1适应症和用途

Linzess®在成人中可用于治疗：

• 便秘肠易激综合征（IBS-C）
  
• 慢性特发性便秘（CIC）

2剂量和给药

2.1推荐剂量

便秘肠易激综合征（IBS-C）

Linzess的建议剂量为每天口服290 mcg。

慢性特发性便秘（CIC）

Linzess的建议剂量为每天口服145 mcg。根据个体表现或耐受性，每天一次72 mcg的剂量可以使用。

2.2准备和管理说明

• 在一天的第一餐之前至少30分钟空腹服用Linzess
  
• 如果错过剂量，请跳过错过的剂量，并在常规时间服用下一个剂量。请勿同时服用2剂。
  
• 请勿压碎或咀嚼Linzess胶囊或胶囊内容物。
  
• 吞服整个Linzess胶囊。
  
• 对于吞咽困难的成年患者，可以打开Linzess胶囊，并以苹果酱或水口服给药，或通过鼻胃或胃造口术管用水给药。未测试过将​​Linzess珠撒在其他软食品或其他液体中。

苹果酱口服管理：

1. 将一茶匙的室温苹果酱放入干净的容器中。
   
2. 打开胶囊。
   
3. 将全部内容物（珠子）撒在苹果酱上。
   
4. 立即消耗全部内容。不要咀嚼珠子。请勿存放珠子-苹果酱混合物以备后用。

水中口服管理：

1. 将约30 mL的室温瓶装水倒入干净的杯子中。
   
2. 打开胶囊
   
3. 将全部内容物（珠子）洒入水中
   
4. 轻轻旋转珠子和水至少20秒钟。
   
5. 立即吞下珠子和水的所有混合物。
   
6. 向杯中剩余的所有珠子中再添加30毫升水，旋转20秒，然后立即吞咽。
   
7. 请勿存放珠水混合物以备后用。

注意：药物被涂在微珠的表面，会从微珠中溶入水中。珠子将保持可见并且不会溶解。因此，不必消耗所有的珠子来递送完整的剂量。

通过鼻胃或胃造口术管用水：

1. 打开胶囊，将小珠倒入装有30 mL室温瓶装水的干净容器中。
   
2. 轻轻旋转珠子混合至少20秒钟
   
3. 将珠子和水的混合物吸入适当大小的带导管的注射器中，并施加快速而稳定的压力（10 mL / 10秒）以将注射器中的内容物分配到管中。
   
4. 向容器中剩余的任何珠子中再添加30毫升水，然后重复该过程
   
5. 投加水珠混合物后，用至少10 mL的水冲洗鼻胃/胃造口管。

注意：没有必要冲洗所有小珠以提供完整剂量。

3剂型和强度

Linzess胶囊为白色至灰白色不透明：

• 72微克;灰色烙印“ FL 72”
  
• 145微克;灰色烙印“ FL 145”
  
• 290微克;灰色烙印“ FL 290”

4禁忌症

林兹斯禁忌症：

• 由于严重脱水的风险而未满6岁的患者[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ），在特定人群中使用（ 8.4 ）]
  
• 患有已知或疑似机械性胃肠道梗阻的患者

5警告和注意事项

5.1小儿患者严重脱水的风险

小于6岁的患者禁忌使用Linzess。尚未确定Linzess对18岁以下患者的安全性和有效性。在新生小鼠（相当于大约0至28天的人类年龄）中，利那洛肽由于GC-C激动作用而增加了液体分泌，导致脱水导致头24小时内死亡。由于GC-C的肠道表达增加，年龄小于6岁的患者比年龄大于6岁的患者更有可能发生严重腹泻及其潜在的严重后果。

避免在6岁至18岁以下的儿科患者中使用Linzess。尽管没有发生大龄幼鼠死亡的情况，但鉴于幼小幼鼠死亡的情况以及小儿患者的临床安全性和有效性数据缺乏，请避免在6岁至18岁以下的小儿患者中使用Linzess [请参阅禁忌症] （ 4 ），警告和注意事项（ 5.2 ），在特定人群中使用（ 8.4 ）] 。

