Amitiza的适应症和用法

成人慢性特发性便秘

Amitiza®的适应症为慢性特发性便秘（CIC）的治疗成人。

阿片类药物引起的成年慢性非癌痛患者便秘

Amitiza被指定用于患有慢性非癌性疼痛的成年患者的阿片类药物引起的便秘（OIC），包括不需要频繁（例如每周一次）增加阿片类药物剂量的与先前癌症有关的慢性疼痛或其治疗的患者。

使用限制：

尚未确定Amitiza在服用二苯庚烷类阿片类药物（例如美沙酮）的患者中治疗阿片类药物引起的便秘的有效性。 [请参阅临床研究（14.2） ]

便秘性肠易激综合征

Amitiza适用于至少18岁女性的便秘性肠易激综合症（IBS-C）。

阿米蒂扎剂量和给药

推荐用量

表1显示了中度（Child Pugh B级）和重度（Child Pugh C级）肝功能不全患者的适应症和调整建议的Amitiza口服推荐剂量。

管理说明

• 与食物和水一起口服Amitiza。
• 吞服整个胶囊，不要破碎或咀嚼。
• 内科医生和患者应定期评估是否需要继续治疗。

剂型和优势

Amitiza可以是椭圆形的明胶胶囊，内含8 mcg或24 mcg的鲁比前列酮。

• 8 mcg胶囊为粉红色，并在一侧印有“ SPI”
• 24 mcg胶囊为橙色，并在一侧印有“ SPI”

禁忌症

患有已知或疑似机械性胃肠道梗阻的患者禁忌阿米蒂扎[见警告和注意事项（5.5） ] 。

警告和注意事项

恶心

服用Amitiza的患者可能会感到恶心。伴有阿米蒂扎的食物可减少恶心症状[见不良反应（6.1） ] 。

腹泻

严重腹泻的患者应避免使用Amitiza。患者应注意治疗期间可能发生的腹泻。如果发生严重腹泻，请指导患者停用Amitiza并联系其医疗保健提供者[请参阅不良反应（6.1） ] 。

晕厥和低血压

据报道，在上市后，Amitiza出现晕厥和低血压，其中一些不良反应导致住院。大多数病例发生在每天两次两次服用24 mcg的患者中，有些发生在服用首剂或随后剂量的Amitiza后一个小时内。一些患者在发生不良反应之前伴有腹泻或呕吐。晕厥和低血压通常在Amitiza停药后或下一次给药之前会消失，但已报道随后的给药会复发。一些病例报告了同时使用已知可降低血压的药物，这可能会增加晕厥或低血压的风险。

患者应注意治疗期间晕厥和低血压的风险，其他不良反应可能会增加这种风险，例如腹泻或呕吐。

呼吸困难

在临床试验中，据报道呼吸困难的接受Amitiza治疗的CIC，OIC和IBS-C人群分别有3％，1％和<1％，而安慰剂组分别为0％，1％和<1％治疗的患者。上市后有呼吸困难的报道，每天两次使用Amitiza 24 mcg。一些患者由于呼吸困难而停止治疗。这些事件通常被描述为胸闷和呼吸困难的感觉，通常在服用第一剂后30至60分钟内会突然发作。它们通常在服药后几个小时内消退，但随后的剂量经常报告复发。如果发生呼吸困难，请指导患者联系其医护人员。

肠梗阻

对于具有机械性胃肠道阻塞症状的患者，在开始使用Amitiza进行治疗之前，应进行彻底的评估以确认无阻塞[见禁忌症（4） ] 。

不良反应

以下和标签中其他地方描述了以下不良反应：

• 恶心[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 腹泻[参见警告和注意事项（5.2） ]
• 晕厥和低血压[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 呼吸困难[请参阅警告和注意事项（5.4） ]

临床试验经验

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在Amitiza用于CIC，OIC和IBS-C的临床开发过程中，对1648例患者进行了Amitiza治疗6个月，对710例患者进行了1年的治疗（不互斥）。

慢性特发性便秘

成人剂量发现，疗效和长期临床研究中的不良反应：下述数据反映了1113名CIC患者在3或4周，6个月和12个月内每天两次暴露于Amitiza 24 mcg治疗期； 316名接受短期暴露（≤4周）安慰剂的患者。安慰剂人群（N = 316）的平均年龄为48岁（21至81岁）。是87％的女性； 81％的白种人，10％的非洲裔美国人，7％的西班牙裔，1％的亚洲人和12％的老年人（≥65岁）。每天两次接受Amitiza 24 mcg治疗的患者（N = 1113），平均年龄为50岁（19-86岁）；女性占87％； 86％的白人，8％的非洲裔美国人，5％的西班牙裔，1％的亚洲人和17％的老年人（年龄≥65岁）。

