp抑制剂后恢复耐受的先前剂量[参见药物相互作用（7） ，临床药理学（12.3） ] 。

P-糖蛋白诱导剂

对于需要使用P-gp诱导剂进行长期治疗的患者，可耐受的Gilotrif每日剂量应增加10 mg。停用P-gp诱导剂后2至3天恢复以前的剂量[请参见药物相互作用（7） ，临床药理学（12.3） ]。

剂型和优势

Gilotrif具有以下用途：

• 40 mg片剂：浅蓝色，薄膜包衣，圆形，双凸，斜边的片剂，在其一侧刻有“ T40”，在另一侧刻有Boehringer Ingelheim公司的标志。
• 30毫克片剂：深蓝色，薄膜包衣，圆形，双凸，斜边的片剂，在一侧刻有“ T30”，在另一侧刻有勃林格殷格翰公司标志。
• 20 mg片剂：白色至略带黄色，薄膜包衣，圆形，双凸，斜边的片剂，一侧刻有“ T20”，另一侧带有Boehringer Ingelheim公司的标志。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

腹泻

在整个临床经验中，腹泻导致脱水，有或没有肾功能损害；有些情况是致命的。在44项临床试验中，接受Gilotrif的4257例患者中有697例（16％）发生3-4级腹泻。在LUX-Lung 3中，有96％接受Gilotrif治疗的患者出现腹泻（n = 229），其中严重程度为3级且在前6周内发生了15％ 。腹泻导致肾功能不全的患者中有6％接受了吉洛特利夫治疗，其中1.3％为3级。在LUX-Lung 8中，腹泻发生了75％的患者接受了吉洛特利夫治疗（n = 392），其中10人％为严重等级为3级，0.8％为严重等级4级。接受腹泻治疗的患者中有7％因腹泻而出现肾功能损害，其中2％为3级[参见不良反应（6.1） ]。

对于持续时间超过48小时或大于或等于3级腹泻的2级腹泻延长患者，应停用Gilotrif，直到腹泻缓解至1级或更低，然后以适当的剂量减少继续Gilotrif [见剂量和用法（2.3） ]。在腹泻开始时为患者提供抗腹泻药（例如洛哌丁胺）以进行自我给药，并指示患者继续进行抗腹泻治疗，直到肠蠕动停止12小时为止。

大疱性和剥脱性皮肤疾病

在临床试验中，接受Gilotrif治疗的4257例患者中有0.2％发生了以大疱，起泡和剥落性皮肤损害为特征的3级皮肤反应。在LUX-Lung 3中，由皮疹，红斑和痤疮样皮疹组成的皮肤反应的总发生率为90％，第3级皮肤反应的发生率为16％。此外，1-3级掌-红斑感觉异常综合征的发生率为7％。在LUX-Lung 8中，由皮疹，红斑和痤疮样皮疹组成的皮肤反应的总发生率为70％，第3级皮肤反应的发生率为7％。此外，1-3级掌-红斑感觉异常综合征的发生率为1.5％ [见不良反应（6.1） ] 。

在出现威胁生命的大疱，水疱或剥落性皮肤病的患者中停用Gilotrif 。对于持续超过7天的2级皮肤不良反应持续时间延长，2级皮肤不良反应或3级皮肤反应无法忍受的患者，应停用Gilotrif，直至不良反应缓解至1级或更低，并以适当的剂量减量恢复Gilotrif [参见剂量和管理（2.3） ] 。

据报道，接受吉洛他夫治疗的患者出现与毒性表皮坏死症（TEN）和史蒂文斯·约翰逊综合症（SJS）一致的上市后病例。与药物对表皮生长因子受体的药理作用继发的大疱性皮肤损害相比，TEN和SJS大疱性皮肤反应的情况是由不同的毒性机制引起的。如果怀疑是TEN或SJS，请停用Gilotrif [请参见剂量和用法（2.3） ]。

间质性肺疾病

在整个临床试验中，接受Gilotrif治疗的4257例患者中有1.6％发生了间质性肺病或类似ILD的不良反应（例如，肺浸润，肺炎，急性呼吸窘迫综合征或肺泡炎过敏）；其中0.4％是致命的。与白人（1.0％； 23/2241）相比，亚洲患者（2.3％； 38/1657）的ILD发病率更高。在LUX-Lung 3中，≥3 ILD的发生率为1.3％，导致接受Gilotrif治疗的患者中有1％死亡。在LUX-Lung 8中，≥3 ILD的发生率为0.9％，导致0.8％的Gilotrif治疗患者死亡。

