图片说明

硝酸异山梨酯（ISMN）是一种有机硝酸盐，是硝酸异山梨酯的主要生物活性代谢产物（ISDN），是一种血管扩张剂，对动脉和静脉均有影响。

依姆®片剂，用于口服给药的，包含任一30毫克，60毫克或在延长释放的制剂120毫克异山梨醇一硝酸酯的。此外，每片含有以下非活性成分：胶体二氧化硅，氢化蓖麻油，羟丙甲纤维素，乳糖一水合物，硬脂酸镁，微晶纤维素和滑石粉。

ISMN的分子式为C 6 H 9 NO 6 ，分子量为191.14。 ISMN的化学名称是1,4：3,6-二脱水-，D-葡萄糖醇5-硝酸盐;该化合物具有以下结构式：

ISMN是白色结晶无味的化合物，在空气和溶液中稳定，熔点约为90°C，旋光度为+ 144°（在水中为2％，20°C）。

异山梨醇一硝酸盐可自由溶于水，乙醇，甲醇，氯仿，乙酸乙酯和二氯甲烷。

Imdur-临床药理学

作用机理

Imdur产品是ISMN的口服缓释制剂，ISMN是硝酸异山梨酯的主要活性代谢物；二硝酸盐的大部分临床活性可归因于单硝酸盐。

ISMN和所有有机硝酸盐的主要药理作用通常是放松血管平滑肌，使周围动脉和静脉（尤其是后者）扩张。静脉扩张促进外周血汇集，减少静脉回流至心脏，从而降低左心室舒张末期压力和肺毛细血管楔压（预负荷）。小动脉松弛可降低全身血管阻力，收缩动脉压和平均动脉压（后负荷）。冠状动脉扩张也发生。减少前负荷，减少后负荷和冠状动脉扩张的相对重要性仍然不确定。

药效学

大多数长期使用的药物的给药方案旨在提供持续高于最低有效浓度的血浆浓度。此策略不适用于有机硝酸盐。几项控制良好的临床试验已使用运动测试来评估连续输送硝酸盐的抗心绞痛功效。在大多数这些试验中，连续治疗24小时（或更少）后，活性剂与安慰剂没有区别。试图通过剂量递增来克服耐受性，甚至达到远远超过急性使用剂量的尝试，都一直失败。只有在人体中不存在硝酸盐几个小时后，它们的抗心绞痛功效才得以恢复。 Imdur片在42天的长期使用期间，每天一次以120 mg的剂量给药，在给药后4小时和12小时持续改善运动表现，但其效果（虽然优于安慰剂）小于或最好等于首剂60毫克的效果。

药代动力学与代谢

以溶液或速释片剂形式口服ISMN后，在30至60分钟内可达到ISMN的最大血浆浓度，绝对生物利用度约为100％。静脉内给药后，ISMN在约9分钟内分配到全身水中，分配量约为0.6-0.7 L / kg。异山梨醇单硝酸盐与人血浆蛋白结合约5％，并分布到血细胞和唾液中。硝酸异山梨酯主要通过肝脏代谢，但与口服硝酸异山梨酯不同，它不经过首过代谢。异山梨醇单硝酸盐通过脱硝变为异山梨醇和葡萄糖醛酸化而被清除为单硝酸盐，96％的给药剂量在5天内从尿中排泄，而粪便中仅约1％被清除。尿液中至少检测到六种不同的化合物，其中约2％的剂量作为未改变的药物和至少五种代谢物排泄。代谢物没有药理活性。肾脏清除率仅占全身清除率的4％。 ISMN的平均血浆消除半衰期约为5小时。

对患有各种程度的肾功能不全，肝硬化或心脏功能障碍的患者的ISMN进行了评估，发现其与健康受试者中观察到的相似。 ISMN的消除半衰期没有延长，并且在多次口服给药后患有慢性肾衰竭的患者中没有药物蓄积。