CIC中最常见的不良反应（> 4％）是恶心，腹泻，头痛，腹痛，腹胀和肠胃气胀。

表2列出了至少1％的患者发生的不良反应数据，与安慰剂相比，使用Amitiza发生的不良反应更为频繁。

恶心：接受阿米蒂扎治疗的患者中约有29％感到恶心。 4％的患者患有严重的恶心，9％的患者由于恶心而中止治疗。男性（8％）和老年人（19％）患者的恶心率较低。临床研究中没有患者因恶心而住院。

腹泻：接受Amitiza的患者中约有12％出现腹泻； 2％的患者患有严重的腹泻，而2％的患者因腹泻而中止治疗。

电解质：临床研究中未报告严重的电解质失衡不良反应，接受Amitiza的患者血清电解质水平未见临床显着变化。

较不常见的不良反应（<1％）：大小便失禁，肌肉痉挛，排便急迫，频繁排便，多汗症，咽喉痛，肠功能失调，焦虑，冷汗，便秘，咳嗽，消化不良，勃起，流感，关节肿胀，肌痛，疼痛，晕厥，震颤，食欲下降。

阿片类药物引起的便秘

成人疗效和长期临床研究中的不良反应：下述数据反映了860例OIC患者每天两次两次暴露于Amitiza 24 mcg，长达12个月，632例患者接受安慰剂，每天两次，长达12周。总人口（N = 1492）的平均年龄为50岁（范围20-89）。是63％的女性； 83％的白种人，14％的非洲裔美国人，1％的印第安人/阿拉斯加土著人，1％的亚洲人; 5％为西班牙裔，9％为老年人（≥65岁）。

OIC中最常见的不良反应（> 4％）是恶心和腹泻。

表3列出了至少1％的患者发生的不良反应数据，研究药物的不良反应发生率高于安慰剂。

恶心：接受阿米蒂扎治疗的患者中约有11％感到恶心。 1％的患者患有严重的恶心，而2％的患者由于恶心而中止治疗。

腹泻：约8％接受Amitiza的患者出现腹泻； 2％的患者患有严重的腹泻，而1％的患者因腹泻而中止治疗。

较少见的不良反应（<1％）：大便失禁，血钾减少。

便秘性肠易激综合征

成人剂量发现，疗效和长期临床研究中的不良反应：下述数据反映了1011名IBS-C患者每天两次暴露于Amitiza 8 mcg，暴露时间长达12个月，435名接受安慰剂的患者每天暴露两次。长达16周。总人口（N = 1267）的平均年龄为47岁（18-85岁）。是92％的女性； 78％的白人，13％的非洲裔美国人，9％的西班牙裔，0.4％的亚裔和8％（≥65岁）的老年人。

IBS-C中最常见的不良反应（> 4％）是恶心，腹泻和腹痛。

表4列出了至少1％的患者发生的不良反应数据，与安慰剂相比，研究药物的不良反应发生频率更高。

恶心：每天两次两次接受Amitiza 8 mcg的患者中约有8％出现恶心。 1％的患者患有严重的恶心，而1％的患者由于恶心而中止治疗。

腹泻：每天两次接受Amitiza 8 mcg的患者中约有7％出现腹泻。 <1％的患者出现严重腹泻，<1％的患者因腹泻而中止治疗。

较不常见的不良反应（<1％）：消化不良，大便稀疏，呕吐，疲劳，口干，浮肿，丙氨酸转氨酶增加，天冬氨酸转氨酶增加，便秘，发炎，胃食管反流病，呼吸困难，红斑，胃炎，体重增加，心ations ，尿路感染，厌食症，焦虑症，抑郁症，粪便失禁，纤维肌痛，硬粪便，嗜睡，直肠出血，尿频。

上市后经验

在批准后使用Amitiza期间，还发现了以下其他不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

心血管：晕厥和/或低血压[请参阅警告和注意事项（5.3） ] ，心动过速

胃肠道：缺血性结肠炎

一般：虚弱

免疫系统：过敏反应，包括皮疹，肿胀和咽喉不适

肌肉骨骼：肌肉痉挛或肌肉痉挛。

药物相互作用

美沙酮

非临床研究表明，二苯庚烷阿片类药物（例如美沙酮）可以剂量依赖性地降低鲁比前列酮在胃肠道中对ClC-2的活化作用。使用二苯基庚烷阿片类药物的患者中，Amitiza的疗效可能呈剂量依赖性降低。尚未进行体内相互作用研究。