在对疑似ILD患者进行评估时，应停用Gilotrif，在确诊ILD患者中停用Gilotrif [请参阅剂量和给药方法（2.3） ] 。

肝毒性

在所有临床试验中接受Gilotrif治疗的4257位患者中，有9.7％的肝脏测试异常，其中有0.2％致命。在LUX-Lung 3中，接受Gilotrif治疗的患者中有17.5％发生了任何级别的肝脏检查异常，其中3.5％的患者患有3-4级肝脏检查异常。在LUX-Lung 8中，接受Gilotrif治疗的患者中有6％发生了任何级别的肝试验异常，其中0.2％的患者发生了3-4级肝试验异常。

使用吉洛特利夫治疗期间，对患者进行定期肝检。在肝功能恶化的患者中不使用Gilotrif [见剂量和给药方法（2.3） ] 。对于在服用吉洛特利夫时出现严重肝功能不全的患者，请停止治疗。

胃肠道穿孔

Gilotrif发生了​​包括致命病例在内的胃肠道穿孔。在17项随机对照临床试验中，在3213例患者中，有0.2％的接受吉罗立夫治疗的患者发生了胃肠道穿孔的报道。接受同时使用皮质类固醇，非甾体类抗炎药（NSAID）或抗血管生成剂的患者，或年龄增长或有潜在胃肠道溃疡病史，潜在憩室病或肠转移病史的患者，发生穿孔的风险可能增加。

出现胃肠道穿孔的患者应永久停用吉洛他利[见剂量和给药方法（2.3） ] 。

角膜炎

在临床试验的4257例患者中，使用Gilotrif治疗的患者中有0.7％发生了以急性或恶化的眼部炎症，流泪，光敏性，视力模糊，眼痛和/或红眼为特征的角膜炎，其中0.05％的患者经历了等级3角膜炎。 LUX-Lung 3中有2.2％的患者发生角膜炎，其中3％的患者为0.4％。在LUX-Lung 8中，据报道0.3％的患者患有角膜炎；没有≥3级角膜炎的患者。

在对疑似角膜炎患者进行评估时，应停止使用Gilotrif，如果确定诊断为溃疡性角膜炎，请中断或停用Gilotrif [请参阅剂量和用法（2.3） ] 。如果诊断出角膜炎，应仔细考虑继续治疗的益处和风险。有角膜炎，溃疡性角膜炎或重度干眼病史的患者应谨慎使用Gilotrif [见不良反应（6.1） ] 。隐形眼镜的使用也是角膜炎和溃疡的危险因素。

胚胎-胎儿毒性

根据动物研究的发现及其作用机理，吉洛特里夫对孕妇服用可引起胎儿伤害。在器官形成过程中，将阿法替尼对怀孕兔子的暴露量约为人类每天建议剂量40 mg暴露量的0.2倍，会导致胚胎毒性，而在显示母体毒性的兔子中，妊娠后期的流产增加。建议孕妇和具有生殖潜力的女性对胎儿的潜在危险。劝告有生殖潜力的女性在治疗期间以及最后一次使用吉洛特利夫后至少两周内使用有效的避孕药[见在特定人群中使用（ 8.1，8.3 ） ]。

不良反应

标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应：

• 腹泻[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 大疱性和剥脱性皮肤病[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 间质性肺疾病[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 肝毒性[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 胃肠道穿孔[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 角膜炎[请参阅警告和注意事项（5.6） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

“警告和注意事项”部分中的数据反映了4257例LUX-Lung 3（n = 229）和LUX-Lung 8（n = 392）入组的3257例癌症患者和42例42入选的3636例癌症患者对吉洛替利的临床重大不良反应Gilotrif的单独研究或与其他抗肿瘤药物联合使用的研究，每天服用Gilotrif的剂量为10-70 mg，其他方案则为10-160 mg。平均接触时间为5.5个月。人群包括患有各种癌症的患者，其中最常见的是非小细胞肺癌，乳腺癌，结肠直肠癌，脑癌和头颈癌。

