1适应症和用途

间奏曲®（酒石酸唑吡坦）舌下片剂被指示用作所需的治疗失眠时中间的最夜间觉醒之后是困难返回到睡眠。

使用限制：如果患者在计划的清醒时间之前还剩下不到4个小时的就寝时间，则不建议使用Intermezzo来治疗午夜失眠。

2剂量和给药

重要管理说明

当患者在半夜醒来且难以入睡时，Intermezzo将被卧床休息。仅当患者在计划的清醒时间之前还剩下至少4个小时的就寝时间时才应进行间奏[见警告和注意事项（5.1） ] 。

间奏曲应置于舌头下方，并在吞咽前使其完全崩解。请勿将平板电脑整个吞下。为了获得最佳效果，Intertermezzo不应该随餐或饭后服用。片剂在服药前应从袋中取出。

基本加药信息

建议的最大间期药物剂量为女性1.75毫克，男性3.5毫克，如果半夜醒来后难以入睡，则仅根据需要每晚服用一次。男性和女性的推荐剂量有所不同，因为女性从体内清除唑吡坦的速度要比男性低[见在特定人群中使用（8.6） ] 。

与CNS抑制剂合用

对于同时服用中枢神经系统抑制剂的男女，推荐的Intermezzo剂量为1.75 mg。与Intertermezzo并用时，可能需要调整伴随CNS抑制剂的剂量，因为可能会产生累加作用。不建议在睡前或半夜与其他镇静催眠药（包括其他唑吡坦产品）一起使用Intermezzo（见警告和注意事项（5.1） ） 。

在老年患者中使用

老年患者可能对唑吡坦的作用特别敏感。在65岁以上的男性和女性中，Intermezzo的推荐剂量为1.75 mg，如果需要，每晚仅服用一次[请参见在特定人群中使用（8.5） ] 。

在肝功能不全患者中使用

在肝功能不全患者中，Intermezzo的推荐剂量为1.75 mg，如有需要，每晚仅服用一次[见临床药理学（12.3） ] 。

3剂型和强度

可将Intermezzo制成1.75 mg和3.5 mg片剂，用于舌下给药。

间期唑1.75 mg片剂是黄色的，圆形的，未包衣的，双凸的，在一侧凹陷有ZZ。

间期唑3.5毫克片剂为米黄色，圆形，未包衣，双凸片剂，在一侧凹陷有ZZ。

4禁忌症

服用Intermezzo后发生复杂睡眠行为的患者禁用Intermezzo [见警告和注意事项（5.1） ] 。

在已知对唑吡坦过敏的患者中禁用间质唑。观察到的唑吡坦反应包括过敏反应和血管性水肿[见警告和注意事项（5.4） ] 。

5警告和注意事项

复杂的睡眠行为

使用唑吡坦后，可能会出现复杂的睡眠行为，包括行走，睡眠，开车和从事其他活动而未完全清醒。复杂的睡眠行为发作期间发生了严重的伤害和死亡。还报告了其他复杂的睡眠行为（例如，准备和饮食，打电话或做爱）。患者通常不记得这些事件。上市后报告显示，单独服用推荐剂量的唑吡坦，不论是否同时使用酒精或其他中枢神经系统（CNS）抑制剂，都可能发生复杂的睡眠行为[见药物相互作用（7.1） ]，并且可能在首次使用时发生唑吡坦。服用Intermezzo后经历复杂睡眠行为的患者可能会经历复杂的睡眠行为，在随后服用Intertermezzo后会导致严重的伤害或死亡[见禁忌症（4） ] 。
如果患者经历复杂的睡眠行为，请立即停用间断唑。

中枢神经系统抑制作用和次日受损

像其他镇静催眠药一样，Intermezzo具有中枢神经系统（CNS）抑制作用。与其他中枢神经系统抑制剂（例如苯二氮卓类，阿片类药物，三环类抗抑郁药，酒精）合用会增加中枢神经系统抑郁的风险。当Intertermezzo与此类药物一起给药时，可能需要调整Intermezzo和其他伴随的CNS抑制剂的剂量，因为可能会产生累加作用。不建议在睡前或半夜与其他镇静催眠药（包括其他唑吡坦产品）一起使用Intermezzo [见剂量和用法（2.3） ] 。

在一项驾驶研究中，与接受安慰剂的受试者相比，间隔不到4小时就寝的Intermezzo的健康受试者有驾驶受损的证据[见临床研究（14.2） ] 。如果在不到4小时的睡眠时间下服用间质唑，如果服用的剂量高于建议剂量，与其他中枢神经系统抑制药合用或与其他中枢神经系统抑制剂合用，则次日驾驶障碍（和精神运动障碍）的风险会增加。其他增加血液中唑吡坦水平的药物。

由于Intermezzo可能会导致嗜睡和意识下降，因此患者（尤其是老年人）跌倒的风险较高。

需要评估合并症诊断

由于睡眠障碍可能是身体和/或精神疾病的表现，因此，只有在仔细评估患者后才能开始对失眠的对症治疗。治疗7至10天后失眠未能缓解可能表明存在应评估的原发性精神疾病和/或医学疾病。失眠加剧或出现新的思维或行为异常可能是无法识别的精神病或身体疾病的结果。在镇静催眠药（包括唑吡坦）的治疗过程中出现了这些发现。