已在正常志愿者和单剂量和多剂量给药后的患者中研究了Imdur片剂的药代动力学和/或生物利用度。这些研究的数据表明，以Imdur片剂形式给药的ISMN的药代动力学在正常健康志愿者和心绞痛患者中相似。在单剂量和多剂量研究中，ISMN的药代动力学剂量比例为30 mg至240 mg。

在多剂量研究中，对≥45岁的受试者评估了年龄对Imdur 60 mg和120 mg（2×60 mg）药代动力学特征的影响。该研究结果表明，对于Imdur 60 mg剂量的老年人（≥65岁）和年轻人（45-64岁），ISMN的任何药代动力学变量均无显着差异。服用120 mg Imdur片剂（每24小时2×60 mg片剂，持续7天）使C max和AUC呈剂量比例增加，而T max或终末半衰期不变。年龄较大的组（65-74岁）与较高剂量的组（45-64岁）相比，口服更高剂量（120 mg）的表观口腔清除率（Cl / F）低30％；两组在60 mg疗程后的Cl / F无差异。尽管年轻组的Cl / F与剂量无关，但老年组在120 mg方案后的Cl / F略低于60 mg方案。但是，两个年龄组之间的差异在统计上并不显着。在同一研究中，当剂量增加时，雌性的清除率略有降低（15％）。女性比男性表现出更高的AUC和C max ，但是这些差异是由两组之间的体重差异引起的。当使用年龄作为变量分析数据时，结果表明，年龄较大（≥65岁）和年轻人（45-64岁）之间，ISMN的任何药代动力学变量均无显着差异。但是，由于每个年龄组的受试者人数较少，因此缺乏足够的统计能力，因此应谨慎对待本研究的结果。

下表总结了ISMN口服或Imdur片剂单次和多次给药后ISMN的关键药代动力学参数：

食物影响

在三项涉及“清淡”早餐或高热量，高脂肪早餐的不同研究中，评估了食物对单剂量Imdur片剂60 mg给药后ISMN生物利用度的影响。这些研究结果表明，同时进食食物可能会降低ISMN的吸收速率（T max的增加），而不是吸收程度（AUC）。

临床试验

Imdur片剂的对照试验证明了急性和慢性给药后的抗心绞痛活性。每天清晨服用Imdur片剂一次，至少提供12个小时的抗心绞痛活性。

在安慰剂对照的平行研究中，每天一次服用30、60、120和240毫克的Imdur片剂，持续6周。在随机分组之前，所有患者均完成了1至3周的单盲安慰剂阶段，以证明硝酸盐反应性和总运动跑步机时间可重复性。在双盲期的第1、7、14、28和42天，在早晨剂量之前以及之后的4和12小时使用布鲁斯协议进行运动耐力测试。 Imdur片剂30和60 mg（仅对剂量进行了急性评估）显示，在服用第一剂后4和12小时，相对于安慰剂，总跑步机时间相对于基线有显着增加。在第42天，剂量为120和240 mg的Imdur片剂在给药后4和12小时显示出跑步机总时间的显着增加，但是到第42天，30和60 mg剂量不再与安慰剂区分开。在整个长期给药过程中，任何Imdur治疗组均未观察到反弹。

汇总了来自其他两项试验的数据，使用随机，双盲，三向交叉设计比较了慢性稳定型心绞痛患者的每日一次Imdur Tablets 60 mg，ISDN 30 mg QID和安慰剂QID，发现在运动耐受时间上有统计学意义的增加对于Imdur Tablets，在第4、8和12小时与安慰剂相比，在第4小时与ISDN相比。尽管与安慰剂相比在统计学上具有显着意义，但第14天的运动耐力增加约为试验第1天所见的一半。

伊姆杜尔的适应症和用法

Imdur片剂可用于预防冠状动脉疾病引起的心绞痛。口服单硝酸异山梨酯的作用起效不足以使该产品可用于中止急性心绞痛发作。

禁忌症

Imdur片剂禁止对其他硝酸盐或亚硝酸盐过敏或特异反应的患者使用。

警告事项

西地那非放大Imdur的血管舒张作用可能导致严重的低血压。尚未研究这种相互作用的时间过程和剂量依赖性。尚未研究适当的支持性护理，但是将其视为硝酸盐过量，四肢抬高和中心体积扩张似乎是合理的。