下述数据反映了在LUX-Lung 3（一种EGFR阳性，转移性非小细胞肺癌患者）和LUX-Lung 8（一种随机，活性-对照）患者中进行的一项随机，主动对照试验，LUX-Lung 3作为一种单药暴露于吉洛特利夫的情况。铂类化疗后转移性鳞状NS​​CLC患者的临床试验。

EGFR突变阳性转移性NSCLC

在一项随机（2：1）多中心，开放标签试验（LUX-Lung 3）中，对229名未使用EGFR突变阳性，转移性非鳞状NSCLC的初次使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂的患者进行了吉洛特夫的安全性评估。患者每天接受Gilotrif 40 mg，直到记录到疾病进展或对治疗不耐受为止，或培美曲塞500 mg /m²，然后每30周服用三分钟顺铂75 mg /m²，最多六个疗程。 Gilotrif治疗的患者中位暴露为11个月，培美曲塞/顺铂治疗的患者中位暴露为3.4个月。

整个试验人群的中位年龄为61岁。 Gilotrif组的患者中有61％，培美曲塞/顺铂组的患者中有60％年龄小于65岁。 Gilotrif上64％的患者和培美曲塞/顺铂患者中的67％是女性。超过三分之二的患者来自亚洲（Gilotrif 70％；培美曲塞/顺铂72％）。

据报道，使用吉洛他夫治疗的患者中有29％出现严重不良反应。据报道，接受吉洛他夫治疗的患者中最常见的严重不良反应为腹泻（6.6％）；呕吐（4.8％）;呼吸困难，疲劳和低钾血症（各占1.7％）。接受LUX-Lung 3治疗的Gilotrif治疗患者的致命不良反应包括肺毒性/ ILD样不良反应（1.3％），败血症（0.43％）和肺炎（0.43％）。

在接受Gilotrif治疗的患者中，有57％因不良反应而需要减少剂量。服用吉洛特利夫治疗的患者中，最常见的不良反应是剂量减少是腹泻（20％），皮疹/痤疮（19％），甲沟炎（14％）和口腔炎（10％）。 Gilotrif治疗的患者因不良反应而停止治疗的率为14.0％。停用吉洛特利治疗的患者中最常见的不良反应是腹泻（1.3％），ILD（0.9％）和甲沟炎（0.9％）。

Gilotrif的临床试验排除了左室射血分数（LVEF）异常，即低于正常机构下限的患者。在LUX-Lung 3中，对所有患者在筛查时进行LVEF评估，然后在Gilotrif治疗组和培美曲塞/顺铂组中根据需要每9周评估一次LVEF。与接受化疗的患者（0.9％; n = 1）相比，更多接受Gilotrif治疗的患者（2.2％; n = 5）经历了心室功能障碍（定义为舒张功能障碍，左心室功能障碍或心室扩张；全部<3级）。

表1和表2总结了LUX-Lung 3中常见的不良反应和实验室异常。

在接受Gilotrif治疗的患者中观察到的其他临床上重要的不良反应，但在培美曲塞/顺铂治疗的患者中发生率更高，并且未在第6节中其他地方列出，包括：食欲下降（29％1-4级，4％3级），恶心（1-4％的25％，3％的4％）和呕吐（1-4％的23％，3％的呕吐）。

先前治疗的转移性鳞状非小细胞肺癌

Gilotrif的安全性在392例接受Gilotrif治疗的转移性鳞状NS​​CLC患者中进行了评估，该患者参加了一项随机，多中心，开放标签试验（LUX-Lung 8）。要求患者至少接受四个周期的铂类化疗，ECOG表现状态（PS）0或1和正常的左心室射血分数（LVEF）。患者每天一次接受Gilotrif 40 mg（n = 392）或每天一次接受厄洛替尼150 mg（n = 395）。继续治疗，直到记录到疾病进展或对该治疗不耐受为止。 Gilotrif治疗的患者的中位暴露时间为2.1个月，其中15％暴露至少6个月，而5％暴露至少12个月。

在392名接受吉洛特里夫治疗的患者中，中位年龄为65岁，年龄在65岁以上的年龄为53％，男性为84％，白人为72％，亚裔为25％，ECOG PS 0（32％）或1（ 68％）。