5.2腹泻

在汇总的IBS-C和CIC双盲安慰剂对照试验中，腹泻是Linzess治疗的患者最常见的不良反应。 IBS-C和CIC人群之间的腹泻发生率相似。在145 mcg和290 mcg的Linzess治疗的CIC患者中，有2％报道严重腹泻；在72 mcg的Linzess治疗的CIC患者中，报道了严重腹泻[见不良反应（ 6.1 ）] 。

在上市后的经验中，据报道，使用Linzess治疗的患者出现严重头泻，晕眩，晕厥，低血压和电解质异常（低血钾和低钠血症），需要住院或静脉注射。

如果发生严重腹泻，请暂停给药并为患者补充水分。

6不良反应

6.1临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

临床发展中的暴露分别包括分别用Linzess治疗6个月或更长时间，1年或更长时间和18个月或更长时间的IBS-C或CIC患者，分别为2570、2040和1220（非互斥）。

在所有研究中，治疗组之间的人口统计学特征相当[参见临床研究（ 14 ）] 。

便秘肠易激综合征（IBS-C）

最常见的不良反应

下述数据反映了两项安慰剂对照临床试验（包括1605名成年IBS-C患者）的暴露（试验1和2）。患者随机在空腹中接受安慰剂或290 mcg Linzess每天一次，长达26周。表1提供了Linzess治疗组中至少2％的IBS-C患者中报告的不良反应发生率，并且其发生率高于安慰剂组。

A： 至少有2％的Linzess治疗患者报告，且发生率高于安慰剂

b： “腹痛”一词包括腹痛，上腹痛和下腹痛。

在614名IBS-C患者的另一项安慰剂对照试验中，每天空腹一次接受安慰剂或Linzess 290 mcg治疗12周的不良反应（试验6）与表1相似。

腹泻

在汇总的IBS-C关键安慰剂对照试验中，腹泻是Linzess治疗患者最常报告的不良反应。在这些试验中，接受Linzess治疗的患者中有20％报告了腹泻，而接受安慰剂治疗的患者中只有3％。据报道，在接受Linzess治疗的患者中有2％出现严重腹泻，而在接受安慰剂治疗的患者中只有不到1％，而由于腹泻而中止的Linzess治疗的患者中只有5％，而在接受安慰剂治疗的患者中只有不到1％。腹泻的大多数报道病例在Linzess治疗的前两周内开始[见警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

不良反应导致停药

在IBS-C患者的安慰剂对照试验中，由于不良反应，使用Linzess治疗的患者9％和使用安慰剂治疗的患者3％提前终止。在Linzess治疗组中，由于不良反应而中断治疗的最常见原因是腹泻（5％）和腹痛（1％）。相比之下，安慰剂组中只有不到1％的患者因腹泻或腹痛退出。

不良反应导致剂量减少

在开放标签的长期试验中，有2147例IBS-C患者每天接受290 mcg的Linzess药物治疗，长达18个月。在这些试验中，有29％的患者因不良反应而降低或暂停了剂量，其中大多数是腹泻或其他胃肠道不良反应。

较少见的不良反应

在Linzess治疗组中，报告不到2％的患者出现排便紧迫感，粪便失禁，呕吐和胃食管反流疾病，其发生率高于安慰剂治疗组。

慢性特发性便秘（CIC）

最常见的不良反应

以下描述的数据反映了在1275名CIC成年患者的两项双盲安慰剂对照临床试验中对Linzess的暴露（试验3和4）。患者随机每天空腹接受安慰剂或145 mcg Linzess或290 mcg Linzess，持续至少12周。表2提供了145 mcg Linzess治疗组中至少2％的CIC患者报告的不良反应发生率，其发生率高于安慰剂治疗组。

a：至少有2％的Linzess治疗患者报告，且发生率高于安慰剂

b： “腹痛”一词包括腹痛，上腹痛和下腹痛。

在另一项安慰剂对照试验中评估了72 mcg剂量的安全性，在该试验中，每天12次将1223名患者随机分配给Linzess 72 mcg，145 mcg或安慰剂（试验5）。

