因科维

inqovi的适应症和用法

inqovi适用于治疗患有骨髓增生异常综合症（MDS）的成年患者，包括先前治疗和未治疗的，从头和继发性MDS以及以下法国-美国-英国亚型（难治性贫血，带环状铁粒母细胞的难治性贫血，难治性贫血和过量成纤维细胞）和慢性粒细胞单核细胞白血病（CMML））以及中级1，中级2和高风险的国际预后评分系统组。

inqovi剂量和用法

重要行政信息

在一个周期内，请勿用inqovi代替静脉注射地西他滨产品。

考虑在每次给药前服用止吐药，以最大程度地减少恶心和呕吐[见不良反应（6.1） ] 。

推荐用量

inqovi的推荐剂量为每28天周期的第1天到第5天每天口服1片（含35 mg地西他滨和100 mg西屈里定），至少4次，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。完全或部分响应可能需要超过4个周期。

指导患者以下内容：

• 每天同一时间服用inqovi。
• 吞咽片整个。请勿切割，压碎或咀嚼药片。
• 每次服药前2小时和服药后2小时不要食用食物。
• 每天服用一粒，每次服用5天。如果患者在通常服用时间的12小时内未服药，请指示患者尽快服药，然后恢复正常的每日给药计划。对于每个错过的剂量，将服药期延长一天，以每个周期完成5天的剂量。
• 如果在服食后发生呕吐，请不要再服用其他剂量，而应继续下一个计划剂量。

inqovi是一种有害药物。请遵循适用的特殊处理和处置程序。 1个

不良反应的监测和剂量修改

血液学不良反应

在开始inqovi之前和每个周期之前，获取完整的血细胞计数。如果没有活动性疾病，如果绝对中性粒细胞计数（ANC）小于1,000 /μL，血小板小于50,000 /μL，则延迟下一个周期。监测全血细胞计数，直到ANC为1,000 /μL或更高，血小板达到50,000 /μL或更高[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

• 如果在达到缓解的2周内发生血液学恢复（ANC至少为1,000 /μL，血小板至少为50,000 /μL），则以相同剂量继续服药。
• 如果在缓解后2周内未发生血液学恢复（ANC至少为1,000 /μL，血小板至少为50,000 /μL），
  • 将inqovi最多延迟2周，并且
  • 通过在第1天到第4天服用inqovi以减少的剂量恢复。如果减少剂量后骨髓抑制持续存在，请考虑按表1列出的顺序进一步减少剂量。如临床指示，在随后的周期中维持或增加剂量。

通过支持性治疗来治疗持续性严重中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少[参见警告和注意事项（5.1） ] 。

非血液学不良反应

对于以下非血液学不良反应，请延迟下一个周期，并在解决后以相同或减少的剂量恢复：

• 血清肌酐2 mg / dL或更高
• 血清胆红素为正常上限（ULN）的2倍或更高
• 天冬氨酸转氨酶（AST）或丙氨酸转氨酶（ALT）2倍ULN或更高
• 活动性或不受控制的感染

剂型和优势

inqovi片剂含有35毫克地西他滨和100毫克西屈嘧啶。片剂为双凸，椭圆形，薄膜包衣，红色，并在一侧凹陷有“ H35”。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

骨髓抑制

inqovi可能导致致命和严重的骨髓抑制。根据实验室值，新发或恶化的血小板减少症发生在82％的患者中，而3级或4级发生在76％的患者中。中性粒细胞减少症发生在73％的患者中，其中3％或4级发生在71％的患者中。贫血发生在71％的患者中，其中3级或4级发生在55％的患者中。 33％的患者出现发热性中性粒细胞减少症，而32％的患者发生3级或4级。骨髓抑制（血小板减少，中性粒细胞减少，贫血和发热性中性粒细胞减少）是减少或中断inqovi剂量的最常见原因，发生在36％的患者中。 1％的患者因骨髓抑制（发热性中性粒细胞减少）而永久停药。骨髓抑制和嗜中性白血球减少症可能在第一个或第二个治疗周期中更频繁地发生，并且不一定指示潜在的MDS进展。

inqovi可能导致致命和严重的感染并发症。肺炎发生在21％的患者中，其中3级或4级发生在15％的患者中。败血症发生在14％的患者中，3级或4级发生在11％的患者中。致命性肺炎发生在1％的患者中，致命性败血症在1％的患者中，致命性败血性休克在1％的患者中[见不良反应（6.1） ] 。

在开始inqovi之前，每个周期之前，并根据临床指示监测反应和毒性，获取完整的血细胞计数。适当管理生长因子和抗感染疗法以进行治疗或预防。延迟下一个周期，以建议的相同或减少剂量继续服用[参见剂量和用法（2.3） ] 。

