伊布斯雷拉

伊布斯雷拉的适应症和用法

伊布瑞拉（Ibsrela）适用于成人便秘（IBS-C）肠易激综合症的治疗。

伊布斯雷拉剂量和给药

在成年人中，Ibsrela的推荐剂量为每天两次口服50 mg。

管理说明

• 早餐或一天的第一餐之前和晚餐前立即服用Ibsrela [请参阅临床药理学（12.2） ] 。
• 如果错过剂量，请跳过错过的剂量，并在常规时间服用下一个剂量。请勿同时服用2剂。

剂型和优势

片剂：50毫克Tenapanor，呈椭圆形，白色至类白色片剂，压印为“ 一侧为50“，另一侧为” 5791“。

禁忌症

伊布斯雷拉禁忌症：

• 由于严重脱水的风险而小于6岁的患者[请参阅警告和注意事项（5.1） ，在特定人群中使用（8.4） ]。
• 已知或怀疑机械性胃肠道梗阻的患者。

警告和注意事项

小儿患者严重脱水的风险

Ibsrela禁用于6岁以下的患者中。尚不确定伊布瑞拉在18岁以下患者中的安全性和有效性。在年轻的幼鼠（小于1周龄；大约等于2岁以下的人类年龄）中，口服tenapanor后体重下降和死亡发生，推测是由于脱水引起的。没有年龄较大的幼年大鼠（相当于2岁至12岁以下）的数据。

避免在6岁至12岁以下的患者中使用Ibsrela。尽管没有大龄幼鼠的数据，但鉴于幼鼠的死亡以及儿科患者缺乏临床安全性和有效性数据，请避免在6岁至12岁以下的患者中使用Ibsrela [请参阅禁忌症（4 ） ，警告和注意事项（5.2） ，在特定人群中使用（8.4） ] 。

腹泻

在两项IBS-C随机，双盲，安慰剂对照试验中，腹泻是最常见的不良反应。据报道，接受伊布瑞拉治疗的患者中有2.5％出现严重腹泻[见不良反应（6.1） ] 。如果发生严重腹泻，请暂停给药并为患者补充水分。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

下述安全性数据反映了两项随机，双盲，安慰剂对照临床试验（试验1和试验2）中1203例IBS-C成年患者的数据。患者被随机分配接受安慰剂或Ibsrela 50 mg，每天两次，最多52周。在两项试验中，治疗组之间的人口统计学特征相当[见临床研究（14） ] 。

最常见的不良反应

表1显示了在Ibsrela治疗的患者中，至少2％的患者报告的最常见不良反应，并且在26周的双盲安慰剂对照治疗期间，其发生率高于安慰剂。

在试验2的12周双盲安慰剂对照治疗期间（610例患者：有309 Ibsrela治疗和301安慰剂治疗）腹泻（Ibsrela治疗为15％，安慰剂治疗为2％）和腹胀（Ibsrela为2％，安慰剂为0％）是最常见的不良反应。

特别关注的不良反应-严重腹泻

据报道，在试验1的26周和试验2的12周中，接受Ibsrela治疗的患者中有2.5％出现严重腹泻，而使用安慰剂治疗的患者中则为0.2％ [见警告和注意事项（5.2） ] 。

肾功能不全的患者

在试验1和2中，有368例（31％）基线肾功能不全（定义为eGFR小于90 mL / min / 1.73m 2 ）的患者。在肾功能不全的患者中，据报道有20％（39/194）的Ibsrela治疗的患者和0.6％（1/174）的安慰剂治疗的患者出现腹泻，包括严重腹泻。在基线肾功能正常的患者中，据报道有13％（53/407）的Ibsrela治疗的患者和3.5％（15/426）的安慰剂治疗的患者出现腹泻，包括严重腹泻。肾功能不全亚组在安全性方面没有其他差异的报道。接受Ibsrela治疗的患者的腹泻和严重腹泻的发生率与肾功能不全的严重程度不符。

不良反应导致停药

在试验1的26周和试验2的12周中，发生不良反应的停药发生率分别为7.6％的依布瑞拉治疗组和0.8％的安慰剂治疗组，导致停药的最常见不良反应是腹泻：6.5％接受Ibsrela治疗的患者比例为0.7％，而接受安慰剂治疗的患者为0.7％。