ISMN对急性心肌梗塞或充血性心力衰竭患者的益处尚未确定；由于单硝酸异山梨酯的作用难以迅速终止，因此不建议在这种情况下使用该药。

如果在这些情况下使用单硝酸异山梨酯，则必须进行仔细的临床或血液动力学监测，以避免低血压和心动过速的危险。

预防措施

一般

即使使用小剂量的硝酸异山梨酯也可能发生严重的低血压，尤其是直立姿势。因此，对于可能是体力耗尽或由于任何原因已经降压的患者，应谨慎使用该药物。单硝酸异山梨酯引起的低血压可能伴有反常性心动过缓和心绞痛增加。

硝酸盐疗法可能会加剧由肥厚型心肌病引起的心绞痛。

在长期暴露于未知（可能很高）剂量的有机硝酸盐的工业工人中，显然会产生耐受性。从这些工人暂时撤出硝酸盐的过程中发生了胸痛，急性心肌梗塞，甚至猝死，表明存在真正的身体依赖性。这些观察对于口服一硝酸异山梨酯的常规临床使用的重要性尚不清楚。

给患者的信息

应当告知患者，可以通过严格遵循规定的给药时间表来保持Imdur片剂的抗心绞痛功效。对于大多数患者，这可以通过服用剂量来实现。

与其他硝酸盐一样，每日头痛有时会伴随着硝酸异山梨酯的治疗。在患有这些头痛的患者中，头痛是药物活性的标志。患者应通过改变单硝酸异山梨酯的治疗时间表来抵御头痛，以免头痛，因为头痛的减轻可能与抗心绞痛的疗效同时下降有关。阿司匹林或对乙酰氨基酚通常可以成功缓解单硝酸异山梨酯引起的头痛，而对单硝酸异山梨酯的抗心绞痛功效没有有害作用。

单硝酸异山梨酯的治疗可能与站立时头昏眼花有关，尤其是刚从躺卧或坐姿抬起后。在还饮酒的患者中这种作用可能更常见。

药物相互作用

异山梨醇单硝酸盐的血管舒张作用可能与其他血管舒张药的作用相加。已经发现，尤其是酒精，表现出这种变化的累加作用。

当钙通道阻滞剂和有机硝酸盐组合使用时，已报告明显的症状性体位性低血压。可能需要调整任何一类药物的剂量。

药物/实验室测试的相互作用

硝酸盐和亚硝酸盐可能会干扰Zlatkis-Zak显色反应，从而导致血清胆固醇测定结果出现错误的低读数。

致癌，诱变，生育力受损

在头六个月内，在饮食中暴露于单硝酸异山梨酯的大鼠中，最高剂量为900 mg / kg /天，在剩余的整个研究期间为500 mg / kg /天，没有观察到致癌性的证据。长达121周，雌性则长达137周。在剂量高达900 mg / kg / day的食物中，暴露于单硝酸异山梨酯长达104周的小鼠中均未观察到致癌性。

异山梨醇单硝酸盐在生物学相关浓度下不会产生基因突变（Ames试验，小鼠淋巴瘤试验）或染色体畸变（人淋巴细胞和小鼠微核试验）。

在一项研究中未观察到对生育力的影响，在该研究中，雄性和雌性大鼠在交配前9周开始在雄性中给药的剂量最高为750 mg / kg /天，在雌性在交配前2周开始给药。

怀孕

致畸作用

怀孕类别B

在旨在检测单硝酸异山梨酯对胚胎胎儿发育影响的研究中，给予怀孕的大鼠和兔子高达240或248 mg / kg /天的剂量与这种作用的证据无关。当根据体重进行比较时，这些动物剂量约为最大推荐人类剂量（50公斤妇女为120毫克）的100倍；当根据体表面积进行比较时，大鼠的剂量约为人体剂量的17倍，而兔子的剂量约为人体剂量的38倍。但是，尚无对孕妇的适当且对照良好的研究。由于动物繁殖研究并不总是能够预测人类的反应，因此只有在明确需要的情况下，才应在怀孕期间使用Imdur片剂。