胚胎-胎儿毒性

根据人类数据，动物研究及其作用机理的研究结果，当将inqovi应用于孕妇时，会造成胎儿伤害。在小鼠和大鼠中使用地西他滨的非临床研究中，地西他滨具有致畸性，胎儿毒性和胚胎毒性，其剂量低于建议的人类剂量。

建议孕妇注意胎儿的潜在危险。劝告有生殖潜力的女性在用inqovi治疗期间以及最后一次用药后的6个月内使用有效的避孕方法。建议具有生殖能力的女性伴侣在男性用inqovi治疗期间以及最后一剂后3个月内使用有效的避孕药[见在特定人群中使用（ 8.1，8.3 ） ]。

不良反应

标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应：

• 骨髓抑制[请参阅警告和注意事项（5.1） ]

临床试验经验

由于临床试验是在变化很大的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良事件发生率不能与另一种药物的临床试验发生率直接进行比较，也可能无法反映出在实践中观察到的发生率。

骨髓增生异常综合症和慢性粒单核细胞白血病

在汇集包括研究ASTX727-01-B和研究ASTX727-02的患者在内的汇总安全人群中评估了inqovi的安全性[参见临床研究（14） ] 。

患者被随机分配在第1周期的第1至5天每天口服一次口服inqovi（35 mg地西他滨和100 mg cedazuridine），并在第2周期的第1至5天每天随机接受口服地西他滨20 mg / m 2或相反的顺序，然后在第3周期及以后的每个28天周期的第1天至第5天，每天一次口服inqovi（35 mg地西他滨和100 mg cezuridine）。允许患者事先接受地西他滨或阿扎胞苷的一个周期治疗，体重或表面积没有限制。在接受inqovi的患者中，有61％的患者暴露了6个月或更长时间，而24％的患者接受了inqovi超过1年。

68％接受inqovi治疗的患者发生了严重的不良反应。 ≥5％的患者出现严重不良反应，包括发热性中性粒细胞减少症（30％），肺炎（14％）和败血症（13％）。 6％的患者发生了致命的不良反应。其中包括败血症（1％），败血性休克（1％），肺炎（1％），呼吸衰竭（1％），以及脑出血和猝死各1例。

因不良反应而永久停药的患者占5％。导致永久停药的最常见不良反应是发热性中性粒细胞减少症（1％）和肺炎（1％）。

因不良反应而导致剂量中断的患者中有41％接受了inqovi。需要接受大于5％接受qq输卵的患者的不良反应包括中性粒细胞减少症（18％），发热性中性粒细胞减少症（8％），血小板减少症（6％）和贫血（5％）。

因不良反应而导致剂量减少的患者中有19％接受了inqovi。需要接受剂量减少的患者中> 2％的患者应减少剂量的不良反应包括中性粒细胞减少症（12％），贫血（3％）和血小板减少症（3％）。

最常见的不良反应（≥20％）是疲劳，便秘，出血，肌痛，粘膜炎，关节痛，恶心，呼吸困难，腹泻，皮疹，头晕，发热性中性粒细胞减少，水肿，头痛，咳嗽，食欲下降，上呼吸道感染，肺炎和转氨酶升高。最常见的3级或4级实验室异常（≥50％）是白细胞减少，血小板计数减少，中性粒细胞计数减少和血红蛋白减少。

表2汇总了汇总安全人群中的不良反应。

在<10％的接受inqovi的患者中，与临床相关的不良反应包括：

• 急性发热性嗜中性皮肤病（Sweet's综合征）（1％）
• 肿瘤溶解综合征（0.5％）

上市后经验

在批准后静脉使用地西他滨期间已确认出现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

血液和淋巴系统疾病：分化综合征

呼吸，胸和纵隔疾病：间质性肺疾病

药物相互作用

inqovi对其他药物的影响

胞苷脱氨酶代谢的药物

塞扎鲁啶是胞苷脱氨酶（CDA）酶的抑制剂。 inqovi与CDA代谢的药物并用可能导致全身暴露增加，并可能增加这些药物的毒性[见临床药理学（12.3） ] 。避免将inqovi与CDA代谢的药物合用。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据人类数据，动物研究及其作用机理的研究结果[参见临床药理学（12.1） ] ，将inqovi给予孕妇会导致胎儿伤害。妊娠期头三个月使用静脉注射地西他滨的一例已发表病例报告描述了不良的发育结果，包括主要的出生缺陷（结构异常）。在动物生殖研究中，在器官形成过程中以怀孕人体和小鼠静脉注射地西他滨的剂量约为人体表面积（mg / m 2 ）推荐人体剂量的7％，从而导致不良的发育结果，包括胚胎胎死亡率增加，生长变化和结构异常（请参见数据） 。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