Gilotrif治疗的患者中有44％发生严重不良反应。接受吉洛他利夫治疗的患者中最常见的严重不良反应是肺炎（6.6％），腹泻（4.6％），脱水和呼吸困难（各3.1％）。 Gilotrif治疗的患者的致命不良反应包括ILD（0.5％），肺炎（0.3％），呼吸衰竭（0.3％），急性肾衰竭（0.3％）和总体身体健康恶化（0.3％）。

停用吉洛特利治疗的患者中最常见的不良反应是腹泻（4.1％）和皮疹/痤疮（2.6％）。

在接受Gilotrif治疗的患者中，有27％的患者因不良反应而需要减少剂量，而因不良反应而需要停用Gilotrif的患者中有20％的患者需要停药。使用吉洛特利夫治疗的患者中，最常见的不良反应是剂量减少是腹泻（15％），皮疹/痤疮（5.9％）和口腔炎（3.1％）。

表3和表4总结了LUX-Lung 8中常见的不良反应和实验室异常。

未在表4中列出的在接受Gilotrif治疗的患者中观察到的其他临床上重要的实验室异常包括：丙氨酸转氨酶升高（1-4％的10％； 3-4级1％），天冬氨酸转氨酶的1-4％（7％的7％）； 1％3-4级）和增加的胆红素（3％1-4级； 0 3-4级）。

较少见的不良反应

在LOT-Lung 3和LUX-Lung 8中接受Gilotrif治疗的患者中报告的其他不良反应包括：

皮肤和皮下疾病：指甲疾病分别发生在9.2％和2.8％的患者中。

上市后经验

在批准吉洛特利夫的批准后使用期间，发现了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

• 胰腺炎
• 中毒性表皮坏死/史蒂文斯·约翰逊综合征

药物相互作用

P-糖蛋白（P-gp）抑制剂和诱导剂的作用

与Gilotrif并用P-gp抑制剂（包括但不限于利托那韦，环孢霉素A，酮康唑，伊曲康唑，红霉素，维拉帕米，奎尼丁，他克莫司，奈非那韦，沙奎那韦和胺碘酮）可增加对阿法替尼的暴露[见临床药理学（12.3） ） ]。根据建议减少吉洛特利每日剂量[见剂量和用法（2.5） ]。

P-gp诱导剂（包括但不限于利福平，卡马西平，苯妥英钠，苯巴比妥和圣约翰草）与Gilotrif并用可以减少阿法替尼的暴露[见临床药理学（12.3） ]。根据建议增加Gilotrif的每日剂量[参见剂量和用法（2.5） ]。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

基于动物研究的结果及其作用机理[参见临床药理学（12.1） ] ，吉洛特利夫对孕妇给药可能会造成胎儿伤害。目前尚无关于孕妇使用Gilotrif的数据。在器官形成过程中，对妊娠兔子的afatinib暴露量约为人类每天建议剂量40 mg暴露量的0.2倍，会导致胚胎毒性，并且在显示母体毒性的兔子中，妊娠后期的流产增加（参见数据） 。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

在兔子的胚胎-胎儿发育研究中，在器官发生期间，对妊娠动物给予afatinib剂量为5 mg / kg（约建议人剂量为40 mg，AUC暴露量的0.2倍）或更高，植入后损失，以及表现出母体毒性的动物在妊娠后期流产。在同一项研究中，在10 mg / kg的高剂量水平下（大约在建议的每日40 mg的人类剂量下，AUC暴露量的0.7倍），胎儿体重减轻，并且矮小发生率也增加了作为内脏和皮肤的变化。在大鼠的胚胎-胎儿发育研究中，骨骼发生改变，包括骨化不完全或延迟，剂量为16 mg / kg时胎儿体重减轻（在建议的人类每天40 mg剂量下，AUC约为暴露量的两倍） 。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中阿法替尼的存在或其对母乳喂养婴儿或产奶量的影响的数据。阿法替尼存在于哺乳期大鼠的乳汁中（见数据） 。由于Gilotrif的母乳喂养婴儿可能会出现严重的不良反应，因此建议女性在Gilotrif治疗期间以及最终剂量后2周内不要母乳喂养。

数据

阿法替尼在哺乳期大鼠乳汁中的浓度是给药后1和6小时血浆中浓度的80和150倍。

生殖潜力的男性和女性

避孕

女性

给予孕妇吉洛特里夫可引起胎儿伤害。劝告有生殖潜力的女性在使用Gilotrif治疗期间以及最后一次Gilotrif给药后至少2周内使用有效的避孕方法[请参见“在特定人群中使用（8.1） ，临床药理学（12.3） ”）。