较少见的不良反应

在试验1的26周和试验2的12周中，接受Ibsrela治疗的患者中发生不良反应的比例低于2％，且发生率高于安慰剂，其不良反应包括：直肠出血和胃肠道声音异常。

高钾血症

在另一例患有慢性肾脏疾病（由eGFR定义为25至70 mL / min / 1.73m 2 ）和2型糖尿病患者的试验中，报告了3例高钾血症导致住院的三种严重不良反应（2 Ibsrela治疗的患者和1名安慰剂治疗的患者）。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

Tenapanor的体内吸收最少，口服后血浆浓度低于定量限（小于0.5 ng / mL） [见临床药理学（12.3） ]。因此，预计孕妇使用不会导致胎儿接触该药物。少数孕妇可获得的Ibsrela暴露数据尚未发现与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良的母体或胎儿结局风险。在怀孕的大鼠和兔子中使用tenapanor进行的生殖研究中，在大鼠的建议最大人类剂量为0.1倍，在兔子的最大剂量为人类最大建议剂量（基于人体表面积）的8.8倍时，未观察到胎儿的不良反应。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

在一项对大鼠胚胎胎儿发育的研究中，在器官发生期间，将tenapanor口服给予怀孕的大鼠，剂量水平为1、10和30 mg / kg / day。 Tenapanor 10和30 mg / kg / day的剂量不能被怀孕的大鼠所耐受，并且与死亡率和垂死度以及体重减轻有关。将10和30mg / kg剂量组的动物尽早处死，并且不检查胎儿的子宫内参数和胎儿形态。在以1 mg / kg /天（约为人类最大推荐剂量的0.1倍）和最大剂量为45 mg / kg / day（约为人类最大推荐剂量的8.8倍）的兔子中，未观察到胎儿的不良反应。身体表面积）。

在小鼠的产前和产后发育研究中，tenapanor的最高剂量为200 mg / kg /天（约为人体最大推荐剂量的9.7倍，基于体表面积），对产前和产后均无影响发展。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳或动物乳中tenapanor的存在，其对产奶量的影响或对母乳喂养婴儿的影响的数据。 Tenapanor的体内吸收最少，口服后血浆浓度低于定量限（小于0.5 ng / mL） [见临床药理学（12.3） ]。 Tenapanor的最小全身吸收不会导致母乳喂养婴儿的临床相关暴露。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对伊布瑞拉的临床需求以及伊布瑞拉或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

小于6岁的患者禁用伊布瑞拉。在6岁至12岁以下的患者中避免Ibsrela [请参阅禁忌症（4） ，警告和注意事项（5.1） ]。

尚不确定伊布瑞拉在18岁以下患者中的安全性和有效性。

在非临床研究中，如青少年动物毒性数据所述，在口服tenapanor后，幼小的幼鼠（小于1周龄的鼠，其人类年龄小于2岁）死亡。

幼兽毒性数据

在一项针对幼年大鼠的21天口服剂量范围发现毒性研究中，tenapanor以5和10 mg / kg / day的剂量施用于新生大鼠（出生后第5天）。 Tenapanor在雄性和雌性幼崽中均不能耐受，该研究因死亡率和体重下降而在PND 16上终止（在各个剂量组中雌性减少24％至29％，在10 mg / kg中雄性减少33％） /天组，与对照组相比）。

在第二个剂量范围发现研究中，从PND 5至PND 24向新生大鼠施用替纳帕诺剂量为0.1、0.5、2.5或5 mg / kg /天，观察到与治疗有关的死亡率为0.5、2.5和5 mg / kg /天的剂量。早在PND 8时就观察到了这些过早死亡，大多数死亡发生在PND 15至25之间。在5 mg / kg /天的组中，PND 23时男性平均体重降低47％，女性平均体重降低35％与控件相比时，PND 22在PND 25的0.5、2.5和5 mg / kg /天剂量组中，男性和女性的平均胫骨长度略低（5％至11％），并且与这些组中体重的下降相关。以0.5、2.5和5 mg / kg /天的剂量观察到较低的脾脏，胸腺和/或卵巢重量。在0.5、2.5和5 mg / kg / day / day剂量组中，男性和女性观察到与Tenapanor相关的胃肠道扩张和在骨骼和/或股骨胫骨关节中破骨细胞增加，骨侵蚀和/或骨骼减少的微观骨骼发现[请参见禁忌症（4） ，警告和注意事项（5.1） ]。