人数据

目前尚无孕妇使用inqovi的数据。

一位39岁的患有血液系统恶性肿瘤的妇女中静脉注射地西他滨妊娠暴露的单个已发表病例报告描述了在妊娠第18周进行6个疗程的治疗后出现多种结构异常。这些异常包括全前脑，无鼻骨，面部中部畸形，唇and裂，多指畸形和足底摇摆。怀孕终止了。

动物资料

尚未使用inqovi或cedazuridine进行生殖或发育毒性研究。

在子宫内暴露于地西他滨会在大鼠和/或小鼠中引起与时间有关的缺陷，包括生长抑制，自发性，有缺陷的颅骨，肋骨/胸骨缺损，腓肠肌，指骨缺损，微棘皮症，胃痉挛和小黑点病。地西他滨抑制胎儿中枢神经系统（CNS）的神经祖细胞的增殖并增加其凋亡，并诱导发育中的胎儿fe裂。在小鼠中的研究还表明，在成骨细胞生成过程中（妊娠第10天）给予地西他滨可导致后代骨丢失。

在妊娠第8、9、10或11天中，单次腹膜内注射地西他滨（分别为0、0.9和3.0 mg / m 2 ，分别为建议的每日临床剂量的2％和7％）暴露于小鼠中，未观察到母体毒性，但以3 mg / m 2的剂量治疗后观察到胎儿存活率降低，两种剂量水平的胎儿体重均降低。 3 mg / m 2剂量引起每个治疗日的特征性胎儿缺陷，包括多余的肋骨（两个剂量水平），融合的椎骨和肋骨，left裂，椎骨缺陷，后肢缺陷以及前，后肢的数字缺陷。四肢。

在妊娠第9至12天单次腹膜内注射2.4、3.6或6 mg / m 2地西他滨（分别为每日推荐临床剂量的5％，8％或13％）的大鼠中，未观察到母体毒性。在妊娠第9天注射地西他滨时，未观察到任何剂量的活胎儿。在妊娠第10天给予地西他滨时，大于3.6 mg / m 2的剂量可观察到胎儿存活率的显着降低和胎儿体重的减少。在所有剂量水平下均观察到椎体和肋骨异常，并且在6.0 mg / m 2处观察到了眼球突，脑动和c裂的诱发。剂量大于3.6 mg / m 2的胎儿中前指缺陷的发生率增加。前肢和后肢长骨的尺寸减小和骨化减少为6 mg / m 2 。

在妊娠的第10天，以3 mg / m 2腹膜内注射（约建议每日临床剂量的7％）对小鼠进行了地西他滨对产后发育和生殖能力的影响评估。相对于对照组，在出生后所有时间点，子宫内暴露于地西他滨的男性和女性的体重均显着降低。当暴露于子宫内的雌性小鼠与未经治疗的雄性交配时，对生育力没有一致的影响。未经治疗的雌性与在子宫内暴露的雄性交配时，在3个月和5个月大时生育能力下降（分别为36％和0％怀孕率）。后续研究表明，在妊娠第10天用地西他滨治疗妊娠小鼠会降低妊娠率，这是由于F1代对精子产生的影响所致。

哺乳期

风险摘要

目前尚无关于母乳中西屈祖啶，地西他滨或其代谢产物的存在或它们对母乳喂养的孩子或产奶量的影响的数据。由于母乳喂养的孩子可能会出现严重的不良反应，因此建议妇女在用inqovi治疗期间以及最后一次给药后至少2周内不要母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

向孕妇服用inqovi可能会造成胎儿伤害[请参见“在特定人群中使用（8.1）” ] 。

验孕

在开始产卵前，请验证具有生殖潜力的女性的怀孕状况。

避孕

女性

劝告有生殖潜力的女性在用inqovi治疗期间以及最后一次用药后的6个月内使用有效的避孕方法。

雄性

根据遗传毒性研究结果，建议具有生殖潜能的女性伴侣的男性在用inqovi治疗期间以及最后一剂后3个月内使用有效的避孕药[见非临床毒理学（13.1） ] 。

不孕症

根据动物中地西他滨和西屈祖啶的发现，inqovi可能会损害男性的生育能力[请参见非临床毒理学（13.1） ] 。影响生育力的可逆性尚不清楚。

儿科用

儿科患者尚未确定inqovi的安全性和有效性。

老人用

在临床研究的208名接受了inqovi的患者中，有75％的年龄为65岁以上，而36％的年龄为75岁以上。在65岁以上的患者，75岁以上的患者和年轻患者之间，未观察到安全性或有效性的总体差异。