严重的过敏反应和类过敏反应

在服用第一剂或后续剂量的唑吡坦后，已有患者发生舌头，声门或喉头血管性水肿病例。一些患者还有其他症状，例如呼吸困难，喉咙闭合或恶心和呕吐，提示过敏反应。一些患者在急诊室需要药物治疗。如果血管性水肿累及喉咙，声门或喉部，则可能会发生气道阻塞并致命。唑吡坦治疗后发生血管性水肿或过敏反应的患者不应再用间质唑治疗。

思维异常和行为改变

镇静催眠药（包括唑吡坦）治疗的患者报告了异常的思维和行为改变。其中一些变化包括抑制力降低（例如，攻击力和性格外向似乎不合时宜），怪异行为，躁动和人格解体。视觉和听觉幻觉也有报道。

在就寝时间服用酒石酸唑吡坦10 mg的对照试验中，接受唑吡坦的失眠症成年人中有不到1％的人出现幻觉。在一项临床试验中，在睡前服用0.25 mg / kg酒石酸唑吡坦治疗的小儿患者中有7％出现幻觉，而用安慰剂治疗的儿童中有0％见幻觉[见在特定人群中使用（8.4） ] 。

任何新的关注行为迹象或症状的出现都需要仔细且立即的评估。

用于抑郁症患者

据报道，在使用镇静催眠药治疗的抑郁症患者中，抑郁症的恶化以及自杀的念头和行为（包括完全自杀）都得到了报道。此类患者可能存在自杀倾向，可能需要采取保护措施。有意用药过量在这组患者中更为常见。因此，应在任何时候为患者开出最少数量的可行药片。

呼吸抑制

尽管使用10 mg酒石酸唑吡坦的研究并未显示出在健康受试者或轻度至中度慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者中使用催眠剂量的呼吸抑制药效果，但总唤醒指数降低，最低者降低与安慰剂相比，使用唑吡坦治疗的患者中轻度至中度睡眠呼吸暂停时，观察到氧饱和度降低以及氧饱和度降低时间增加到80％和90％以下。由于镇静催眠药具有抑制呼吸驱动的能力，因此如果对呼吸功能受损的患者开具Intermezzo处方，则应采取预防措施。上市后报道了接受10 mg酒石酸唑吡坦的患者呼吸功能不全的报道，其中大多数患者先前已存在呼吸功能障碍。在开给包括呼吸暂停和重症肌无力在内的呼吸障碍患者开间奏曲之前，应考虑呼吸抑制的风险。

提款效果

曾有报道称剂量迅速下降或唑吡坦突然停药后会出现戒断症状。监测患者的耐受性，滥用和依赖性[参见药物滥用和依赖性（9.2）和（9.3） ] 。

6不良反应

标签的其他部分更详细地讨论了接受唑吡坦治疗的患者中以下严重不良反应：

• 复杂的睡眠行为[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 中枢神经系统抑制作用和次日损害[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 严重的过敏反应和类过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 思维异常和行为改变[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 撤药效果[请参阅警告和注意事项（5.8） ]

临床试验经验

下文所述的安全性数据基于两项以间夜曲为特点的成人间失眠患者间期唑的双盲安慰剂对照试验，这些患者的特征是午夜醒来后难以恢复睡眠[参见临床研究（14.1） ] 。这两项试验分别包括230名和82名患者，分别接受3.5毫克和1.75毫克间期唑治疗。第一项研究是一项三向交叉睡眠实验室研究，与安慰剂相比，该研究对82例患者（1.78毫克和3.5毫克间期唑）（58例女性和24例男性；中位年龄47岁； 51％的白种人，44％的非裔美国人）进行了研究。研究1）。第二项研究是为期4周的平行组在家研究，与安慰剂相比，在295例患者中（201名女性和94名男性；中位年龄43岁）与安慰剂相比，使用了3.5 mg的Intermezzo，根据需要在中途使用夜觉醒（研究2）。在研究2中，患者在62％的研究之夜中夜间服用了Intertermezzo。

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际实践中观察到的不良反应率。

表1显示了研究2中报告的不良反应发生率，发生在2％或更多的Intermezzo治疗（3.5 mg）患者中，其发生率高于安慰剂治疗患者。对于在研究1中服用1.75 mg剂量的女性和其他患者，不良反应的发生率与表1中3.5 mg间期唑的发生率相似。

在所有治疗组中，最常见的不良反应是头痛，恶心和疲劳。

7药物相互作用

中枢神经系统活性药物

唑吡坦与其他中枢神经系统抑制药合用会增加中枢神经系统抑制的风险[见警告和注意事项（ 5.1，5.2） ] 。在健康志愿者中，针对几种中枢神经系统药物的单剂量相互作用研究评估了酒石酸唑吡坦。

丙咪嗪
丙咪嗪与唑吡坦合用只会使丙咪嗪的峰值水平降低20％，但没有产生药代动力学相互作用，但会降低机敏性。同样，氯丙嗪与唑吡坦合用时也未产生药代动力学相互作用，但会降低警觉性和精神运动性能，并具有累加作用。