在试验5中，在Linzess治疗的患者中发生的不良反应的发生率≥2％（在每个Linzess 72 mcg和145 mcg组中，n = 411）并且发生率高于安慰剂（n = 401）：

• 腹泻（Linzess 72 mcg 19％; Linzess 145 mcg 22％;安慰剂7％）
  
• 腹胀（Linzess 72 mcg 2％; Linzess 145 mcg 1％;安慰剂<1％）

腹泻

在CIC安慰剂对照研究中，在试验3和4（合并试验）和试验5中，腹泻是在Linzess治疗的患者中最常见的不良反应。

在所有试验中，大多数报告的腹泻病例是在Linzess治疗的前两周内开始的。

据报道，在72 mcg Linzess治疗的患者中，严重腹泻的发生率不到1％（试验5），在145 mcg Linzess治疗的患者中，发生腹泻的严重程度为2％（试验3、4和5），而在mcs Linzess治疗的患者中，则只有不到1％安慰剂治疗的患者（试验3、4和5） [请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

不良反应导致停药

在CIC患者的安慰剂对照试验中，接受32 mcg（试验5）治疗的患者中有3％，接受145 mcg Linzess治疗的患者的5％至8％（试验3、4和5）之间由于以下原因而提前终止与安慰剂治疗的患者相比，其不良反应少于1％至4％（试验3、4和5）。

在接受72 mcg Linzess治疗的患者中，因不良反应而中止的最常见原因是腹泻（试验5中为2％），而在接受145 mcg Linzess治疗的患者中，因不良反应而中止的最常见原因是腹泻（在试验3、4和5中占3％至5％）和腹痛（在试验3和4中占1％）。相比之下，安慰剂组中只有不到1％的患者因腹泻或腹痛而退出治疗（试验3、4和5）。

不良反应导致剂量减少

在长期开放性试验中，有1129名CIC患者每天接受290 mcg的Linzess药物治疗，长达18个月。在这些试验中，有27％的患者因不良反应而降低或暂停了剂量，其中大多数是腹泻或其他胃肠道不良反应。

较少见的不良反应

在Linzess治疗组中，报告不到2％的患者排便急迫，粪便失禁，消化不良和病毒性肠胃炎，其发生率高于安慰剂治疗组。

6.2售后经验

在批准使用Linzess的过程中，发现了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

过敏反应：过敏反应，血管性水肿，皮疹（包括荨麻疹或荨麻疹）

胃肠道反应：便血，恶心，直肠出血

8在特定人群中的使用

8.1怀孕

风险摘要

口服给药后，利那洛肽及其活性代谢物可被系统吸收，可忽略不计[见临床药理学（ 12.3 ）] ，预计孕妇使用不会导致胎儿暴露于该药物。有关孕妇使用Linzess的现有数据不足以告知任何与药物相关的重大先天缺陷和流产风险。在动物发育研究中，在器官形成过程中，大鼠和兔子口服linaclotide的剂量远高于建议的最大人类剂量，未观察到对胚胎胎儿发育的影响。在小鼠中观察到严重的母体毒性与对胎儿形态的影响有关[见数据] 。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

在大鼠，兔子和小鼠中研究了利那洛肽对胚胎胎儿发育造成伤害的潜力。在怀孕的小鼠中，器官发生期间口服剂量至少40,000 mcg / kg / day会产生严重的母体毒性，包括死亡，子宫和胎儿体重降低以及对胎儿形态的影响。每天口服5,000 mcg / kg剂量不会对小鼠产生母体毒性或对胚胎-胎儿发育产生任何不利影响。在器官发生过程中，大鼠口服高达100,000 mcg / kg /天，兔子高达40,000 mcg / kg /天，对母体无毒性，对胚胎-胎儿发育没有影响。另外，通过泌乳在器官发生期间在大鼠中口服给予高达100,000 mcg / kg /天的剂量，不会产生发育异常或对成熟后代的生长，学习和记忆或生育能力的影响。