尚未确定Amitiza在服用二苯基庚烷阿片类药物（例如美沙酮）的患者的OIC治疗中的有效性[参见适应症和用法（1.2） ] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

口服后，血浆中鲁比前列酮的浓度低于定量水平。但是，其中一种代谢物M3具有可测量的全身浓度[请参见临床药理学（12.3） ] 。孕妇使用鲁比前列酮的有限的可用数据不足以告知药物不良发展结局的风险。动物生殖研究未显示出结构畸形的增加。尽管在接受鲁比前列酮的怀孕豚鼠中观察到胎儿丢失的剂量依赖性增加（剂量相当于基于体表面积（mg / m 2 ）的最大推荐人剂量（MRHD）的0.2至6倍），但这些影响可能是继发于母体毒性并发生在器官形成期之后（参见数据） 。

对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

在发育毒性研究中，怀孕的大鼠和兔子在器官发生过程中接受口服鲁比前列酮的剂量最高为人体最大推荐剂量（MRHD）的338倍（大鼠）和大约34倍（兔），基于体表面积（mg / m 2 ） 。动物最大剂量为2000 mcg / kg /天（大鼠）和100 mcg / kg /天（兔子）。在大鼠中，以2000 mcg / kg / day的剂量进行早期吸收和软组织畸形（眼睑内翻， c裂）的发生率增加。然而，这些影响可能是继母体毒性之后的。当豚鼠在器官形成期后，在妊娠的第40至53天，每天口服剂量分别为1、10和25 mcg / kg /天（约0.2、2和2毫克/千克）时，胎儿丢失的剂量依赖性增加基于体表面积（mg / m 2 ）的MRHD的6倍；然而，这些影响可能是继母体毒性之后的。在怀孕的恒河猴中还检查了卢比前列酮引起胎儿丢失的可能性。猴子在妊娠第110至130天的器官发生后接受鲁比前列酮的口服，每日口服剂量为10和30 mcg / kg /天（基于体表面积（mg / m 2 ）约为MRHD的3和10倍）。在10 mcg / kg剂量组的一只猴子中发现了胎儿丢失，这在该物种的正常历史发生率之内。在猴子中没有发现药物相关的不良反应。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中鲁比前列酮的存在或鲁比前列酮对牛奶生产的影响的数据。关于鲁比前列酮对母乳喂养婴儿的影响的可用数据有限。哺乳期大鼠的乳汁中既没有鲁比前列酮也没有活性代谢产物（M3）。当动物乳中不存在药物时，人乳中可能不存在该药物。如果存在，鲁比前列酮可能会导致母乳喂养的婴儿腹泻（请参见临床注意事项） 。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Amitiza的临床需求以及Amitiza或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

临床注意事项

应监测接受阿米蒂扎治疗的哺乳期母亲的腹泻情况。

儿科用

小于6岁的小儿患者尚未确定安全性和有效性。

6岁及以上的小儿患者尚未确定疗效。在一项为期12周的随机，双盲，安慰剂对照试验中，对606例6至17岁的患者进行了一项为期12周的随机，双盲，安慰剂对照试验，其中PFC比较了Amitiza和安慰剂。主要功效终点是在试验过程中基于自发排便频率的总体反应。与安慰剂的治疗差异无统计学意义。在这个年龄段，对Amitiza的不良反应与成年人中报道的相似。在用Amitiza治疗大约9个月后进行的一项为期36周的长期安全性扩展试验中，有1例ALT可逆性升高（正常[ULN]上限的17倍），AST（13倍ULN），在基线值升高（小于或等于2.5倍ULN）的儿童中观察到GGT（9倍[ULN]）。

幼兽毒性数据

在一项为期13周的对幼年大鼠的口服毒性研究中，观察到雌性幼犬的总骨矿物质密度显着降低，为0.5 mg / kg /天；在雄性幼崽中，以0.5 mg / kg的剂量观察到胫骨骨干处的皮质厚度明显降低。 0.5 mg / kg /天的剂量约为成人最大推荐剂量48 mcg /天的101倍，基于体表面积（mg / m 2 ）。

老人用

慢性特发性便秘

在CIC的老年人（至少65岁）中，每天两次两次服用Amitiza 24 mcg的功效与总体研究人群的功效一致。在Amitiza的剂量查找，疗效和长期研究中接受治疗的患者总数中，有16％的患者年龄至少为65岁，有4％的患者年龄至少为75岁。与服用Amitiza的总体研究人群相比，服用Amitiza的老年患者发生恶心的比例更低（分别为19％和29％）。

