异滴定

IsoDitrate说明

硝酸异山梨酯，一种有机硝酸盐，是一种血管扩张剂，对动脉和静脉都有影响。硝酸异山梨酯可作为40毫克缓释片剂使用。硝酸异山梨酯的化学名称为1,4：3,6-二氢-D-葡萄糖醇2，5，二硝酸盐，一种有机硝酸盐，其结构式为

分子量为236.14。有机硝酸盐是血管扩张剂，对动脉和静脉都有活性。

硝酸异山梨醇酯是一种白色结晶无味的化合物，在空气和溶液中稳定，熔点为70°C，旋光度为+ 134°（c = 1.0，酒精，20°C）。硝酸异山梨醇酯可自由溶于丙酮，乙醇和乙醚等有机溶剂，但仅微溶于水。

每个用于口服的IsoDitrate ER片剂（硝酸异山梨酯缓释片，USP）在基质中均含有40 mg硝酸异山梨酯，该基质可使活性药物持续释放。此外，每片还含有以下非活性成分：胶体二氧化硅，羟丙甲纤维素，乳糖一水合物和硬脂酸镁。

IsoDitrate ER片剂（硝酸异山梨酯缓释片，USP）与USP释放测试的一致性尚在等待中。

IsoDitrate-临床药理学

硝酸异山梨酯的主要药理作用是舒张血管平滑肌，并随之扩张外周动脉和静脉，尤其是后者。静脉扩张可促进外周血汇集，并减少静脉回流至心脏，从而降低左心室舒张末期压力和肺毛细血管楔压（预负荷）。小动脉松弛可降低全身血管阻力，收缩动脉压和平均动脉压（后负荷）。冠状动脉扩张也发生。减少前负荷，减少后负荷和冠状动脉扩张的相对重要性仍然不确定。

大多数长期使用的药物的给药方案旨在提供连续大于最小有效浓度的血浆浓度。此策略不适用于有机硝酸盐。几项控制良好的临床试验已使用运动测试来评估持续输送的硝酸盐的抗心绞痛功效。在大多数这些试验中，连续治疗24小时（或更少）后，活性剂没有比安慰剂有效。试图通过剂量增加克服硝酸盐耐受性，甚至达到远远超过急性使用剂量的尝试，都一直失败。只有在人体中缺少硝酸盐几个小时后，它们的抗心绞痛功效才能恢复。

药代动力学

硝酸异山梨酯的吸收动力学尚未得到很好的研究。硝酸异山梨酯速释制剂的研究发现，肝脏中广泛的首过代谢具有高度可变的生物利用度（10％至90％）。大多数此类研究已观察到在慢性治疗期间生物利用度逐渐增加：尚不清楚在用IsoDitrate ER片剂进行慢性治疗期间是否出现类似的生物利用度增加。

一旦被吸收，硝酸异山梨酯的分布体积为2至4 L / kg，并且该体积以2-4 L / min的速率被清除，因此硝酸异山梨酯在血清中的半衰期约为1小时。由于清除率超过肝血流量，因此还必须发生大量肝外代谢。清除率主要受脱硝作用的影响，包括2-一硝酸盐（15％至25％）和5-一硝酸盐（75％至85％）。

两种代谢物均具有生物活性，尤其是5-一硝酸盐。通过脱硝至异山梨醇，葡糖醛酸化至5-一硝酸葡萄糖醛酸，以及脱硝/水合至山梨醇，从血清中清除5-单硝酸盐的总半衰期为约5小时。 2-一硝酸盐的研究较少，但似乎参与相同的代谢途径，半衰期约为2小时。

每天的无剂量间隔足以避免对硝酸异山梨酯的耐受性尚未明确。对硝酸甘油（半衰期非常短的有机硝酸盐）的研究表明，每天无剂量间隔10至12小时通常足以使耐受性降至最低。在中等剂量（例如30 mg）速释硝酸异山梨酯的试验中成功避免耐受的每日无剂量间隔通常更长一些（至少14小时），但这与更长的半衰期相符硝酸异山梨酯及其活性代谢产物。没有证明足以避免对IsoDitrate ER小片耐受的无剂量间隔。还没有进行过使用IsoDitrate ER片剂的设计用于避免耐受的方案的临床试验，但是在另一种硝酸异山梨酯控释产品的多剂量研究中，在0800和1400小时服用了40 mg胶囊。在该方案的两周后，控释硝酸异山梨酯的硝酸盐产物与安慰剂在统计学上没有区别。因此，对于已测试的硝酸异山梨酯控释制剂，必需的无剂量间隔必须大于18小时； IsoDitrate ER片剂的必要间隔仍然未知。