基于60公斤体重，建议的最大人类剂量约为5 mcg / kg /天。在器官发生过程中，动物对利那洛肽的全身性暴露有限（在最高剂量水平下，大鼠，兔子和小鼠的AUC分别为40、640和25 ng•hr / mL）。服用推荐的临床剂量后，无法在人血浆中测定利那洛肽及其活性代谢物。因此，不应直接比较动物和人的剂量以评估相对暴露。

8.2哺乳

风险摘要

没有关于人乳中存在利那洛肽或其对产奶量或母乳喂养婴儿影响的信息。尚未进行动物泌乳研究。口服给药后，利那洛肽及其活性代谢物的吸收可忽略不计[见临床药理学（ 12.3 ） ] 。尚不清楚成人对利那洛肽的全身吸收可忽略不计是否会导致对母乳喂养婴儿的临床相关暴露。母乳喂养的婴儿服用利那洛肽有可能产生严重的不良反应[见特定人群的使用（ 8.4 ） ] 。应当考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对Linzess的临床需求以及Linzess或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

8.4小儿使用

小于6岁的患者禁忌使用Linzess。避免在6岁至18岁以下的患者中使用Linzess [请参阅禁忌症（ 4 ），警告和注意事项（ 5.1 ）] 。尚未确定Linzess对18岁以下患者的安全性和有效性。

在非临床研究中，口服利那洛肽后，新生小鼠（相当于大约0至28天的人类年龄）在24小时内死亡，如下文“幼稚动物毒性数据”所述。由于GC-C的肠道表达增加，小于6岁的患者比6岁及以上的患者更有可能出现腹泻及其潜在的严重后果。小于6岁的患者禁忌使用Linzess。

考虑到幼年幼鼠的死亡以及儿科患者缺乏临床安全性和有效性数据，请避免在6岁至18岁以下的患者中使用Linzess。

幼兽毒性数据

在新生小鼠的毒理学研究中，口服10 mcg / kg /天的利那洛肽在出生后第7天导致死亡（人的年龄大约为0至28天）。这些死亡是由于新生小鼠GC-C激动导致大量液体转移到肠道内腔而导致快速而严重的脱水所致[见禁忌症（ 4 ）和警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

在幼年小鼠中，利那洛肽的耐受性随年龄增加而增加。在2周龄的小鼠中，利那洛肽的耐受性为50 mcg / kg /天，但单次口服剂量为100 mcg / kg时死亡。在三周大的小鼠中，利那洛肽的耐受性良好，为100 mcg / kg /天，但单次口服600 mcg / kg时死亡。

8.5老年用途

便秘肠易激综合征（IBS-C）
在Linzess的安慰剂对照临床研究中（试验1、2和6），在2219名IBS-C患者中，有154名（7％）年龄在65岁以上，而34名（2％）是75岁以上。 Linzess的临床研究没有包括足够多的65岁及以上的患者来确定他们对年轻患者的反应是否不同。

慢性特发性便秘（CIC）
在Linzess的安慰剂对照临床研究中的2498名CIC患者（试验3、4和5）中，有273名（11％）年龄在65岁以上，而56名（2％）是75岁以上。 Linzess的临床研究没有包括足够多的65岁及以上的患者来确定他们是否与年轻患者有所不同。通常，老年患者的剂量选择应谨慎，以反映肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

10过量

22例健康受试者单次Linzess剂量为2897 mcg；这些受试者的安全性与整个Linzess治疗人群的安全性一致，腹泻是最常见的不良反应。

11说明

Linzess（linaclotide）是鸟苷酸环化酶C（G-CC）激动剂。利那洛肽是具有以下化学名称的14个氨基酸的肽：L-半胱氨酰基-L-半胱氨酰基-L-谷氨酰基-L-酪氨酰基-L-半胱氨酸-L-半胱氨酰基-L-天冬酰胺基-L-脯氨酰基-L-丙氨酰基- L-半胱氨酰基-L-苏氨酰基-甘氨酰-L-半胱氨酰基-L-酪氨酸，环状（1-6），（2-10），（5-13）-三（二硫化物）。