不孕症

根据动物繁殖力研究的结果，吉洛特里夫可能会降低雌雄繁殖能力。目前尚不清楚对生育力的影响是否可逆[见非临床毒理学（13.1） ]。

儿科用

尚无Gilotrif在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

LUX-Lung 3没有足够多的65岁及以上的受试者来确定他们与年轻受试者的反应是否不同。

在LUX-Lung 8中，随机分配接受阿法替尼的398例患者中，有53％为65岁或以上，而11％为75岁或以上。在LUX-Lung 8的探索性亚组分析中，年龄小于65岁的患者的总体生存（OS）风险比为0.68（95％CI：0.55，0.85），年龄65岁或以上的患者为0.95（95％） CI：0.76，1.19）。在65岁的患者与年龄较大和较年轻的患者之间未观察到安全性的总体差异。

肾功能不全

严重肾功能不全的患者比正常肾功能的患者有更高的阿法替尼暴露水平。患有严重肾功能不全的患者（eGFR 15至29 mL / min /1.73 m 2 ，根据肾脏疾病配方中饮食的改变确定），每天以30 mg的起始剂量给予Gilotrif [请参见剂量和给药方法（2.4） ，临床[药理学（12.3） ] 。对于轻度或中度肾功能不全（eGFR 30至89 mL / min /1.73 m 2 ）的患者，无需调整Gilotrif的起始剂量。尚未对eGFR <15 mL / min / 1.73 m 2的患者或透析患者进行Gilotrif研究。

肝功能不全

尚未对患有严重（Child Pugh C）肝功能不全的患者进行Gilotrif研究。对于轻度（Child Pugh A）或中度（Child Pugh B）肝功能不全的患者，无需调整Gilotrif的起始剂量[参见临床药理学（12.3） ] 。密切监测患有严重肝功能不全的患者，如果不能耐受，请调整吉洛特利夫剂量。

过量

据报道有2名健康的青少年服用过量，每人摄入360毫克的吉洛他夫（作为混合药物摄入的一部分），导致恶心，呕吐，乏力，头晕，头痛，腹痛和淀粉酶升高[<上限的1.5倍。正常（ULN）]。两名受试者均康复。

Gilotrif说明

Gilotrif药片含有afatinib，一种酪氨酸激酶抑制剂，它是一种4-苯胺基喹唑啉。阿法替尼以二马来酸盐形式存在，化学名称为2-丁烯酰胺， N- [4-[（3-氯-4-氟苯基）氨基] -7-[[（3 S ）-四氢-3-呋喃基]氧基] -6-喹唑啉基] -4-（二甲基氨基）-，（2 E ）-，（2 Z ）-2-丁烯二酸酯（1：2）。其结构式为：

阿法替尼二马来酸酯为白色至棕黄色粉末，水溶性且具有吸湿性，经验公式为C 32 H 33 ClFN 5 O 11 ，分子量为718.1 g / mol。

口服的Gilotrif片剂有40 mg，30 mg或20 mg阿法替尼（分别相当于59.12 mg，44.34 mg或29.56 mg阿法替尼双马来酸酯）可用。 Gilotrif的非活性成分如下：片剂核心：乳糖一水合物，微晶纤维素，交聚维酮，胶体二氧化硅，硬脂酸镁和包衣：羟丙甲纤维素，聚乙二醇，二氧化钛，滑石粉，聚山梨酯80，FD＆C蓝色2号（40 mg和30毫克片）。

Gilotrif-临床药理学

作用机理

阿法替尼与EGFR（ErbB1），HER2（ErbB2）和HER4（ErbB4）的激酶结构域共价结合，并且不可逆地抑制酪氨酸激酶的自磷酸化作用，从而导致ErbB信号的下调。 EGFR中的某些突变，包括其激酶结构域中的非耐药性突变，可导致受体的自身磷酸化增强，导致受体激活，有时不存在配体结合，并可支持NSCLC中的细胞增殖。非抗性突变定义为在构成EGFR激酶结构域的外显子中导致受体激活增强的突变，其功效可通过以下方式预测：1）临床上有意义的肿瘤缩小，推荐剂量的阿法替尼和/或2）抑制细胞增殖根据验证的方法，以推荐剂量持续服用afatinib的EGFR或EGFR酪氨酸激酶磷酸化。这些突变中最常见的是外显子21 L858R取代和外显子19缺失。