很少有经过良好控制的有机硝酸盐临床试验可以检测反弹或戒断效应。然而，在一项这样的试验中，接受硝酸甘油的受试者在每日无剂量间隔结束时的运动耐力要低于接受安慰剂的平行组。尚未研究接受硝酸异山梨酯的患者中类似现象的发生率，大小和临床意义。

临床试验

在临床试验中，速释口服硝酸异山梨酯已经以多种方案给药，每日总剂量为30 mg至480 mg。单次口服剂量的硝酸异山梨酯缓释的对照试验表明，与运动有关的心绞痛可有效减少长达8小时。给药后约1小时存在抗心绞痛活性。

尚无关于IsoDitrate ER片剂的足够多剂量试验的报道。

每12小时（或更频繁）进行数周的多剂量速释口服硝酸异山梨酯口服多次对照试验，结果显示给药后仅2小时具有统计学意义的抗心绞痛功效。每天一次的方案以及每天至少14小时的无剂量间隔的方案（例如，以0800、1400和1800小时提供剂量的方案）在每天的第一剂之后显示出与该方案相似的疗效显示在上述单剂量研究中。后续剂量的功效尚未得到证实。

通过对其他硝酸盐进行的大型，良好对照的研究，可以合理地认为，异山梨醇稀酸盐的抗心绞痛作用的最大可实现每日持续时间约为12小时。但是，实际上尚未显示出IsoDitrate ER片剂的给药方案能够达到这一作用持续时间。

IsoDitrate的适应症和用法

IsoDitrate ER片剂（硝酸异山梨酯缓释片，USP）适用于预防冠状动脉疾病引起的心绞痛。口服释放的硝酸异烟酸异烟酯的起效作用不足以使该产品可用于中止急性心绞痛发作。

禁忌症

对有机硝酸盐的过敏反应极为罕见，但确实会发生。对硝酸异山梨酯或其任何其他成分过敏的患者禁用IsoDitrate ER片剂。

警告事项

西地那非放大硝酸亚硝酸异山梨酯的血管舒张作用可导致严重的低血压。尚未研究这种相互作用的时间过程和剂量依赖性。尚未研究适当的支持治疗，但将其视为硝酸盐过量，四肢抬高和中心体积扩张似乎是合理的。

尚未确定口服释放硝酸异山梨酯对急性心肌梗塞或充血性心力衰竭患者的益处。如果选择在这些情况下使用硝酸异山梨酯，则必须进行仔细的临床或血液动力学监测，以避免发生低血压和心动过速的危险。由于控释口服硝酸异山梨酯的效果很难迅速终止，因此在这些情况下不建议使用该制剂。

预防措施

一般

即使使用小剂量的硝酸异山梨酯也可能发生严重的低血压，尤其是直立姿势。因此，对于可能因容量不足或由于某种原因已经降压的患者，应谨慎使用该药物。硝酸异山梨酯引起的低血压可能伴有反常性心动过缓和心绞痛增加。

硝酸盐疗法可能会加剧由肥厚型心肌病引起的心绞痛。

随着对硝酸异山梨酯的耐受性的发展，舌下硝化甘油对运动耐受性的作用虽然仍然可以观察到，但有些减弱。

在心绞痛患者中进行的一些临床试验每24小时连续约12小时提供硝酸甘油。在其中一些试验的每日无剂量间隔中，与治疗前相比，更容易引发心绞痛发作，并且患者表现出血液动力学反弹和运动耐量下降。这些观察对于控制释放的口服硝酸异山梨酯硝酸盐的常规临床使用的重要性尚不清楚。

在长期暴露于未知（可能很高）剂量的有机硝酸盐的工业工人中，显然会产生耐受性。从这些工人暂时撤出硝酸盐的过程中发生了胸痛，急性心肌梗塞，甚至猝死，表明存在真正的身体依赖性。