阿片类药物引起的便秘

OIC的老年人（至少65岁）亚组中Amitiza的安全性概况（9％至少为65岁，2％至少75岁）与总体研究中的安全性一致人口。 Amitiza的临床研究未包括足够多的65岁及以上的患者，无法确定他们对年轻患者的反应是否不同。

便秘性肠易激综合征

在IBS-C的老年人（至少65岁）亚人群中Amitiza的安全性特征（至少65岁的年龄为8％，至少75岁的年龄为2％）与该年龄段的安全性一致总体研究人群。 Amitiza的临床研究未包括足够多的65岁及以上的患者，无法确定他们对年轻患者的反应是否不同。

肝功能不全

与具有正常肝功能的受试者相比，中度肝功能不全（Child-Pugh B级）和重度肝功能不全（Child-Pugh C级）患者的鲁比前列酮活性代谢产物M3的全身暴露量显着更高[参见临床药理学（12.3） ] 。临床安全性结果表明，在肝功能不全严重程度较高的受试者中，不良事件的发生率和严重性增加。

针对所有适应症，调整重度肝功能不全患者的Amitiza剂量。对于接受CIC和OIC治疗的中度肝功能不全的患者，也需要调整剂量[参见剂量和给药方法（2.1） ] 。轻度肝功能不全（Child-Pugh A级）的患者无需调整剂量。

过量

在临床开发过程中，已有六份关于Amitiza服用过量的报道。在这六个案例中，只有两个受试者报告了不良事件：一个受试者在服用168至192 mcg的Amitiza后报告了呕吐，腹泻和胃痛，另一位在服用36 mcg的Amitiza后出现了腹泻和关节损伤。在心脏复极研究中，至少有1％的健康受试者单次口服144 mcg的Amitiza（最高推荐剂量的6倍）发生的不良反应包括恶心（45％），腹泻（35％），呕吐（ 27％），头晕（14％），头痛（12％），腹痛（8％），潮红/潮热（8％），呕吐（8％），呼吸困难（4％），苍白（4％），胃部不适（4％），厌食症（2％），乏力（2％），胸部不适（2％），口干（2％），多汗症（2％）和晕厥（2％）。

Amitiza说明

Amitiza（lubiprostone）是口服的氯离子通道活化剂。

鲁比前列酮的化学名称为（–）-7-[（2 R ，4a R ，5 R ，7a R ）-2-（1,1-二氟戊基）-2-羟基-6-氧八氢环戊基[ b ] pyran-5 -基]庚酸。鲁比前列酮的分子式为C 20 H 32 F 2 O 5 ，分子量为390.46，化学结构如下：

鲁比前列酮原料药为白色，无味的晶体或结晶粉末，极易溶于乙醚和乙醇，几乎不溶于己烷和水。 Amitiza有两种强度，可以作为印记的椭圆形软明胶胶囊使用。粉色胶囊含有8 mcg的鲁比前列酮和以下非活性成分：三氧化二铁，明胶，中链甘油三酸酯，纯净水，山梨糖醇和二氧化钛。橙色胶囊包含24 mcg的鲁比前列酮和以下非活性成分：D＆C黄色＃10，FD＆C红色＃40，明胶，中链甘油三酸酯，纯净水和山梨糖醇。

Amitiza-临床药理学

作用机理

Lubiprostone是一种局部作用的氯离子通道激活剂，可增强富含氯离子的肠液分泌，而不会改变血清中钠和钾的浓度。鲁比前列酮以不依赖蛋白激酶A的方式特异性激活人类肠道顶膜的正常成分ClC-2发挥作用。

通过增加肠液分泌，鲁比前列酮可增加肠蠕动，从而促进粪便通过并减轻与慢性特发性便秘相关的症状。在人细胞系中进行膜片钳细胞研究表明，鲁比前列酮及其代谢产物的大多数有益生物活性仅在胃肠道上皮的顶端（腔）部分观察到。