氟哌啶醇
一项涉及氟哌啶醇和唑吡坦的研究表明氟哌啶醇对唑吡坦的药代动力学或药效学没有影响。单剂量给药后缺乏药物相互作用不能预测慢性给药后没有作用。

醇
酒精和口服唑吡坦之间对精神运动表现有附加的不利影响[见警告和注意事项（ 5.1，5.2） ] 。

舍曲林
唑吡坦和舍曲林的同时给药会增加对唑吡坦的暴露，并可能增加唑吡坦的药效学作用。

氟西汀
酒石酸唑吡坦和氟西汀多次给药后，观察到唑吡坦半衰期增加（17％）。没有证据表明对精神运动表现有累加作用[见临床药理学（12.3） ] 。

通过细胞色素P450影响药物代谢的药物

某些已知抑制CYP3A的化合物可能会增加对唑吡坦的暴露。其他P450酶对唑吡坦暴露的影响尚不清楚。

利福平
利福平是一种CYP3A4诱导剂，可显着降低唑吡坦的暴露量和药效学作用。利福平与唑吡坦合用可能会降低唑吡坦的疗效。

酮康唑
酮康唑是一种有效的CYP3A4抑制剂，增加了唑吡坦的药效学作用。当酮康唑和唑吡坦一起使用时，应考虑使用较低剂量的唑吡坦。

8在特定人群中的使用

怀孕

尚无足够的关于唑吡坦的孕妇的对照研究。还没有对儿童进行研究以评估产前暴露于唑吡坦的影响；然而，据报道，在妊娠末期使用唑吡坦时，尤其是与其他中枢神经系统抑制剂一起服用时，出现了严重的新生儿呼吸抑制的病例。母亲服用镇静催眠药所生的孩子在产后可能会有戒断症状的风险。据报道，在怀孕期间服用镇静催眠药的母亲所生的婴儿中，新生儿轻度跳动。仅当潜在益处大于对胎儿的潜在风险时，才应在怀孕期间使用间质唑。

以大于建议的人剂量（RHD）3.5 mg /天（约2.8 mg /天的唑吡坦碱）的剂量向怀孕的大鼠和兔子服用唑吡坦会导致对后代的不利影响；但是，没有观察到致畸性。

当在器官形成期间以4、20和100 mg base / kg / day的口服剂量向妊娠大鼠施用唑吡坦时，除最低剂量（大约15毫克）外，所有剂量的胎儿颅骨骨化均会降低。以mg / m 2为基础乘以RHD。在器官发生期间用唑吡坦口服的剂量分别为1、4和16 mg base / kg / day的兔子，在测试的最高剂量下观察到胚胎死亡增加和胎儿颅骨骨化不完全。以mg / m 2为基础，对兔子胚胎胎儿毒性的无影响剂量约为RHD的30倍。在妊娠后期和整个泌乳期以4、20和100 mg base / kg / day的口服剂量向大鼠施用唑吡坦，除了最低剂量外，其余剂量的子代生长和存活率均下降，约为最低剂量的15倍以mg / m 2为基础。

护理母亲

唑吡坦从人乳中排出。唑吡坦对哺乳婴儿的作用尚不清楚。

儿科用

不建议将Intermezzo用于儿童。尚未确定Intermezzo在18岁以下儿童患者中的安全性和有效性。

在一项针对多动症失眠的小儿患者（6至17岁）的为期8周的研究中，与安慰剂相比，睡前口服酒石酸唑吡坦的口服溶液剂量为0.25 mg / kg并没有减少睡眠潜伏期。 7％的接受唑吡坦治疗的儿科患者出现幻觉；接受安慰剂的小儿患者均未出现幻觉。

老人用

间期药物剂量的调整对于老年患者是必要的。镇静药物可能会引起老年人的困惑和过度镇静；老年患者通常应从小剂量间期唑开始治疗并严密观察[见剂量和给药方法（2.4）和临床药理学（12.3） ] 。

睡前服用其他唑吡坦制剂（5 mg至10 mg酒石酸唑吡坦口服液）的临床试验经验：

接受口服唑吡坦治疗的美国对照临床试验中的154例患者和非美国临床试验中的897例患者年龄≥60岁。对于一群接受≤10 mg酒石酸唑吡坦口服液或安慰剂的美国患者，发生了3种不良反应，唑吡坦的发生率至少为3％，并且唑吡坦的发生率至少是安慰剂发生率的两倍（请参见表2）。

老年患者跌倒：
共有30/1959（2％）名非美国患者接受其他唑吡坦制剂（5 mg至10 mg酒石酸唑吡坦口服液）报告跌倒，包括28/30（93％）年满70岁。在这28名患者中，有23名（82％）接受酒石酸唑吡坦的剂量> 10 mg。共有24/1959（1％）位接受唑吡坦治疗的非美国患者报告有混淆，包括18/24岁（75％）≥70岁。在这18例患者中，有14例（78％）接受酒石酸唑吡坦的剂量> 10 mg。