给患者的信息

应告知患者，硝酸异山梨酯的抗心绞痛功效与其给药方案密切相关，因此应仔细遵循处方的给药时间表。特别是，每天头痛有时会伴随有硝酸异山梨酯的治疗。在患有这些头痛的患者中，头痛是药物活性的标志。患者应通过改变硝酸亚硝酸异山梨酯的治疗方案来抵御头痛，以免头痛，因为头痛的减轻可能与抗心绞痛的疗效同时下降有关。另一方面，阿司匹林和/或对乙酰氨基酚通常可以成功缓解硝酸异山梨酯引起的头痛，而不会产生硝酸异山梨酯抗心绞痛的有害作用。

用硝酸异山梨酯治疗可能会与站立时头昏眼花有关，尤其是刚从躺卧或坐姿抬起后。在还饮酒的患者中这种作用可能更常见。

药物相互作用

硝酸异山梨酯的血管舒张作用可能与其他血管舒张药的作用相加。已经发现，尤其是酒精，表现出这种变化的累加作用。

致癌，诱变，生育力受损

尚未在动物中进行长期研究以评估硝酸异山梨酯的致癌潜力。在一项改良的两窝繁殖研究中，在以25或100 mg / kg / day喂食硝酸异山梨酯的大鼠中，没有明显的总体病理，生育力或妊娠也没有改变。

怀孕类别C

口服剂量是人类每日最大推荐剂量的35倍和150倍，已证明硝酸异山梨酯会引起兔子胚胎毒性的剂量相关增加（木乃伊幼崽增加）。孕妇尚无充分，对照良好的研究。只有在潜在益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在妊娠期间使用硝酸异山梨酯。

护理母亲

尚不知道人乳中是否会排出硝酸异山梨酯。由于许多药物是从人乳中排泄的，因此当对哺乳妇女服用硝酸异山梨酯时应格外小心。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

硝酸异山梨酯的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

不良反应

硝酸异山梨酯的不良反应通常与剂量有关，并且几乎所有这些反应都是硝酸异山梨酯作为血管扩张药的结果。头痛可能很严重，是最常见的副作用。每天服用，尤其是高剂量服用时，头痛可能会复发。也可能发生短暂的头晕发作，偶尔与血压变化有关。低血压很少发生，但在某些患者中可能严重到足以中断治疗。晕厥，渐进性心绞痛和反弹性高血压已有报道，但并不常见。

极少数情况下，普通剂量的有机硝酸盐会在看起来正常的患者中引起高铁血红蛋白血症。在这些剂量下，高铁血红蛋白血症很少见，因此推迟了对其诊断和治疗的进一步讨论（请参阅“过量”）。

无法获得数据来估计使用IsoDitrate ER片剂治疗期间出现不良反应的频率。

过量

血液动力学效应

硝酸异山梨酯过量的不良反应通常是硝酸异山梨酯诱导血管扩张，静脉汇集，心输出量减少和低血压的能力的结果。这些血液动力学变化可能具有蛋白表现，包括颅内压升高，伴有任何或全部持续性搏动性头痛，精神错乱和中度发烧。眩晕心pit视觉障碍；恶心和呕吐（可能是绞痛，甚至是血性腹泻）；晕厥（尤其是直立姿势）；空气饥饿和呼吸困难，随后通气量减少；发汗，皮肤潮红或发冷，发冷；心脏传导阻滞和心动过缓，瘫痪；昏迷;癫痫发作和死亡。

实验室无法确定硝酸异山梨酯及其代谢产物的血清水平，无论如何，这种测定在过量硝酸异山梨酯的管理中没有确定的作用。

没有数据表明什么剂量的硝酸异山梨酯可能会威胁人类的生命。在大鼠中，发现急性致死剂量的中位数（LD 50 ）为1100 mg / kg。

没有数据表明可能会加速消除硝酸异山梨酯及其活性代谢物的生理动作（例如，改变尿液的pH值）。类似地，还不知道这些物质中的哪些（如果有的话）可以通过血液透析有效地从体内清除。