在患者达到的阿法替尼浓度下，阿法替尼证明表达野生型EGFR的细胞系和表达选定的EGFR外显子19外显子19缺失突变，外显子21 L858R突变或其他较不常见的非耐药突变的细胞系的自磷酸化和/或体外增殖抑制。另外，阿法替尼抑制过表达HER2的细胞系的体外增殖。

用阿法替尼治疗可导致裸鼠植入的肿瘤过度表达野生型EGFR或HER2，或在EGFR L858R / T790M双突变模型中抑制肿瘤生长。

药效学

心脏电生理学

在一项开放性单臂研究中，对复发或难治性实体瘤患者进行了多次剂量的吉洛特利夫治疗（每天一次50 mg）对QTc间隔的影响。在研究中未检测到平均QTc间隔（即> 20 ms）的大变化。

药代动力学

吸收性

口服Gilotrif片剂后，达到阿法替尼血浆浓度峰值（T max ）的时间为2至5小时。从零到无穷大的最大浓度（C max ）和浓度-时间曲线下的面积（AUC 0-INF ）值在20至50 mg范围内比剂量成比例略有增加。与口服溶液相比，20 mg Gilotrif片剂的几何平均相对生物利用度为92％。吉洛特福重复给药后8天内达到稳态血浆浓度，导致AUC累积2.8倍，C max累积2.1倍。

食物的作用

相对于禁食，高脂饮食可使C max降低50％，AUC 0-INF降低39％ [参见剂量和用法（2.2） ] 。

分配

阿法替尼与人血浆蛋白的体外结合率约为95％。

消除

在癌症患者中重复给药后，阿法替尼的消除半衰期为37小时。

代谢

蛋白的共价加合物是阿法替尼的主要循环代谢产物，阿法替尼的酶促代谢极少。通过CYP450依赖性反应形成的代谢物约占三明治培养的人肝细胞总代谢转换的9％。阿法替尼剂量的约2％被FMO3代谢；未检测到CYP3A4依赖性N-脱甲基。

排泄

在人类中，阿法替尼的排泄主要是通过粪便（85％）排泄，在单次口服[ 14 C]标记的阿法替尼溶液后，尿中可回收4％。母体化合物占回收剂量的88％。

特定人群

根据人群的药代动力学分析，体重，性别，年龄和种族对阿法替尼的暴露没有临床重要影响。

肾功能不全的患者

在14名肾功能正常（eGFR≥90mL / min / 1.73 m 2 ）的受试者，8名中度肾病（eGFR 30至59 mL / min / 1.73 m 2 ）的受试者和8名重度肾病（eGFR 15）的受试者进行了药代动力学研究。至29 mL / min / 1.73 m 2 ）肾功能不全。所有受试者均接受单次40 mg口服吉洛特夫。与具有正常肾功能的受试者相比，阿法替尼的几何平均AUC INF在患有严重肾功能不全的受试者中要高50％，在患有中度肾功能不全的受试者中要高22％。几何平均C max在患有严重肾功能不全的受试者中要高出22％，在中度肾功能不全的受试者中可以与肾功能正常的受试者相提并论[见剂量和给药方法（2.4） ，在特定人群中的使用（8.6） ] 。尚未对eGFR <15 mL / min / 1.73 m 2的患者或透析患者进行Gilotrif的研究。

肝功能不全患者

轻度（Child Pugh A儿童）或中度（Child Pugh B儿童）肝损伤对单剂量Gilotrif的阿法替尼暴露没有影响。尚未对患有严重（Child Pugh C）肝功能不全的受试者进行研究[请参阅在特定人群中使用（8.7） ] 。

药物相互作用研究

临床研究

Effect of P-gp Inhibitors and Inducers on Afatinib: The effect of ritonavir dosing time relative to a single oral dose of Gilotrif was evaluated in healthy subjects taking 40 mg of Gilotrif alone as compared to those after ritonavir (200 mg twice daily for 3 days) co-administration at 6 hours after Gilotrif administration. The relative bioavailability for AUC 0-INF and C max of afatinib was 119% and 104% when co-administered with ritonavir, and 111% and 105% when ritonavir was administered 6 hours after taking Gilotrif. In another study, when ritonavir (200 mg twice daily for 3 days) was administered 1 hour before a 20 mg single dose of Gilotrif, exposure to afatinib increased by 48% for AUC 0-INF and 39% for C max [see Drug Interactions (7) ].