鲁比前列酮通过激活肠上皮细胞中的顶端ClC-2通道，绕开了由抑制分泌运动神经元兴奋性产生的鸦片的抗分泌作用。

在缺血性猪肠的离体研究中，鲁比前列酮对ClC-2的激活还通过刺激紧密连接蛋白复合物的恢复刺激黏膜屏障功能的恢复并降低肠通透性。

药效学

尽管尚未对卢比前列酮对人的药理作用进行全面评估，但动物研究表明，口服卢比前列酮可增加氯离子向肠腔的转运，增强肠液分泌，并改善粪便转运。

药代动力学

口服后，血浆中鲁比前列酮的浓度低于定量水平（10 pg / mL）。因此，无法可靠地计算标准药代动力学参数，例如曲线下面积（AUC），最大浓度（C max ）和半衰期（ t½ ）。但是，已经表征了M3（仅可测量的鲁比前列酮活性代谢物）的药代动力学参数。

吸收性

单次口服24 mcg鲁比前列酮后，M3的血浆峰值浓度约为1.1小时。 C max为41.5 pg / mL，平均AUC 0–t为57.1 pg∙hr / mL。 M3的AUC 0–t在单剂24 mcg和144 mcg鲁比前列酮（6倍于最大推荐24 mcg剂量）后按比例增加剂量。

食物效应

对单次72 mcg剂量的3 H标记的鲁比前列酮进行了研究（最大推荐24 mcg剂量的3倍），以评估食物对鲁比前列酮吸收，代谢和排泄的潜在影响。鲁比前列酮与高脂餐一起服用时，总放射性的药代动力学参数表明C max降低了55％，而AUC 0–∞不变。食物对鲁比前列酮药代动力学的影响的临床相关性尚不清楚。但是，在大多数临床试验中，鲁比前列酮与食物和水一起服用。

分配

体外蛋白结合研究表明，鲁比前列酮约94％与人血浆蛋白结合。

消除

代谢

鲁比前列酮通过15位还原，α链β氧化和ω链ω氧化迅速而广泛地代谢。使用人肝微粒体的体外研究表明，细胞色素P450同工酶不参与鲁比前列酮的代谢。进一步的体外研究表明，M3是鲁比前列酮的代谢产物，是通过微粒体羰基还原酶将15-羰基部分还原为羟基部分而形成的。 M3占放射性标记鲁比前列酮剂量的不到10％。

动物研究表明，鲁比前列酮的代谢在胃和空肠内迅速发生，最有可能是在没有任何全身吸收的情况下。

排泄

血浆中未检测到鲁比前列酮；但是，M3的1/2范围为0.9到1.4小时。单次口服72 mcg的3 H标记鲁比前列酮后，尿液在24小时内恢复了60％的总放射活性，到168小时后在粪便中恢复了30％的总放射活性。 Lubiprostone和M3仅在人类粪便中被检测到。

特定人群

男性和女性患者

男性和女性受试者之间的M3药代动力学相似。

肾功能不全的患者

16名年龄在34至47岁之间的受试者（8名需要进行血液透析的严重肾功能不全受试者[肌酐清除率（CrCl）低于20 mL / min]和8名肾功能正常的对照受试者[CrCl高于80 mL / min]）接受了单次口服24 mcg剂量的Amitiza。给药后，鲁比前列酮血浆浓度低于定量限（10 pg / mL）。 M3的血浆浓度在先前Amitiza临床经验的暴露范围内。

肝功能不全患者

25名年龄在38至78岁之间的受试者（9名严重肝功能不全[Child-Pugh C级]，8名中度损伤[Child-Pugh B级]和8名肝功能正常）接受了12 mcg或24 mcg的治疗禁食条件下的Amitiza微克。给药后，除两名受试者外，鲁比前列酮血浆浓度均低于定量限（10 pg / mL）。如表5所示，在中度和重度障碍受试者中，活性鲁比前列酮代谢物M3的C max和AUC 0–t升高。

这些结果表明，M3暴露增加与肝功能损害严重程度之间存在相关性。 [请参阅在特定人群中使用（8.6） ]

药物相互作用研究

根据体外人体微粒体研究的结果，药代动力学药物与卢比前列酮相互作用的可能性很小。此外，在人肝微粒体中进行的体外研究表明，卢比前列酮不抑制细胞色素P450异构体3A4、2D6、1A2、2A6、2B6、2C9、2C19或2E1，并且对人肝细胞原代培养的体外研究表明，细胞色素不被诱导Lubiprostone的P450异构体1A2、2B6、2C9和3A4。根据现有信息，预计没有蛋白结合介导的具有临床意义的药物相互作用。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