老人用

在接受Ibsrela安慰剂对照临床试验的1203名患者中，有100名（8％）年龄在65岁以上。在老年和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，但不能排除某些老年患者的敏感性更高。

过量

根据非临床数据，过量的Ibsrela可能会导致胃肠道不良反应，例如腹泻，这是由于药理学过大而导致的，如果腹泻严重或持续时间过长，则可能导致脱水[见警告和注意事项（5.1） ]。

Ibsrela说明

伊布斯雷拉（tenapanor）片剂含有盐酸Tenapanor作为有效成分。盐酸Tenapanor是口服的钠/氢交换剂3（NHE3）抑制剂。替那帕诺盐酸盐的化学名称为12,15-Dioxa-2,7,9-triazaheptadecanamide，17-[[[[3-[（4S）-6,8-dichloro-1,2,3,4-tetrahydro-2 -甲基-4-异喹啉基]苯基]磺酰基]氨基] -N- [2- [2- [2-[[[3-[（4S）-6,8-二氯-1,2,3,4-四氢] -2-甲基-4-异喹啉基]苯基]磺酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙基] -8-氧代-盐酸盐（1：2）。盐酸Tenapanor的分子式为C 50 H 68 Cl 6 N 8 O 10 S 2 ，分子量为1218道尔顿，化学结构如下：

盐酸Tenapanor是白色至灰白色至浅棕色吸湿性无定形固体。它几乎不溶于水。

Ibsrela片剂含有50毫克Tenapanor（相当于53.2 mg盐酸Tenapanor）。片剂中的非活性成分是胶体二氧化硅，羟丙甲纤维素，低取代的羟丙基纤维素，微晶纤维素，没食子酸丙酯，硬脂酸，酒石酸粉，二氧化钛和三醋精。

Ibsrela-临床药理学

作用机理

Tenapanor是钠/氢交换剂3（NHE3）的局部作用抑制剂，NHE3是在小肠和结肠顶表面表达的反转运蛋白，主要负责饮食钠的吸收。体外和动物研究表明，其主要代谢产物M1对NHE3没有活性。 Tenapanor通过抑制肠上皮细胞顶表面的NHE3，减少了钠从小肠和结肠的吸收，从而导致水进入肠腔的分泌增加，从而加速了肠的转运时间，并导致粪便稠度变软。

Tenapanor还被证明可以通过降低内脏超敏性和减少动物模型的肠通透性来减轻腹痛。在大鼠结肠超敏反应模型中，tenapanor减轻内脏痛觉过敏，并使结肠感觉神经元兴奋性正常化。

药效学

心脏电生理学

在推荐剂量下M1的平均最大暴露量的3倍，对QTc间隔无临床相关影响。

食物效应

与在进食或禁食的情况下服用Ibsrela相比，饭前5至10分钟服用Ibsrela可增加24小时大便钠排泄[见剂量和用法（2） ] 。在临床试验中，Ibsrela在一天的第一顿饭之前和晚餐之前就服用。

药代动力学

吸收性

每天重复两次口服，对Tenapanor的吸收很小。在每天两次单次和反复口服Ibsrela 50 mg后，来自健康受试者的大多数样品中tenapanor的血浆浓度均低于定量限（小于0.5 ng / mL）。因此，无法确定标准药代动力学参数，例如曲线下面积（AUC），最大浓度（C max ）和半衰期（t 1/2 ）。

分配

Tenapanor及其主要代谢产物M1的血浆蛋白结合率在体外分别约为99％和97％。

消除

代谢

Tenapanor主要通过CYP3A4 / 5代谢，血浆中检测到低水平的主要代谢物M1。在健康受试者中，每天两次Ibsrela 50 mg的重复给药后，单剂Ibsrela 50 mg的M1的C max约为13 ng / mL，稳态时为15 ng / mL。

排泄

在向健康受试者服用单次15 mg放射性标记的14 C-tenapanor剂量后，大约70％的放射性在给药后120小时内排泄在粪便中，而79％的放射性在给药后240小时内排泄出来，主要是由于母体药物引起的给药后144个小时内剂量的65％。大约9％的给药剂量在尿液中恢复，主要是作为代谢产物。在给药后144小时内，M1未改变地排泄到尿中，占剂量的1.5％。