利那洛肽的分子式为C 59 H 79 N 15 O 21 S 6 ，分子量为 1526.8。利那洛肽的氨基酸序列如下所示：

利那洛肽是一种无定形的白色至灰白色粉末。微溶于水和氯化钠水溶液（0.9％）。 Linzess在硬明胶胶囊中包含涂有利那洛肽的小珠。 Linzess的口服胶囊有72 mcg，145 mcg和290 mcg。

Linzess 72 mcg胶囊的非活性成分包括：二水氯化钙，L-组氨酸，微晶纤维素，聚乙烯醇和滑石粉。胶囊壳的成分包括明胶和二氧化钛。

Linzess 145 mcg和290 mcg胶囊的非活性成分包括：二水合氯化钙，羟丙甲纤维素，L-亮氨酸和微晶纤维素。胶囊壳的成分包括明胶和二氧化钛。

12临床药理学

12.1行动机制

利那洛肽在结构上与人鸟苷蛋白和尿鸟苷蛋白有关，并起鸟苷酸环化酶C（GC-C）激动剂的作用。利那洛肽及其活性代谢物 与GC-C结合并局部作用于肠上皮的腔表面。 GC-C的激活导致细胞内和细胞外环状鸟苷单磷酸（cGMP）浓度的增加。细胞内cGMP的升高主要通过激活囊性纤维化跨膜电导调节剂（CFTR）离子通道，刺激氯化物和碳酸氢盐向肠腔的分泌，从而增加肠液和加速转运。在动物模型中，利那洛肽已被证明既可以加速胃肠道转运，又可以减轻肠道疼痛。

在内脏痛动物模型中，利那洛肽可通过增加细胞外cGMP来减少腹肌收缩并降低痛觉神经的活动。

12.2药效学

食物效应

以Linzess后高脂肪早餐导致稀便和更高的大便次数比较了服用，在禁食状态下[见剂量和给药方法（ 2.1 ， 2.2 ）]。在临床试验中，至少在早餐前30分钟空腹服用Linzess。

12.3药代动力学

吸收性

口服给药后，Linzess的吸收最少，全身可用率可忽略不计。口服145 mcg或290 mcg口服剂量后，血浆利那洛肽及其活性代谢物的浓度低于定量极限。因此，无法计算标准药代动力学参数，例如曲线下面积（AUC），最大浓度（C max ）和半衰期（ t½ ）。

食物效应

在健康受试者的非进食和进食状态下，每天服用一次Linzess 290 mcg，共7天后，血浆中均未检测到利那洛肽或其活性代谢物。

分配

考虑到推荐口服剂量后的利那洛肽血浆浓度无法测量，因此利那洛肽预期不会以任何临床相关程度分布于组织。

消除

代谢

利那洛肽在胃肠道内通过失去末端酪氨酸部分而代谢成其主要的活性代谢物。利那洛肽和代谢物均在肠腔内被蛋白水解降解为较小的肽和天然存在的氨基酸。

排泄

每天一次服用Linzess 290 mcg，连续7天后，进食和禁食健康受试者的粪便样品中的活性肽回收率平均约为5％（禁食）和约3％（饲喂），所有这些都是活性代谢产物。

具体 人口

肾和肝功能不全

预计肾或肝功能损害不会影响利那洛肽或活性代谢物的清除，因为利那洛肽的代谢发生在胃肠道内，并且在推荐剂量后血浆中的血浆浓度无法测量。

药物相互作用研究

没有与Linzess进行药物相互作用的研究。口服后药物和活性代谢物的全身暴露可以忽略不计。

根据体外研究的结果，利那洛肽不会与细胞色素P450酶系统相互作用。另外，利那洛肽不与常见的外排和摄取转运蛋白（包括外排转运蛋白P-糖蛋白（P-gp））相互作用。基于这些体外数据，预计不会通过CYP酶或常见转运蛋白的调节产生药物-药物相互作用。