用鲁比前列酮进行了两项为期2年的口服（灌胃）致癌性研究（一项在Crl：B6C3F1小鼠中进行，另一项在Sprague-Dawley大鼠中进行）。在为期2年的小鼠致癌性研究中，鲁比前列酮剂量分别为25、75、200和500 mcg / kg /天（分别约为人体最大推荐剂量的2、6、17和42倍），基于体表面积（mg / m 2 ））。在为期2年的大鼠致癌性研究中，鲁比前列酮剂量为20、100和400 mcg / kg /天（分别约为人体最大推荐剂量的3、17和68倍，基于体表面积（mg / m 2 ））。在小鼠致癌性研究中，任何肿瘤的发生率均没有显着增加。在400 mcg / kg /天的剂量下，雄性大鼠睾丸间质细胞腺瘤的发生率显着增加。在雌性大鼠中，用鲁比前列酮治疗可产生400 mcg / kg /天的剂量的肝细胞腺瘤。

诱变

在体外Ames反向突变测定，体外小鼠淋巴瘤（L5178Y TK +/- ）正向突变测定，体外中国仓鼠肺（CHL / IU）染色体畸变测定和体内小鼠骨骼中，鲁比前列酮没有遗传毒性。骨髓微核试验。

生育能力受损

鲁比前列酮口服剂量高达1000 mcg / kg /天，对雄性和雌性大鼠的生育力和生殖功能没有影响。但是，与对照组相比，在1000 mcg / kg /天的剂量下，大鼠的植入位点和活胚的数量明显减少。与对照组相比，1000 mcg / kg /天的组中死亡或吸收的胚胎数量更高，但无统计学意义。根据体表面积（mg / m 2 ），大鼠的1000 mcg / kg /天剂量约为最大推荐人剂量48 mcg /天的169倍。

临床研究

成人慢性特发性便秘

在CIC患者中进行了两项相同设计的双盲，安慰剂对照研究。 CIC的定义是，在随机分配之前至少6个月，平均每周少于3次SBM（SBM是在不使用泻药的情况下发生的肠蠕动）以及以下一种或多种便秘症状：1 ）非常硬的大便，至少占全部排便的四分之一； 2）至少四分之一的排便后有不完全排空的感觉； 3）至少四分之一的时间排便紧张。

经过2周的基线/冲洗期后，共​​有479例患者（平均年龄47岁[范围20至81]岁；女性89％；白种人81％，非裔美国人10％，西班牙裔7％，亚洲裔2％，11％ （至少65岁以上）随机分组，每天两次两次接受Amitiza 24 mcg或每天两次接受安慰剂，持续4周。研究的主要终点是SBM频率。研究表明，用Amitiza治疗的患者在第1周的SBM发生频率高于安慰剂患者。在两项研究中，在治疗的第2、3和4周也观察到了与第1周相似的结果（表6）。

In both studies, Amitiza demonstrated increases in the percentage of patients who experienced SBMs within the first 24 hours after administration when compared to placebo (57% vs. 37% in Study 1 and 63% vs. 32% in Study 2, respectively). Similarly, the time to first SBM was shorter for patients receiving Amitiza than for those receiving placebo.

Signs and symptoms related to constipation, including abdominal bloating, abdominal discomfort, stool consistency, and straining, as well as constipation severity ratings, were also improved with Amitiza versus placebo. The results were consistent in subpopulation analyses for gender, race, and elderly patients at least 65 years of age.

During a 7-week randomized withdrawal study, patients who received Amitiza during a 4-week treatment period were then randomized to receive either placebo or to continue treatment with Amitiza. In Amitiza-treated patients randomized to placebo, SBM frequency rates returned toward baseline within 1 week and did not result in worsening compared to baseline. Patients who continued on Amitiza maintained their response to therapy over the additional 3 weeks of treatment.