特定人群

肾功能不全的患者

根据一项交叉研究比较，血液透析终末期肾脏疾病患者的血浆M1浓度（eGFR小于15 mL / min / 1.73m 2 ）与接受同等剂量的Ibsrela的健康受试者相比，没有显着差异。

药物相互作用研究

CYP代谢介导的药物相互作用

Tenapanor和M1在体外不抑制CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19和CYP2D6。

Tenapanor和M1在体外不诱导CYP1A2和CYP2B6。

在健康受试者中，每天两次Ibsrela 50 mg连续13天，使用咪达唑仑作为底物，未观察到CYP3A4酶的显着抑制或诱导作用。

在健康受试者中，单剂Ibsrela 50 mg与重复剂量的伊曲康唑200 mg，CYP3A4抑制剂共同给药后，M1的平均AUC和C max降低了50％。联合使用伊曲康唑后，tenapanor的血浆浓度大多低于定量限（小于0.5 ng / mL）。

膜转运蛋白介导的药物相互作用

Tenapanor和M1不会抑制P-gp，BCRP，OATP1B1和OATP1B3。 M1不抑制OAT1，OAT3，OCT2，MATE1和MATE2-K。

M1是P-gp的底物。 Tenapanor不是P-gp，BCRP，OATP1B1和OATP1B3的底物。 M1不是BCRP，OAT1，OAT3，OCT2，MATE1和MATE2-K的底物。

在健康受试者中，当每天两次Ibsrela 50 mg连续12天给药时，未观察到使用头孢氨苄作为底物对PepT1活性的显着影响。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

Tenapanor的致癌潜力已在Tg rasH2小鼠的6个月致癌性研究和大鼠的2年致癌性研究中进行了评估。

Tenapanor在雄性小鼠中口服剂量不超过100 mg / kg /天（约为人体推荐剂量的4.5倍，基于体表面积）和800 mg / kg /天（约为最大推荐人类剂量的39倍）时没有致癌性，基于体表面积）。 Tenapanor在雄性和雌性大鼠中口服剂量不超过5 mg / kg /天（基于人体表面积的大约0.5倍的推荐人剂量），不会致癌。 Tenganonor的主要代谢产物M1在Tg rasH2小鼠中口服剂量高达165 mg / kg / day（基于人体表面积的最大推荐人剂量的约8倍）并不致癌。

诱变

Tenapanor在体外细菌反向突变（Ames）测定，培养的人外周血淋巴细胞中的体外染色体畸变测定或小鼠和大鼠中的体内微核测定中没有遗传毒性。

生育能力受损

Tenapanor对口服剂量最高10 mg / kg /天（基于人体表面积的推荐人剂量的约0.97倍）的雄性大鼠和口服剂量最高50 mg的雌性小鼠对生育力或生殖功能没有影响/ kg /天（约为人体推荐剂量的2.4倍，基于身体表面积）。

临床研究

Ibsrela治疗IBS-C的功效已在两项针对成年患者的双盲，安慰剂对照，随机，多中心试验中确定：试验1（TEN-01-302; NCT02686138）和试验2（TEN-01- 301； NCT02621892）。意向性治疗（ITT）分析人群包括试验1的620名患者和试验2的606名患者，平均年龄为46岁（18至75岁），女性80％，白人64％，黑人/非洲31％美国。在这些临床试验中，Ibsrela在早餐或当天的第一餐之前和晚餐之前服用。

要进入试验，所有患者均符合IBS-C的罗马III标准，并且需要在2周的基线试用期内符合以下临床标准：

• 在0到10点的数字评分量表上，平均腹部疼痛评分至少为3，其中0表示没有疼痛，10表示非常严重的疼痛
• 每周少于3次完全自发性排便（CSBM），其中CSBM被定义为与完全排空感相关的自发性排便（SBM）（SBM是在不使用通便的情况下发生的排便）
• 每周少于或等于5 SBM