老年患者的间期唑剂量为1.75 mg，以最大程度地减少与运动和/或认知能力受损以及对镇静催眠药的异常敏感性有关的不良影响。

药代动力学中的性别差异

舌下施用3.5 mg剂量的间期唑后，女性从体内清除了酒石酸唑吡坦的速率低于男性（2.7 mL / min / kg对4.0 mL / min / kg）。与男性受试者相比，女性受试者在相同剂量下，唑吡坦的C max和AUC参数高约45％。鉴于在给定剂量下女性酒石酸唑吡坦的血药浓度高于男性，因此Intermezzo的女性推荐剂量为1.75 mg，成年男性的推荐剂量为3.5 mg。

9药物滥用与依赖

受控物质

酒石酸唑吡坦被联邦法规归为附表IV受控物质。

滥用

虐待和成瘾与身体的依赖和宽容是分开的，并且是截然不同的。滥用的特征在于经常将其与其他精神活性物质联合用于非医疗目的而滥用药物。耐受性是一种适应性状态，在这种状态下，暴露于药物会引起变化，从而导致一段时间内一种或多种药物作用减弱。药物的期望作用和不期望作用都可能产生耐受性，并且对于不同作用，耐受性可能以不同的速率发展。

成瘾是一种具有遗传，社会心理和环境因素的原发性慢性神经生物学疾病，会影响其发展和表现。它的特征在于包括以下一种或多种行为：对药物使用的控制不力，强迫使用，尽管受到伤害仍继续使用和渴望。药物成瘾是一种可治疗的疾病，使用多学科方法，但复发很常见。

对前吸毒者滥用潜能的研究发现，单剂量40毫克口服酒石酸唑吡坦的作用与地西epa 20毫克相似但不完全相同，而10毫克口服酒石酸唑吡坦的作用难以与安慰剂区分开。

因为有吸毒或滥用毒品或酒精史的人被滥用，滥用和成瘾的唑吡坦的风险增加，因此在接受Intermezzo时应进行仔细监测。

依存关系

身体依赖性是一种适应性状态，其表现为特定的戒断综合症，该综合症可以通过突然停止，迅速降低剂量，降低药物的血药水平和/或施用拮抗剂来产生。

镇静催眠药突然停药后会出现戒断症状。这些报道的症状从轻度的烦躁不安和失眠到戒断综合症，可能包括腹部和肌肉痉挛，呕吐，出汗，震颤和抽搐。在美国临床试验中，在最后一次唑吡坦治疗后48小时内发生安慰剂替代后，在使用其他口服唑吡坦制剂的美国临床试验中，报告了以下不良事件，这些不良事件被认为符合DSM-III-R标准规定的简单镇静催眠药戒断：疲劳，恶心，潮红，头晕，哭闹失控，呕吐，胃痉挛，惊恐发作，神经质和腹部不适。这些报告的不良事件发生率为1％或更少。但是，现有数据无法以推荐剂量可靠地估计依从性在治疗期间的发生率。上市后收到因使用酒石酸唑吡坦而滥用，依赖和戒断的报告。

10过量

体征和症状

在口服酒石酸唑吡坦过量服用或与中枢神经系统抑制药合用过量的上市后经验中，据报道，意识丧失范围从嗜睡到昏迷，心血管和/或呼吸系统损害以及致命的后果。

推荐治疗

在适当的情况下，应使用一般的症状和支持措施以及立即洗胃。静脉输液应根据需要进行管理。氟马西尼可降低唑吡坦的镇静催眠作用，因此氟马西尼可能是有用的。但是，氟马西尼的给药可能有助于出现神经系统症状（抽搐）。与所有药物过量情况一样，应监测呼吸，脉搏，血压和其他适当体征，并采用一般的支持措施。低血压和中枢神经系统抑郁症应通过适当的医学干预治疗。唑吡坦过量使用后，即使出现兴奋，也应停用镇静药。透析在药物过量治疗中的价值尚未确定，尽管接受治疗剂量的肾衰竭患者的血液透析研究表明唑吡坦不可透析。

与所有超剂量的处理一样，应考虑多种药物摄入的可能性。医疗保健提供者可能希望考虑与毒物控制中心联系，以获取有关催眠药物过量管理的最新信息。

11说明

间期唑含有酒石酸唑吡坦，一种咪唑并吡啶类的非苯二氮杂催眠药。间期唑可制成1.75 mg和3.5 mg强度片剂，用于舌下给药。间期间舌下片剂打算放置在舌头下，使其崩解。

间期舌下片剂含碳酸氢盐-碳酸盐缓冲液。

化学上，酒石酸唑吡坦是N ， N -6-三甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-α]吡啶-3-乙酰胺L-（+）-酒石酸盐（2：1）。

酒石酸唑吡坦是白色至类白色结晶性粉末，微溶于水，乙醇和丙二醇。其分子量为764.88。

每个Intermezzo片剂均包含以下非活性成分：甘露醇，山梨糖醇，交聚维酮，二氧化硅，碳酸钠，碳酸氢钠，交联羧甲基纤维素钠，硬脂富马酸钠，二氧化硅，天然和人工留兰香香料，二氧化硅胶体和三氯蔗糖。 1.75毫克片剂还含有黄色氧化铁，而3.5毫克片剂则含有米色氧化铁。