Opioid-Induced Constipation in Adults with Chronic Non-Cancer Pain

The efficacy of Amitiza in the treatment of OIC in patients receiving opioid therapy for chronic, non-cancer-related pain was assessed in three randomized, double-blinded, placebo-controlled studies. In Study 1, the median age was 52 years (range 20 to 82) and 63% were female. In Study 2, the median age was 50 years (range 21 to 77) and 64% were female. In Study 3, the median age was 50 years (range 21 to 89) and 60% were female. Patients had been receiving stable opioid therapy for at least 30 days prior to screening, which was to continue throughout the 12-week treatment period. At baseline, mean oral morphine equivalent daily doses (MEDDs) were 99 mg and 130 mg for placebo-treated and Amitiza-treated patients, respectively, in Study 1. Baseline mean MEDDs were 237 mg and 265 mg for placebo-treated and Amitiza-treated patients, respectively, in Study 2. In Study 3, baseline mean MEDDs were 330 mg and 373 mg for placebo-treated and Amitiza-treated patients, respectively. The Brief Pain Inventory-Short Form (BPI-SF) questionnaire was administered to patients at baseline and monthly during the treatment period to assess pain control. Patients had documented opioid-induced constipation at baseline, defined as having less than 3 spontaneous bowel movements (SBMs) per week, with at least 25% of SBMs associated with one or more of the following conditions: (1) hard to very hard stool consistency; (2) moderate to very severe straining; and/or (3) having a sensation of incomplete evacuation. Laxative use was discontinued at the beginning of the screening period and throughout the study. With the exception of the 48-hour period prior to first dose and for at least 72 hours (Study 1) or 1 week (Study 2 and Study 3) following first dose, use of rescue medication was allowed in cases where no bowel movement had occurred in a 3-day period. Median weekly SBM frequencies at baseline were 1.5 for placebo patients and 1.0 for Amitiza patients in Study 1 and, for both Study 2 and Study 3, median weekly SBM frequencies at baseline were 1.5 for both treatment groups.

In Study 1, patients receiving non-diphenylheptane (eg, non-methadone) opioids (n = 431) were randomized to receive placebo (n = 217) or Amitiza 24 mcg twice daily (n = 214) for 12 weeks. The primary efficacy analysis was a comparison of the proportion of "overall responders" in each treatment arm. A patient was considered an "overall responder" if ≥1 SBM improvement over baseline were reported for all treatment weeks for which data were available and ≥3 SBMs/week were reported for at least 9 of 12 treatment weeks. The proportion of patients in Study 1 qualifying as an "overall responder" was 27.1% in the group receiving Amitiza 24 mcg twice daily compared to 18.9% of patients receiving placebo twice daily (treatment difference = 8.2%; p-value = 0.03). Examination of gender and race subgroups did not identify differences in response to Amitiza among these subgroups. There were too few elderly patients (≥ 65 years of age) to adequately assess differences in effects in that population.

In Study 2, patients receiving opioids (N = 418) were randomized to receive placebo (n = 208) or Amitiza 24 mcg twice daily (n = 210) for 12 weeks. Study 2 did not exclude patients receiving diphenylheptane opioids (eg, methadone). The primary efficacy endpoint was the mean change from baseline in SBM frequency at Week 8; 3.3 vs. 2.4 for Amitiza and placebo-treated patients, respectively; treatment difference = 0.9; p-value = 0.004. The proportion of patients in Study 2 qualifying as an "overall responder," as prespecified in Study 1, was 24% in the group receiving Amitiza compared to 15% of patients receiving placebo. In the subgroup of patients in Study 2 taking diphenylheptane opioids (baseline mean [median] MEDDs of 691 [403] mg and 672 [450] mg for placebo and Amitiza patients, respectively), the proportion of patients qualifying as an "overall responder" was 20.5% (8/39) in the group receiving Amitiza compared to 6.3% (2/32) of patients receiving placebo. Examination of gender and race subgroups did not identify differences in response to Amitiza among these subgroups. There were too few elderly patients (≥ 65 years of age) to adequately assess differences in effects in that population.

In Study 3, patients receiving opioids (N = 451) were randomized to placebo (n = 216) or Amitiza 24 mcg twice daily (n = 235) for 12 weeks. Study 3 did not exclude patients receiving diphenylheptane opioids (eg, methadone). The primary efficacy endpoint was the change from baseline in SBM frequency at Week 8. The study did not demonstrate a statistically significant improvement in SBM frequency rates at Week 8 (mean change from baseline of 2.7 vs. 2.5 for Amitiza and placebo-treated patients, respectively; treatment difference = 0.2; p-value = 0.76). The proportion of patients in Study 3 qualifying as an "overall responder," as prespecified in Study 1, was 15% in the patients receiving Amitiza compared to 13% of patients receiving placebo. In the subgroup of patients in Study 3 taking diphenylheptane opioids (baseline mean [median] MEDDs of 730 [518] mg and 992 [480] mg for placebo and Amitiza patients, respectively), the proportion of patients qualifying as an "overall responder" was 2% (1/47) in the group receiving Amitiza compared to 12% (5/41) of patients receiving placebo.

Irritable Bowel Syndrome with Constipation

Two double-blinded, placebo-controlled studies of similar design were conducted in adult patients with IBS-C. IBS was defined as abdominal pain or discomfort occurring over at least 6 months with two or more of the following: 1) relieved with defecation; 2) onset associated with a change in stool frequency; and 3) onset associated with a change in stool form. Patients were sub-typed as having IBS-C if they also experienced two of three of the following: 1) <3 spontaneous bowel movements (SBMs) per week, 2) >25% hard stools, and 3) >25% SBMs associated with straining.