试验设计在治疗的前12周是相同的，此后的不同之处在于，试验1继续进行了另外14周的治疗（26周双盲治疗），而试验2包括了4周的随机停药（RW）期。

Ibsrela的疗效通过基于每日日记条目的响应者分析进行评估。

在这两项试验中，主要终点是缓解者的比例，其中缓解者被定义为在治疗的前12周中至少有6周在同一周达到粪便频率和腹痛强度缓解者标准的患者。每周评估的大便次数（CSBM）和腹痛反应者标准定义为：

• CSBM响应者：每周平均从基线至少增加1 CSBM的患者。
• 腹部疼痛反应者：与基线相比，每周腹部疼痛评分平均降低至少30％的患者。

表2列出了主要终点和主要终点（CSBM和腹痛）组成部分的响应率，这些响应率是预先指定的关键次要终点。

在试验1和2中，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受伊布瑞拉治疗的患者在开始的12周中有9次（包括至少4个最后3周）的应答者比例更高。此外，在试验1中，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受伊布瑞拉治疗的患者在26周中有13周的应答者比例更高。

在这两个试验中，在第1周均观察到平均每周CSBMs和腹痛较基线有所改善，并在治疗结束前一直保持改善。

在试验2中，接受Ibsrela治疗的患者重新随机分配至安慰剂组，CSBM频率和腹痛严重程度在4周内平均恶化，但与基线相比仍有所改善。继续使用Ibsrela的患者平均在接下来的4周中保持对治疗的反应。安慰剂组中被重新随机分配到伊布瑞拉的患者，CSBM频率平均升高，腹痛减轻。

供应/存储和处理方式

Ibsrela片剂含有50毫克Tenapanor，呈椭圆形，白色至灰白色，凹陷有“ 一侧为50“，另一侧为” 5791“。

伊布斯雷拉（Ibsrela）用白色，不透明，高密度聚乙烯瓶提供，其中装有60粒片剂，带有硅胶罐（作为干燥剂）和带螺钉顶盖的聚丙烯儿童安全帽，衬有衬里和感应激活的铝箔衬里（NDC 73154-050- 60）。

存储

储存在室温下，介于68°F至77°F（20°C至25°C）之间。

存放在原始容器中并防止受潮。将伊布斯雷拉（Ibsrela）的容器密闭并放在干燥的地方。

请勿从瓶中取出干燥剂。请勿细分或重新包装。

病人咨询信息

劝告患者阅读FDA批准的患者标签（用药指南）。

腹泻

指示患者停止腹泻并在严重腹泻时联系其医疗保健提供者[请参阅警告和注意事项（5.2） ] 。

意外摄入

儿童，特别是小于6岁的儿童，意外摄入Ibsrela可能会导致严重的腹泻和脱水。指示患者安全存放Ibsrela，并将其存放在儿童无法触及的地方[请参阅禁忌症（4） ，警告和注意事项（5.1） ]。

管理和处理说明

指导患者：

• 在早餐或一天的第一餐之前和晚餐之前立即服用Ibsrela [请参阅剂量和给药方法（2） ] 。
• 如果错过剂量，请跳过错过的剂量，并在常规时间服用下一个剂量。请勿同时服用2剂[参见剂量和用法（2） ] 。
• 将伊布斯雷拉放在干燥的地方。防潮。放在原瓶中。请勿从瓶中取出干燥剂。请勿细分或重新包装。保持瓶子密闭[请参阅供应/储存和处理方式（16） ]。

由Ardelyx，Inc.销售。
34175 Ardenwood Blvd.，Suite 100
加利福尼亚州弗里蒙特94555

Ibsrela®是Ardelyx，Inc.的注册商标。

主要显示面板-50毫克片剂瓶标签-050-60

NDC 73154-050-60

伊布斯雷拉®
（tenapanor）片

50毫克

注意药剂师：
分配随行物品
每个患者的用药指南。

注意药剂师：
配给Ibsrela®原
给病人的容器。不要删除
瓶内的干燥剂。

60片
仅接收

主要显示面板-50毫克片剂瓶标签-050-06

专业样品–不可出售
NDC 73154-050-06

伊布斯雷拉®
（tenapanor）片

50毫克

注意药剂师：分配
随附给每位患者的用药指南。

注意药剂师：
配给Ibsrela®原
给病人的容器。不要删除
瓶内的干燥剂。

6片
仅接收