12临床药理学

作用机理

酒石酸唑吡坦的活性部分唑吡坦是一种催眠药，其化学结构与苯二氮卓，巴比妥酸盐或其他具有已知催眠特性的药物无关。它与GABA-BZ复合物相互作用，并具有苯二氮卓类药物的某些药理特性。与此相反的苯并二氮杂类，其非选择性地结合并激活所有BZ受体亚型，唑吡坦体外结合BZ 1受体优先与α1 /α-5亚基的高亲和力比。唑吡坦在BZ 1受体上的这种选择性结合不是绝对的，但它可以解释在动物研究中相对不存在髓鞘舒张剂和抗惊厥作用以及在人体研究中在催眠状态下维持唑吡坦的深度睡眠（第3和第4阶段）的原因。剂量。

药代动力学

给药后间质在舌下腔中崩解。平均而言，Intermezzo在两种性别中均迅速吸收，研究中的平均T max为约35分钟至约75分钟。

在健康正常志愿者（年龄在21至45岁之间）中，服用了3.5 mg间期唑，女性的平均C max和AUC分别为77 ng / mL和296 ng•h / mL。男性的平均C max和AUC分别为53 ng / mL和198 ng•h / mL。在女性中，1.75 mg间期唑剂量的平均C max和AUC分别为37 ng / mL和151 ng•h / mL。

食物将3.5 mg间期唑的总体C max和AUC分别降低了42％和19％，并使达到峰值暴露的时间（T max ）增加到近3小时。为了获得最佳效果，Intertermezzo不应该随餐或饭后服用。

分配
根据口服唑吡坦获得的数据，总蛋白结合率为93％±0.1％，并保持恒定，与浓度在40 ng / mL和790 ng / mL之间无关。

代谢
根据口服唑吡坦获得的数据，酒石酸唑吡坦会转化为无活性代谢物，主要通过肾脏排泄消除。

消除
单剂量3.5毫克Intertermezzo舌下片剂的消除半衰期约为2.5小时（范围为1.4到3.6小时）。

特殊人群

老人：间期唑的推荐剂量为1.75毫克。对1.75 mg和3.5 mg剂量间期唑的药代动力学研究表明，在3.5 mg剂量后的老年受试者中血浆Cmax和AUC 0-4 hr分别比非老年受试者高34％和30％。老年受试者的C max和AUC为1.75 mg，始终低于非老年受试者的3.5 mg剂量，但始终高于非老年受试者的1.75 mg。消除半衰期保持不变。

肝功能不全：比较了八名慢性肝功能不全患者中口服酒石酸唑吡坦的药代动力学与正常肝功能患者的结果。口服一次酒石酸唑吡坦单剂量20 mg后，平均C max和AUC被发现是两倍（250 ng / mL对499 ng / mL）和五次（788 ng•hr / mL对4203 ng•hr /与正常肝功能的受试者相比，肝功能不全患者的血脂水平分别更高。 T max不变。肝硬化患者的平均半衰期为9.9小时（范围：4.1至25.8小时），大于正常肝功能为2.2小时（范围为1.6至2.4小时）的受试者的平均半衰期。肝功能不全的患者应相应调整剂量[见剂量和用法（2.5） ] 。

肾功能不全：酒石酸唑吡坦的药代动力学研究于11名终末期肾功能衰竭（平均Cl Cr = 6.5±1.5 mL / min）的肾病患者，每周接受三次血液透析，每天口服酒石酸唑吡坦10 mg 14或21天。进行基线浓度调整后，在给药的第一天和最后一天之间，C max ，T max ，半衰期和AUC没有观察到统计学上的显着差异。唑吡坦不能血液透析。 14或21天后未出现未积累药物的积累。 Zolpidem的药代动力学在肾功能不全患者中无显着差异。肾功能不全的患者无需调整剂量。

药物相互作用

中枢神经系统抑制剂
唑吡坦与其他中枢神经系统抑制药合用会增加中枢神经系统抑制的风险[见警告和注意事项（5.1） ] 。在健康志愿者中，针对几种中枢神经系统药物的单剂量相互作用研究评估了酒石酸唑吡坦。丙咪嗪与唑吡坦合用只会使丙咪嗪的峰值水平降低20％，但没有产生药代动力学相互作用，但会降低机敏性。同样，氯丙嗪与唑吡坦合用时也未产生药代动力学相互作用，但会降低机敏性和精神运动性能。

一项涉及氟哌啶醇和唑吡坦的研究表明氟哌啶醇对唑吡坦的药代动力学或药效学没有影响。单剂量给药后缺乏药物相互作用不能预测慢性给药后没有作用。

酒精和口服唑吡坦之间对精神运动表现有附加的不利影响[见警告和注意事项（5.1） ] 。

在舍曲林50 mg存在下于睡前口服酒石酸唑吡坦10 mg连续五次每晚剂量（健康女性志愿者中连续17次日剂量，上午7:00，在健康女性志愿者中），唑吡坦C max显着更高（43％） max显着降低（-53％）。舍曲酮不影响舍曲林和N-去甲基舍曲林的药代动力学。