13毒理学

13.1致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

在2年的致癌性研究中，利那洛肽在大鼠中的致癌剂量最高为3500 mcg / kg /天，在小鼠中为6000 mcg / kg /天。基于60千克体重，建议的最大人类剂量约为5 mcg / kg /天。在动物体内以测试剂量水平实现了对利那洛肽及其活性代谢产物的全身性有限暴露，而在人类中未发现可检测到的暴露。因此，不应直接比较动物和人的剂量以评估相对暴露。

诱变

在体外培养的人外周血淋巴细胞的体外细菌反向突变（Ames）试验或体外染色体畸变试验中，利那洛肽没有遗传毒性。

生育能力受损

在口服剂量高达100,000 mcg / kg /天的情况下，利那洛肽对雄性和雌性大鼠的生育力或生殖功能没有影响。

14临床研究

14.1便秘肠易激综合征（IBS-C）

在两项针对成年患者的双盲，安慰剂对照，随机，多中心试验中建立了Linzess治疗IBS-C症状的功效（试验1（NCT00948818）和试验2（NCT00938717））。试验1共有800例患者，试验2共有804例患者（平均平均年龄44岁（18至87岁），女性90％，白人77％，黑人19％，西班牙裔12％）接受了Linzess治疗每天一次290 mcg或安慰剂，并进行疗效评估。所有患者均符合罗马II型IBS标准，并且在2周的基线期内需要满足以下标准：

• 0至10点数字评分量表的平均腹痛评分至少为3
  
• 每周少于3次完全自发排便[CSBM是与完全排空感相关的自发排便（SBM）； SBM是在不使用泻药的情况下发生的排便]，和
  
• 每周少于或等于5 SBM。

在最初的12周中，试验设计是相同的，此后的区别仅在于，试验1包括4周的随机退出（RW）期间，试验2继续进行了14周（共26周）的双盲治疗。在试验期间，允许患者继续稳定剂量的散装泻药或粪便软化剂，但不允许服用泻药，铋，促动力药或其他药物来治疗IBS-C或慢性便秘。

使用总体响应者分析和基线变化终点评估了Linzess的疗效。终点结果基于患者每天在日记中提供的信息。

4个主要疗效缓解终点是基于患者在治疗的前12周中至少有9周或治疗的前12周中有至少6周为每周缓解者。在12周的9个主要反应者联合终点中，患者必须在同一周内平均腹部疼痛比基线降低至少30％，至少3个CSBM和比基线至少增加1 CSBM ，在治疗的前12周中至少有9周。主要的终点是在12周中的9个联合响应终点，腹部疼痛和CSBM中的2个分量中的每个分量。

在12周内的6个主要反应者联合终点中，患者平均腹部疼痛必须比基线降低至少30％，并且与基线相比至少要增加1 CSBM，至少要连续6周在治疗的前12周内。要被视为该分析的响应者，患者每周不必至少接受3次CSBM。

表3和表4分别显示了12周中的9周和12周中的6周响应者的疗效结果。在两项试验中，对Linzess 290 mcg有反应的患者比例在统计学上均显着高于安慰剂组。

在每个试验中，在治疗期的前12周内，腹部疼痛和CSBM频率均较基线有所改善。为了从11点腹部疼痛量表中的基线变化来看，Linzess 290 mcg在第一周开始与安慰剂分离。在第6-9周看到最大的效果，并一直保持到研究结束。在两项试验中，与安慰剂相比，第12周的平均治疗差异是疼痛评分降低约1.0点（使用11分制）。对CSBM频率的最大影响发生在第一周，对于第12周CSBM频率相对于基线的变化，在两项试验中，安慰剂和Linzess之间的差异约为每周1.5 CSBM。

在每项试验中，除了在治疗期的前12周内改善腹痛和CSBM频率外，随后在将Linzess与安慰剂进行比较时，观察到以下改善：SBM频率[SBMs /周]，大便稠度[测量[Bristol Stool Form Scale（BSFS）]，以及因排便引起的劳累[推挤或通过大便的时间]。

在试验1的4周随机停药期间，将12周治疗期间接受Linzess的患者重新随机分配接受安慰剂或继续使用Linzess 290 mcg进行治疗。在接受Linzess治疗的患者中，再次将其随机分配至安慰剂组，CSBM频率和腹痛严重程度在1周内恢复至基线，与基线相比没有恶化。继续使用Linzess的患者在接下来的4周中保持了对治疗的反应。安慰剂组中分配给Linzess的患者的CSBM频率增加，腹痛水平降低，与治疗期间服用Linzess的患者的水平相似。