肾功能不全

对于轻度或中度肾功能不全（根据Cockcroft-Gault标准，肌酐清除率[CLcr]为30至89 mL / min）的患者，建议不改变inqovi的剂量。由于可能增加不良反应，因此应经常监测中度肾功能不全（CLcr 30至59 mL / min）患者的不良反应。对于重度肾功能不全（CLcr 15至29 mL / min）或终末期肾脏疾病（ESRD：CLcr <15 mL / min）的患者，尚未研究过inqovi [见临床药理学（12.3） ] 。

inqovi说明

地西他滨

地西他滨是一种核苷代谢抑制剂。地西他滨是白色至类白色固体，分子式为C 8 H 12 N 4 O 4 ，分子量为228.21道尔顿。其国际纯粹与应用化学联合会（IUPAC）的化学名称为4-氨基-1-[（2 R ，4 S ，5 R ）-4-羟基-5-（羟甲基）氧杂戊基-2-基] -1 3,5-triazin-2（1 H ）-1，具有以下结构式：

十氮嘧啶

Cedazuridine是一种胞苷脱氨酶抑制剂。 Cedazuridine是白色至类白色固体，分子式为C 9 H 14 F 2 N 2 O 5 ，分子量为268.21道尔顿。其IUPAC化学名称为（4 R ）-1-[（2 R ，4 R ，5 R ）-3,3-二氟-4-羟基-5-（羟甲基）氧杂戊基-2-基] -4-羟基- 1,3-diazinan-2-one，具有以下结构式：

Inqovi

口服使用的inqovi（地西他滨和cedazuridine）片剂含有35 mg地西他滨和100 mg cedazuridine。片剂为双凸，椭圆形，薄膜包衣，红色，并在一侧凹陷有“ H35”。每个薄膜衣片均包含以下非活性成分：乳糖一水合物，羟丙甲纤维素，交联羧甲纤维素钠，胶体二氧化硅和硬脂酸镁。膜包衣材料包含聚乙烯醇，二氧化钛，聚乙二醇，滑石粉和氧化铁红。

inqovi-临床药理学

作用机理

地西他滨是一种核苷代谢抑制剂，据信在磷酸化后直接发挥作用，直接掺入DNA并抑制DNA甲基转移酶，引起DNA甲基化不足和细胞分化和/或凋亡。地西他滨在体外抑制DNA甲基化，这在不引起DNA合成严重抑制的浓度下即可实现。地西他滨诱导的癌细胞中的甲基化不足可能会恢复对于控制细胞分化和增殖至关重要的基因的正常功能。在快速分裂的细胞中，地西他滨的细胞毒性也可能归因于DNA甲基转移酶与掺入DNA的地西他滨之间共价加合物的形成。非增殖细胞对地西他滨相对不敏感。

胞嘧啶脱氨酶（CDA）是一种催化胞苷降解的酶，包括胞苷类似物地西他滨。胃肠道和肝脏中高水平的CDA会降解地西他滨并限制其口服生物利用度。 Cedazuridine是CDA抑制剂。西地苏定与地西他滨一起给药会增加地西他滨的全身暴露。

药效学

地西他滨在体外和体内均可诱导低甲基化。在接受推荐剂量的inqovi的患者中，在第8天观察到长散在核苷酸元素1（LINE-1）去甲基化相对于基线的最大变化，而在结束时LINE-1甲基化至基线的恢复还不到完全。治疗周期。

根据暴露反应分析，在临床研究中观察到5天累积每日地西他滨暴露增加与某些不良反应（例如，任何级别的中性白细胞减少症，血小板减少症）的可能性增加之间的关系。

药代动力学

表4列出了MDS和CMML患者服用推荐剂量的inqovi后地西他滨和cedazuridine的药代动力学。

第1天注射inqovi后与第1天静脉注射地西他滨相比，地西他滨曲线下面积（AUC）的几何平均比（GMR）为60％（90％置信区间（CI）：55、65） MDS和CMML [请参阅剂量和用法（2.1） ]。与第5天静脉给予地西他滨相比，每日连续5次每日一次剂量inqovi的地西他滨AUC的GMR为106％（90％CI：98，114），并且连续5次每天每天一次的5天累积地西他滨AUC的GMR与静脉注射地西他滨相比，inqovi的剂量为99％（90％CI：93、106）。

口服地西他滨每日一次20 mg至40 mg（推荐剂量的0.6至1.1倍）联合100 mg服用地西他滨后，观察到地西他滨在给药间隔内峰值浓度（C max ）和AUC呈近似比例成比例的增加口服西屈祖啶，并在每天口服40至100毫克（推荐剂量的0.4至1.0倍）与20毫克口服地西他滨合用后，口服西屈祖啶。