在男性志愿者中以酒石酸唑吡坦10 mg和氟西汀20 mg在稳态水平进行的单剂量相互作用研究未显示任何临床上显着的药代动力学或药效学相互作用。当稳定状态下给予多剂量的唑吡坦和氟西汀并评估健康女性的浓度时，观察到唑吡坦半衰期增加（17％）。没有证据表明对精神运动表现有累加作用。

通过细胞色素P450影响药物代谢的药物
某些已知抑制CYP3A的化合物可能会增加对唑吡坦的暴露。其他P450酶抑制剂对唑吡坦药代动力学的影响尚不清楚。

在男性志愿者中以稳定水平使用酒石酸唑吡坦10 mg和伊曲康唑200 mg的单剂量相互作用研究导致酒石酸唑吡坦的AUC0 -∞增加34％。没有检测到唑吡坦对主观嗜睡，姿势摇摆或精神运动表现的药效学作用。

A single-dose interaction study with zolpidem tartrate 10 mg and rifampin 600 mg at steady-state levels in female subjects showed significant reductions of the AUC (-73%), C max (-58%), and T 1/2 (-36 %) of zolpidem together with significant reductions in the pharmacodynamic effects of zolpidem tartrate. Rifampin, a CYP3A4 inducer, significantly reduced the exposure to and the pharmacodynamic effects of zolpidem.

A single-dose interaction study with zolpidem tartrate 5 mg and ketoconazole, a potent CYP3A4 inhibitor, given as 200 mg twice daily for 2 days increased C max of zolpidem (30%) and the total AUC of zolpidem (70%) compared to zolpidem alone and prolonged the elimination half-life (30%) along with an increase in the pharmacodynamic effects of zolpidem. Consideration should be given to using a lower dose of zolpidem when ketoconazole and zolpidem are given together.

Other Drugs with No Interactions with Zolpidem
A study involving cimetidine/zolpidem tartrate and ranitidine/zolpidem tartrate combinations revealed no effect of either drug on the pharmacokinetics or pharmacodynamics of zolpidem.

Zolpidem tartrate had no effect on digoxin pharmacokinetics and did not affect prothrombin time when given with warfarin in healthy subjects.

13 NONCLINICAL TOXICOLOGY

致癌，诱变，生育力受损

Carcinogenesis: Zolpidem was administered in the diet to rats and mice for 2 years at doses of 4, 18, and 80 mg base/kg/day. In mice, these doses are approximately 7, 30, and 140 times, respectively, the recommended human dose (RHD) of 3.5 mg/day (approximately 2.8 mg zolpidem base) on a mg/m 2 basis. In rats, these doses are approximately 15, 60, and 280 times, respectively, the RHD on a mg/m 2 basis. No evidence of carcinogenic potential was observed in mice. In rats, renal tumors (lipoma, liposarcoma) were seen at the mid- and high doses.

Mutagenesis: Zolpidem was negative in in vitro (bacterial reverse mutation, mouse lymphoma, and chromosomal aberration) and in vivo (mouse micronucleus) genetic toxicology assays.

Impairment of fertility: Oral administration of zolpidem (doses of 4, 20, and 100 mg base/kg/day) to rats prior to and during mating, and continuing in females through postpartum day 25, resulted in irregular estrus cycles and prolonged precoital intervals at the highest dose tested. The no-effect dose for these findings is approximately 70 times the RHD on a mg/m 2 basis. There was no impairment of fertility at any dose tested.

14 CLINICAL STUDIES

Middle-of-the-Night Awakening Trials

Intermezzo was evaluated in two randomized, double-blind, placebo-controlled studies (Studies 1 and 2) in patients with insomnia characterized by difficulty returning to sleep after a middle-of-the-night (MOTN) awakening. In these studies, patients met the diagnosis for primary insomnia as defined by the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) and had at least three prolonged MOTN awakenings per week that were at least 30 minutes in duration.

Sleep Laboratory Study (Scheduled Dosing)
Adult patients aged 19 to 64 years (N=82; 58 female, 24 male) with a history of difficulty returning to sleep after middle-of-the-night awakenings were evaluated in a double-blind, placebo-controlled, 3-period cross-over sleep laboratory study (Study 1). The primary outcome measure was latency to persistent sleep (LPS).

Doses of 3.5 mg and 1.75 mg of Intermezzo significantly decreased both objective (by polysomnography) and subjective (patient-estimated) sleep latency after a scheduled middle-of-the-night awakening as compared to placebo. The effect on sleep latency was similar for females receiving 1.75 mg of Intermezzo and males receiving 3.5 mg of Intermezzo.

Outpatient Study (As-needed Dosing)
Adult patients aged 18 to 64 years (N=295; 201 women, 94 men) with difficulty returning to sleep after middle-of-the-night awakenings were evaluated in a double-blind, placebo-controlled 4-week outpatient study of Intermezzo. Patients took study drug (3.5 mg of Intermezzo or placebo) on an as-needed (prn) basis, when they had difficulty returning to sleep after waking in the middle of the night, provided they had at least 4 hours time remaining in bed. Subjective (patient-estimated) time to fall back to sleep after middle-of-the-night awakening was significantly shorter for Intermezzo 3.5 mg compared to placebo.