非致畸作用

当在妊娠后期和哺乳期给妊娠大鼠口服单硝酸硝酸异山梨酯750 / kg / kg时，对新生大鼠的存活，发育和死产的发生率产生不利影响。该剂量（当以体重为基础进行比较时约为人类剂量的312倍，而以体表面积为基础进行比较时约为人体剂量的54倍）与孕产妇体重增加和运动能力下降以及泌乳受损的证据有关。

护理母亲

尚不清楚该药物是否从人乳中排泄。由于许多药物是从人乳中排出的，因此对哺乳母亲服用ISMN时应格外小心。

儿科用

还没有确定ISMN在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

Imdur Tablets的临床研究未包含有关65岁及65岁以上患者的足够信息，以确定他们对年轻患者的反应是否不同。 Imdur的其他报道的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者的反应差异。文献中报道的有机硝酸盐的临床经验确定了严重的低血压和老年人对硝酸盐敏感性增加的可能性。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

使用血管扩张剂时，老年患者的压力感受器功能可能降低，并且可能会出现严重的体位性低血压。因此，对于可能因容量不足，服用多种药物或由于某种原因已经降压的老年患者，应谨慎使用Imdur。单硝酸异山梨酯引起的低血压可能伴有反常性心动过缓和心绞痛增加。

老年患者可能更容易发生低血压，并且在使用硝酸甘油治疗剂量时跌倒的风险更大。

硝酸盐疗法可能会加剧由肥厚型心肌病引起的心绞痛，尤其是在老年人中。

不良反应

下表显示了在三项安慰剂对照的北美研究中，> 5％的受试者发生的不良事件的频率，在该研究中，积极治疗组的患者接受30 mg，60 mg，120 mg或240 mg异山梨醇每天一次，以Imdur Tablets的形式硝化。在括号中，该表显示了这些不良事件与中止治疗相关的频率。总体而言，在三项安慰剂对照的北美研究中，接受30 mg，60 mg，120 mg或240 mg单硝酸异山梨酯的患者中有8％因不良事件而中止了治疗。其中大多数因头痛而停药。头晕很少与退出这些研究有关。由于头痛似乎是与剂量有关的副作用，并且随着持续治疗而趋于消失，因此建议将Imdur治疗以低剂量开始几天，然后再提高至所需水平。

此外，三项北美试验与在欧洲进行的11项对照试验合并在一起。在14项对照试验中，总共711例患者被随机分配到Imdur Tablets。当回顾汇总数据时，头痛和头晕是> 5％的患者报告的唯一不良事件。其他不良事件（分别由≤5％的暴露患者报告，并且在许多与药物治疗无关的情况下）是：