Pre-treatment with a potent inducer of P-gp, rifampicin (600 mg once daily for 7 days) decreased the plasma exposure to afatinib by 34% (AUC 0-INF ) and 22% (C max ) [see Drug Interactions (7) ] .

体外研究

Effect of Afatinib on P-gp: Based on in vitro data, afatinib is an inhibitor of P-gp.

Interaction of Afatinib with BCRP: Based on in vitro data, afatinib is a substrate and an inhibitor of the transporter BCRP.

Effect of Afatinib on CYP450 Enzymes: Afatinib is not an inhibitor or an inducer of CYP450 enzymes (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, and 3A4) in cultured primary human hepatocytes.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Carcinogenicity studies have not been conducted with afatinib.

A marginal response to afatinib was observed in a single tester strain of a bacterial (Ames) mutagenicity assay. No mutagenic or genotoxic potential was identified in an in vitro chromosomal aberration test at non-cytotoxic concentrations as well as in the in vivo bone marrow micronucleus assay, the in vivo Comet assay, and an in vivo 4-week oral mutation study in the Muta ™ Mouse.

In a dedicated fertility study, male and female rats received afatinib daily by oral administration at doses of 4, 6, or 8 mg/kg. In males at doses of 6 mg/kg (approximately equal to the exposure by AUC in patients at the recommended human dose of 40 mg daily) or greater, there was an increase in the incidence of low or no sperm count, though overall fertility was not affected; decreases in sperm count were supported by findings of increased apoptosis in the testes and atrophy in the seminal vesicles and the prostate in general toxicology studies. In females at the high dose of 8 mg/kg (approximately 0.63 times the exposure by AUC in patients at the recommended human dose of 40 mg daily), there was a mild decrease in the number of corpora lutea along with a mild increase in post-implantation loss due to early resorptions. In a 4-week general toxicology study, female rats had decreases in ovarian weights at all dose levels; organ weight had not fully recovered by the end of a 2-week recovery period.

临床研究

EGFR Mutation-Positive, Metastatic NSCLC

The efficacy of Gilotrif for the first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive, metastatic [Stage IV and Stage IIIb with pleural and/or pericardial effusion as classified by the American Joint Commission on Cancer (AJCC, 6th edition)] NSCLC was established in a randomized, multicenter, open-label trial (LUX-Lung 3 [NCT00949650]). Patients were randomized (2:1) to receive Gilotrif 40 mg orally once daily (n=230) or intravenous pemetrexed (500 mg/m 2 ) plus cisplatin (75 mg/m 2 ) once every 21 days for up to 6 cycles (n=115). Randomization was stratified according to EGFR mutation category (exon 19 deletion vs exon 21 L858R vs other) and race (Asian vs non-Asian). The major efficacy outcome was progression-free survival (PFS) as assessed by an independent review committee (IRC). Other efficacy outcomes included overall response rate (ORR) and OS. EGFR mutation status was prospectively determined for screening and enrollment of patients by a clinical trial assay (CTA). Tumor samples from 264 patients (178 randomized to Gilotrif and 86 patients randomized to chemotherapy) were tested retrospectively by the companion diagnostic therascreen ® EGFR RGQ PCR Kit, which is FDA-approved for selection of patients for Gilotrif treatment.

Among the patients randomized, 65% were female, median age was 61 years, baseline ECOG performance status (PS) was 0 (39%) or 1 (61%), 26% were White and 72% were Asian. The majority of the patients had a tumor sample with an EGFR mutation categorized by the CTA as either exon 19 deletion (49%) or exon 21 L858R substitution (40%), while the remaining 11% had other mutations.

A statistically significant improvement in PFS as determined by the IRC was demonstrated for patients randomized to Gilotrif compared with those randomized to chemotherapy. See Table 5 and Figure 1 . There was no statistically significant difference for OS between the treatment arms at the final pre-planned analysis.