Special Safety Studies

Driving Study
A randomized, double-blind, placebo-controlled, active-control, single-center, four-period, crossover study in 40 healthy subjects was conducted to evaluate the effects of middle-of-the-night administration of Intermezzo on next-morning driving performance. The four randomized treatments included Intermezzo 3.5 mg four hours before driving, Intermezzo 3.5 mg three hours before driving, placebo, and a positive control (an unapproved sedative-hypnotic) given nine hours before driving.

The primary outcome measure was the change in the standard deviation of lateral position (SDLP), a measure of driving impairment. The results were analyzed using a symmetry analysis, which determined the proportion of subjects whose change from their own SDLP in the placebo condition was statistically significantly above a threshold thought to reflect clinically meaningful driving impairment.

When driving began 3 hours after taking Intermezzo, testing had to be terminated for one subject (a 23-year old woman) due to somnolence. Overall, the symmetry analysis showed a statistically significant impairing effect at 3 hours. When driving began 4 hours after taking Intermezzo, statistically significant impairment was not found, but numerically Intermezzo was worse than placebo. Zolpidem blood levels were not measured in the driving study, and the study was not designed to correlate specific blood level with degree of impairment. However, the estimated blood level of zolpidem in patients whose SDLP worsened according to the symmetry analysis is considered to present a risk for driving impairment. In some women, the 3.5 mg dose of Intermezzo results in zolpidem blood levels that remain at or sometimes considerably above this level 4 or more hours after dosing. Therefore, the recommended dose for women is 1.75 mg. A small negative effect on SDLP may remain in some patients 4 hours after the 1.75 mg dose in women, and after the 3.5 mg dose in men, such that a potential negative effect on driving cannot be completely excluded.

Rebound effects
In studies performed with other zolpidem formulations (5 mg to 10 mg oral zolpidem tartrate) given at bedtime, there was no objective (polysomnographic) evidence of rebound insomnia at recommended doses seen in studies evaluating sleep on the nights following discontinuation. There was subjective evidence of impaired sleep in the elderly on the first post-treatment night at doses above the recommended elderly dose of 5 mg oral zolpidem tartrate.

Memory impairment in controlled studies
Controlled studies in adults utilizing objective measures of memory yielded no consistent evidence of next-day memory impairment following the administration at bedtime of 5 mg to 10 mg oral zolpidem tartrate. However, in one study involving zolpidem tartrate doses of 10 mg and 20 mg, there was a significant decrease in next-morning recall of information presented to subjects during peak drug effect (90 minutes post-dose), ie, these subjects experienced anterograde amnesia. There was also subjective evidence from adverse event data for anterograde amnesia occurring in association with the administration of oral zolpidem tartrate, predominantly at doses above 10 mg.

16 HOW SUPPLIED/STORAGE AND HANDLING

Each sublingual tablet is individually packaged in a unit-dose pouch.

Intermezzo 1.75 mg tablets are yellow, round, uncoated, biconvex, debossed with ZZ on one side and supplied as:

NDC 59011-256-30: Carton of 30 unit-dose pouches

Intermezzo 3.5 mg tablets are beige, round, uncoated, biconvex, debossed with ZZ on one side and supplied as:

NDC 59011-255-30: Carton of 30 unit-dose pouches

Storage and Handling

Store between 20°C to 25°C (68°F to 77°F). Excursions permitted between 15°C and 30°C (59°F and 86°F).防潮。

The patient should be instructed not to remove the sublingual tablet from the unit-dose pouch until the patient is ready to consume it.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION

See FDA-approved patient labeling (Medication Guide).

Inform patients and their families about the benefits and risks of treatment with Intermezzo. Inform patients of the availability of a Medication Guide and instruct them to read the Medication Guide prior to initiating treatment with Intermezzo and with each prescription refill. Review the Intermezzo Medication Guide with every patient prior to initiation of treatment. Instruct patients or caregivers that Intermezzo should be taken only as prescribed.

Complex Sleep Behaviors
Instruct patients and their families that Intermezzo may cause complex sleep behaviors, including sleep-walking, sleep-driving, preparing and eating food, making phone calls, or having sex while not being fully awake. Serious injuries and death have occurred during complex sleep behavior episodes. Tell patients to discontinue Intermezzo and notify their healthcare provider immediately if they develop any of these symptoms [see Boxed Warning, Warnings and Precautions (5.1) ] .

CNS depressant Effects and Next-Day Impairment
Tell patients that Intermezzo has the potential to cause next-day impairment, and that this risk is increased if dosing instructions are not carefully followed. Tell patients to wait for at least 4 hours after dosing and until they feel fully awake before driving or engaging in other activities requiring full mental alertness. Advise patients the increased drowsiness and decreased consciousness may increase the risk of falls in some patients [see Warnings and Precautions (5.2) ] .