试验6（NCT03573908）是一项随机，双盲，安慰剂对照，平行组试验，评估了Linzess在IBS-C患者中的安全性和有效性，历时12周，随后进行了4周随机停药期。共有614例患者（平均年龄47岁（年龄在18至85岁之间），女性81％，白人63％，黑人24％和西班牙裔27％）每天接受一次Linzess 290 mcg或安慰剂治疗，所有患者均IBS-C的罗马III标准。

使用基于整个12周的平均腹部评分（腹胀，腹部不适和腹部疼痛的综合评分）的主要终点评估Linzess的疗效。次要终点是响应者分析，基于至少12个星期中的6周的腹部得分比基线水平至少提高2.5分，如表5所示。

Table 5: Efficacy Endpoints in IBS-C Trial 6: Overall Change from Baseline in Abdominal Score and Responder Rates: At Least 6 Out of 12 Weeks

14.2 Chronic Idiopathic Constipation (CIC)

The efficacy of Linzess for the management of symptoms of CIC was established in two double-blind, placebo-controlled, randomized, multicenter clinical trials in adult patients (Trials 3 and 4). A total of 642 patients in Trial 3 and 630 patients in Trial 4 [overall mean age of 48 years (range 18 to 85 years), 89% female, 76% white, 22% black, 10% Hispanic] received treatment with Linzess 145 mcg, 290 mcg, or placebo once daily and were evaluated for efficacy. All patients met modified Rome II criteria for functional constipation. Modified Rome II criteria were less than 3 Spontaneous Bowel Movements (SBMs) per week and 1 of the following symptoms for at least 12 weeks, which need not be consecutive, in the preceding 12 months:

• Straining during greater than 25% of bowel movements
  
• Lumpy or hard stools during greater than 25% of bowel movements
  
• Sensation of incomplete evacuation during greater than 25% of bowel movements

Patients were also required to have less than 3 CSBMs per week and less than or equal to 6 SBMs per week during a 2-week baseline period. Patients were excluded if they met criteria for IBS-C or had fecal impaction that required emergency room treatment.

The trial designs were identical through the first 12 weeks. Trial 3 also included an additional 4-week randomized withdrawal (RW) period. During the trials, patients were allowed to continue stable doses of bulk laxatives or stool softeners but were not allowed to take laxatives, bismuth, prokinetic agents, or other drugs to treat chronic constipation.

The efficacy of Linzess was assessed using a responder analysis and change-from-baseline endpoints. Results for endpoints were based on information provided daily by patients in diaries.

A CSBM responder in the CIC trials was defined as a patient who had at least 3 CSBMs and an increase of at least 1 CSBM from baseline in a given week for at least 9 weeks out of the 12-week treatment period. The CSBM responder rates are shown in Table 6. During the individual double-blind placebo-controlled trials, Linzess 290 mcg did not consistently offer additional clinically meaningful treatment benefit over placebo than that observed with the Linzess 145 mcg dose. Therefore, the 145 mcg dose is the recommended dose. Only the data for the approved 145 mcg dose of Linzess are presented in Table 6.

In Trials 3 and 4, the proportion of patients who were CSBM responders was statistically significantly greater with the Linzess 145 mcg dose than with placebo.

CSBM frequency reached maximum level during week 1 and was also demonstrated over the remainder of the 12-week treatment period in Trial 3 and Trial 4. For the mean change from baseline in CSBM frequency at week 12, the difference between placebo and Linzess was approximately 1.5 CSBMs.

On average, patients who received Linzess across the 2 trials had significantly greater improvements compared with patients receiving placebo in stool frequency (CSBMs/week and SBMs/week), and stool consistency (as measured by the BSFS).