Following a 4-week baseline/washout period, a total of 1154 patients (mean age 47 [range 18 to 85] years; 92% female; 77% Caucasian, 13% African American, 9% Hispanic, 0.4% Asian; 8% at least 65 years of age) were randomized and received Amitiza 8 mcg twice daily (16 mcg/day) or placebo twice daily for 12 weeks. The primary efficacy endpoint was assessed weekly utilizing the patient's response to a global symptom relief question based on a 7-point, balanced scale ("significantly worse" to "significantly relieved"): "How would you rate your relief of IBS symptoms (abdominal discomfort/pain, bowel habits, and other IBS symptoms) over the past week compared to how you felt before you entered the study?"

The primary efficacy analysis was a comparison of the proportion of "overall responders" in each arm. A patient was considered an "overall responder" if the criteria for being designated a "monthly responder" were met in at least 2 of the 3 months on study. A "monthly responder" was defined as a patient who had reported "significantly relieved" for at least 2 weeks of the month or at least "moderately relieved" in all 4 weeks of that month. During each monthly evaluation period, patients reporting "moderately worse" or "significantly worse" relief, an increase in rescue medication use, or those who discontinued due to lack of efficacy, were deemed non-responders.

The percentage of patients in Study 1 qualifying as an "overall responder" was 14% in the group receiving Amitiza 8 mcg twice daily compared to 8% of patients receiving placebo twice daily. In Study 2, 12% of patients in the Amitiza 8 mcg group were "overall responders" versus 6% of patients in the placebo group. In both studies, the treatment differences between the placebo and Amitiza groups were statistically significant.

Results in men: The two randomized, placebo-controlled, double-blinded studies comprised 97 (8%) male patients, which is insufficient to determine whether men with IBS-C respond differently to Amitiza from women.

During a 4-week randomized withdrawal period following Study 1, patients who received Amitiza during the 12-week treatment period were re-randomized to receive either placebo or to continue treatment with Amitiza. In Amitiza-treated patients who were "overall responders" during Study 1 and who were re-randomized to placebo, SBM frequency rates did not result in worsening compared to baseline.

供应/存储和处理方式

Amitiza is available as an oval, soft gelatin capsule containing 8 mcg or 24 mcg of lubiprostone with "SPI" printed on one side. Amitiza is available as follows:

8 mcg pink capsule

• Bottles of 60 (NDC 64764-080-60)

24 mcg orange capsule

• Bottles of 60 (NDC 64764-240-60)
• Bottles of 100 (NDC 64764-240-10)

Store at 25°C (77°F); excursions permitted to 15° to 30°C (59° to 86°F).

Protect from light and extreme temperatures.

病人咨询信息

Administration Instructions

• Instruct patients to take Amitiza orally with food and water to reduce the occurrence of nausea [see Warnings and Precautions (5.1) ] .
• Swallow capsules whole and do not break apart or chew.
• Physicians and patients should periodically assess the need for continued therapy.

Diarrhea

Inform patients that they may experience diarrhea during treatment with Amitiza. Instruct patients to discontinue Amitiza and contact their healthcare provider if severe diarrhea occurs [see Warnings and Precautions (5.2) ].

Syncope and Hypotension

Inform patients that they may experience syncope and hypotension after taking the first dose or subsequent doses of Amitiza. Syncope and hypotension generally resolve prior to the next dose, but may recur with repeat dosing. Instruct patients to discontinue Amitiza and to contact their healthcare provider if these reactions occur [see Warnings and Precautions (5.3) ] . Inform patients that other adverse reactions may increase the risk of syncope and hypotension, such as diarrhea or vomiting.

Dyspnea

Inform patients that they may experience dyspnea within an hour of the first dose. Dyspnea generally resolves within 3 hours, but may recur with repeat dosing. Instruct patients to inform their healthcare provider if dyspnea occurs [see Warnings and Precautions (5.4) ] .

Lactation

Advise lactating women to monitor their human milk-fed infants for diarrhea while taking Amitiza [ see Use in Specific Populations (8.2) ] .

销售单位：

Sucampo Pharma Americas, LLC
Bedminster, NJ 07921

and

Takeda Pharmaceuticals America, Inc.
Lexington, MA 0242

Amitiza ® is a registered trademark of Sucampo AG.
© 2019 Sucampo Pharma Americas, LLC

750-00500-6B

PRINCIPAL DISPLAY PANE