Severe Anaphylactic and Anaphylactoid Reactions
Inform patients that severe anaphylactic and anaphylactoid reactions have occurred with zolpidem. Describe the signs/symptoms of these reactions and advise patients to seek medical attention immediately if any of them occur [see Warnings and Precautions (5.4) ] .

Suicide
Tell patients to immediately report any suicidal thoughts.

Administration Instructions
For detailed instructions on how to use Intermezzo, tell patients to refer to the Patient Instructions for Use.

Tell patients that Intermezzo is to be taken only once per night if needed if they wake in the middle of the night and have difficulty returning to sleep. Tell patients that Intermezzo should only be taken if they have 4 hours of bedtime remaining before the planned time of waking.

Instruct the patient to place the tablet under the tongue, allowing it to disintegrate completely before swallowing. Tell the patient that Intermezzo should not be swallowed whole.

Tell patients that the effect of Intermezzo may be slowed if taken with or immediately after a meal.

Instruct patients to remove the tablet from the unit-dose pouch just prior to dosing.

Advise patients NOT to take Intermezzo if they drank alcohol that day or before bed.

Healthcare professionals can telephone Purdue Pharma's Medical Services Department (1-888-726-7535) for information on this product.

发行人：
Purdue Pharma LP,
Stamford, CT 06901-3431
Manufactured by: Patheon Pharmaceuticals, Inc., Cincinnati, OH 45237

US Patent Numbers 7,658,945; 7,682,628; 8,242,131; 8,252,809

©2019, Purdue Pharma LP

MEDICATION GUIDE

Intermezzo ® (in ter mét zoh)

(zolpidem tartrate) sublingual tablet CIV

Read the Medication Guide that comes with Intermezzo ® before you start taking it and each time you get a refill.可能有新的信息。 This Medication Guide does not take the place of talking to your doctor about your medical condition or treatment.

What is the most important information I should know about Intermezzo?

Follow the Instructions for Use at the end of this Medication Guide when you take Intermezzo. If you do not follow the Instructions for Use, you might be drowsy in the morning without knowing it.

• Only take one tablet a night, if needed.
• Only take Intermezzo if you have at least 4 hours of bedtime left.
• Complex sleep behaviors that have caused serious injury and death. After taking Intermezzo, you may get up out of bed while not being fully awake and do an activity that you do not know you are doing (complex sleep behaviors). The next morning, you may not remember that you did anything during the night. These activities may happen whether or not you drink alcohol or take other medicines that make you sleepy with Intermezzo.

Intermezzo may cause serious side effects, including:

• driving a car ("sleep-driving")
• making and eating food
• talking on the phone
• having sex
• sleep-walking

Stop taking Intermezzo and call your healthcare provider right away if you find out that you have done any of the above activities after taking Intermezzo .

Important:

1. Take Intermezzo exactly as prescribed
2. Do not take Intermezzo if you:
   • drank alcohol that day or before bed.
   • took another medicine to help you sleep.
   • do not have at least 4 hours of bedtime remaining.

What is Intermezzo?

Intermezzo is a sedative-hypnotic (sleep) medicine. Intermezzo is used in adults for the treatment of a sleep problem called insomnia. Many people have difficulty returning to sleep after awakening in the middle of the night. Intermezzo is designed to specifically treat this problem.

It is not known if Intermezzo is safe and effective in children.

Intermezzo is a federally controlled substance (CIV) because it can be abused or lead to dependence. Keep Intermezzo in a safe place to prevent misuse and abuse. Selling or giving away Intermezzo may harm others, and is against the law. Tell your doctor if you have ever abused or have been dependent on alcohol, prescription medicines, or street drugs.

Who should not take Intermezzo?

• Do not take Intermezzo if you have ever had a complex sleep behavior happen after taking Intermezzo.
• Do not take Intermezzo if you are allergic to zolpidem or any other ingredients in Intermezzo. See the end of this Medication Guide for a complete list of ingredients in Intermezzo.
• Do not take Intermezzo if you have had an allergic reaction to drugs containing zolpidem, such as Ambien, Ambien CR, Edluar, or Zolpimist.

Symptoms of a serious allergic reaction to Intermezzo can include:

• swelling of your face, lips, and throat that may cause difficulty breathing or swallowing
• nausea and vomiting

Intermezzo may not be right for you. Before starting Intermezzo, tell your doctor about all of your health conditions, including if you:

• have a history of depression, mental illness, or suicidal thoughts
• have a history of drug or alcohol abuse or addiction
• have kidney or liver disease
• have a lung disease or breathing problems
• are pregnant, planning to become pregnant, or breastfeeding

Tell your doctor about all of the medicines you take, including prescription and nonprescription medicines, vitamins, and herbal supplements. Medicines can interact with each other, sometimes causing serious side effects. Your doctor will tell you if you can take Intermezzo with your other medicines.

知道你吃的药。 Keep a list of your medicines with you to show your doctor and pharmacist each time you get a new medicine.

How should I take Intermezzo?

• See “What is the most important information I should know about Intermezzo”
• Read the "Instructions for Use" at the end of this Medication Guide for detailed instructions on how to take Intermezzo.
• Take Intermezzo exactly as prescribed.上