In each trial, in addition to improvements in CSBM frequency over the first 12 weeks of the treatment period, improvements were observed in each of the following when Linzess was compared to placebo: SBM frequency [SBMs/week], stool consistency [as measured by the BSFS], and amount of straining with bowel movements [amount of time pushing or physical effort to pass stool].

During the 4-week randomized withdrawal period in Trial 3, patients who received Linzess during the 12-week treatment period were re-randomized to receive placebo or continue treatment on the same dose of Linzess taken during the treatment period. In Linzess-treated patients re-randomized to placebo, CSBM and SBM frequency returned toward baseline within 1 week and did not result in worsening compared to baseline. Patients who continued on Linzess maintained their response to therapy over the additional 4 weeks. Patients on placebo who were allocated to Linzess had an increase in CSBM and SBM frequency similar to the levels observed in patients taking Linzess during the treatment period.

A 72 mcg dose of Linzess was established in a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter clinical trial in adult patients (Trial 5). A total of 1223 patients [overall mean age of 46 years (range 18 to 90 years), 77% female, 71% white, 24% black, 43% Hispanic] received treatment with Linzess 72 mcg or placebo once daily and were evaluated for efficacy. All patients met modified Rome III criteria for functional constipation. Trial 5 was identical to Trials 3 and 4 through the first 12 weeks. The efficacy of the 72 mcg dose was assessed using a responder analysis where a CSBM responder was defined as a patient who had at least 3 CSBMs and an increase of at least 1 CSBM from baseline in a given week for at least 9 weeks out of the 12-week treatment period, which was the same as the one defined in Trials 3 and 4. The response rates for the CSBM responder endpoint were 13% for Linzess 72 mcg and 5% for placebo. The difference between Linzess 72 mcg and placebo was 9% (95% CI: 4.8%, 12.5%).

A separate analysis was performed using an alternate CSBM responder definition. In this analysis a CSBM responder was defined as a patient who had at least 3 CSBMs and an increase of at least 1 CSBM from baseline in a given week for at least 9 weeks out of the 12-week treatment period and at least 3 of the last 4 weeks of the treatment period. The response rates for the alternate CSBM responder endpoint were 12% for Linzess 72 mcg and 5% for placebo. The difference between Linzess 72 mcg and placebo was 8% (95% CI: 3.9%, 11.5%).

16供应/存储和处理方式

How Supplied

存储

储存在25°C（77°F）; excursions permitted between 15°C and 30°C (59°F and 86°F) [see USP Controlled Room Temperature].

Keep Linzess in the original container. Do not subdivide or repackage. Protect from moisture. Do not remove desiccant from the container. Keep bottles tightly closed in a dry place.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION

建议患者阅读FDA批准的患者标签（用药指南）。

Advise patients:

Diarrhea

• To stop Linzess and contact their healthcare provider if they experience unusual or severe abdominal pain, and/or severe diarrhea, especially if in combination with hematochezia or melena [see Warnings and Precautions ( 5.2 )] .

意外摄入

• Accidental ingestion of Linzess in children especially in children less than 6 years of age may result in severe diarrhea and dehydration. Instruct patients to take steps to store Linzess securely and out of reach of children, and to dispose of unused Linzess [see Contraindications ( 4 ), Warnings and Precautions ( 5.1 , 5.2 )].

Administration and Handling Instructions

• To take Linzess once daily on an empty stomach at least 30 minutes prior to the first meal of the day [see Dosage and Administration ( 2.2 )].
  
• If a dose is missed, skip the missed dose and take the next dose at the regular time. Do not take 2 doses at the same time.
  
• To swallow Linzess capsules whole. Do not crush or chew capsules or capsule contents.
  
• If adult patients have swallowing difficulties, Linzess capsules can be opened and administered orally in either applesauce or with bottled water or administered with water via a nasogastric or gastrostomy tube, as described in the Medication Guide.
  
• To keep Linzess in the original container. Do not subdivide or repackage. Protect from moisture. Do not remove desiccant from the container. Keep bottles closed tightly in a dry place .

Linzess ® is a registered trademark of Ironwood Pharmaceuticals, Inc.

分配者：
Allergan USA, Inc.
Madison, NJ 07940