尚无针对硝酸异山梨酯的血管扩张作用的特异性拮抗剂，并且尚无干预措施作为硝酸异山梨酯过量的治疗方法进行过对照研究。由于与硝酸异山梨酯过量相关的低血压是静脉扩张和动脉血容量不足的结果，因此在这种情况下的谨慎治疗应针对增加中央液体量。被动抬高患者的腿可能就足够了，但是也可能需要静脉输注生理盐水或类似液体。

在这种情况下使用肾上腺素或其他动脉血管收缩剂可能弊大于利。

在患有肾脏疾病或充血性心力衰竭的患者中，导致中心容量增加的治疗并非没有危险。这些患者中硝酸异山梨酯过量的治疗可能是微妙而困难的，可能需要进行侵入性监测。

高铁血红蛋白血症

硝酸异山梨酯代谢过程中释放的硝酸根离子可将血红蛋白氧化为高铁血红蛋白。但是，即使在完全没有细胞色素b 5还原酶活性的患者中，即使假定硝酸异山梨酯的硝酸盐部分被定量地用于氧化血红蛋白，在这些患者中任何具有临床意义的患者中都应需要约1 mg / kg的硝酸异山梨酯。 （≥10％）高铁血红蛋白血症。在具有正常还原酶功能的患者中，高铁血红蛋白的大量产生应需要更大剂量的硝酸异山梨酯。在一项研究中，有36名患者以3.1至4.4 mg / hr（相当于硝酸根离子的总给药剂量，相当于每小时4.8至6.9 mg生物可利用的硝酸异山梨酯硝酸盐）接受2-4周的连续硝酸甘油治疗，平均高铁血红蛋白测得的水平为0.2％；这与接受安慰剂的平行患者观察到的结果相当。

尽管有这些观察结果，但仍有病例报告指出高铁血红蛋白血症与中度过量的有机硝酸盐有关。没有一个受影响的患者被认为是异常敏感的。

血红蛋白水平可从大多数临床实验室获得。尽管有足够的心输出量和足够的动脉pO 2表现出氧输送受损迹象的患者仍应怀疑诊断。通常，高铁血被描述为巧克力色，暴露于空气中不会变色。

当诊断出高铁血红蛋白血症时，选择的治疗方法是亚甲蓝，静脉注射1至2 mg / kg。

等剂量用法用量

如“临床药理学”所述，使用硝酸异山梨酯和其他硝酸盐的多剂量研究表明，维持连续24小时血浆水平会导致难治性耐受性。 IsoDitrate ER片剂的每种给药方案都必须提供每日无剂量间隔，以最小化这种耐受性的发展。对于立即释放的硝酸异山梨酯，似乎每天无剂量间隔必须至少为14小时。 IsoDitrate ER片剂所需的无剂量间隔尚未明确，但可能更长一些。

如“临床药理学”所述，只有一项试验研究了多剂量一剂硝酸硝酸异山梨酯的控释使用。在该试验中，以两次间隔6小时的剂量每天两次服用40毫克不同硝酸硝酸异山梨酯缓释制剂。 4周后，不能将积极治疗与安慰剂区分开。

与其他硝酸盐的大型对照研究表明，不应预期IsoDitrate ER片剂的任何给药方案每天可提供超过约12小时的连续抗心绞痛疗效。

在临床试验中，速释口服硝酸异山梨酯有多种给药方案，每日总剂量为30 mg至480 mg。

如何提供IsoDitrate

IsoDitrate ER片剂（硝酸异山梨酯缓释片，美国药典）40 mg，有白色，圆形，刻痕压制片剂，在等分线以上有凹痕的cor和在等分线以下有183的斑点，而另一面是纯净的。它们的提供方式如下：

100瓶（NDC 52054-183-10）

存放在20 o至25 o C（68 o至77 o ）。 [请参阅USP控制的室温]。

分配在USP定义的密闭容器中。

保持这一点和所有药物不接触儿童。

由制造：
CorePharma，LLC
米德尔塞克斯，NJ 08846

发行人：
Amedra Pharmaceuticals，LLC
米德尔塞克斯，NJ 08846

LB＃781-02 Rev.2011年7月

IsoDitrate ER片剂

IsoDitrate®ER片剂