自主神经系统疾病：口干，潮热。

身体整体：虚弱，背部疼痛，胸痛，水肿，疲劳，发烧，类似流感的症状，全身乏力，僵硬。

心血管疾病，一般：心脏衰竭，高血压，低血压。

中枢和周围神经系统疾病：头晕，头痛，感觉不足，偏头痛，神经炎，轻瘫，感觉异常，上睑下垂，震颤，眩晕。

胃肠系统疾病：腹痛，便秘，腹泻，消化不良，肠胃气胀，胃溃疡，胃炎，舌炎，出血性胃溃疡，痔疮，大便稀疏，黑便，恶心，呕吐。

听力和前庭疾病：耳痛，耳鸣，鼓膜穿孔。

心律和心律失常：心律不齐，心律失常，房颤，心动过缓，束支传导阻滞，收缩期，心pa，心动过速，室性心动过速。

肝和胆道系统疾病： SGOT增加，SGPT增加。

代谢和营养失调：高尿酸血症，低钾血症。

肌肉骨骼系统疾病：关节痛，肩周炎，肌肉无力，肌肉骨骼疼痛，肌痛，肌炎，肌腱疾病，斜颈。

心肌，内膜，心包和瓣膜疾病：心绞痛加重，心脏杂音，心音异常，心肌梗塞，Q波异常。

血小板，出血和凝血障碍：紫癜，血小板减少症。

精神疾病：焦虑，注意力不集中，精神错乱，性欲下降，抑郁，阳ot，失眠，神经质，轻狂，嗜睡。

红细胞疾病：低色素性贫血。

生殖障碍，女性：萎缩性阴道炎，乳房疼痛。

耐药机制疾病：细菌感染，念珠菌病，病毒感染。

呼吸系统疾病：支气管炎，支气管痉挛，咳嗽，呼吸困难，痰液增加，鼻塞，咽炎，肺炎，肺部浸润、,音，鼻炎，鼻窦炎。

皮肤和附件疾病：痤疮，头发结构异常，出汗增多，瘙痒，皮疹，皮肤结节。

泌尿系统疾病：多尿，肾结石，尿路感染。

血管性（心外膜）疾病：潮红，间歇性lau行，腿溃疡，静脉曲张。

视力障碍：结膜炎，畏光，视力异常。

此外，在单硝酸异山梨酯上市期间还报告了以下自发性不良事件：晕厥。

过量

血液动力学效应

异山梨醇单硝酸盐过量的不良反应通常是异山梨醇单硝酸盐诱导血管扩张，静脉合并，心输出量减少和低血压的能力的结果。这些血液动力学变化可能具有蛋白表现，包括颅内压升高，伴有任何或全部持续性搏动性头痛，精神错乱和中度发烧。眩晕，心视觉障碍；恶心和呕吐（可能是绞痛，甚至是血性腹泻）；晕厥（尤其是直立姿势）；空气饥饿和呼吸困难，随后通气量减少；发汗，皮肤潮红或发冷，发冷；心脏传导阻滞和心动过缓；麻痹;昏迷;癫痫发作和死亡。

实验室无法确定单硝酸异山梨酯及其代谢产物的血清水平，并且无论如何，这种测定在单硝酸异山梨酯过量的管理中都没有确定的作用。

没有数据表明单剂量的硝酸异山梨酯可能对人类生命造成威胁。在大鼠和小鼠中，分别以2000 mg / kg和3000 mg / kg的剂量存在明显的致死性。

没有数据表明可能会加快单硝酸异山梨酯消除的生理学操作（例如，改变尿液pH值的操作）。特别地，已知透析不能有效地从体内除去单硝酸异山梨酯。

尚无针对单硝酸异山梨酯的血管舒张作用的特异性拮抗剂，并且作为单硝酸异山梨酯过量的疗法，尚无干预措施受到对照研究。由于单硝酸异山梨酯过量引起的低血压是静脉扩张和动脉血容量不足的结果，因此在这种情况下的谨慎治疗应针对增加中央液体量。被动抬高患者的腿可能就足够了，但是也可能需要静脉输注生理盐水或类似液体。

在这种情况下使用肾上腺素或其他动脉血管收缩剂可能弊大于利。

在患有肾脏疾病或充血性心力衰竭的患者中，导致中心容量增加的治疗并非没有危险。这些患者中单硝酸异山梨酯过量的治疗可能是微妙而困难的，可能需要进行侵入性监测。

高铁血红蛋白血症

据报道，接受其他有机硝酸盐的患者存在高铁血红蛋白血症，也可能是单硝酸异山梨酯的副作用。当然，在硝酸异山梨酯代谢过程中释放的硝酸根离子可以将血红蛋白氧化为高铁血红蛋白。然而，即使在完全没有细胞色素b 5还原酶活性的患者中，甚至假设将异硝酸山梨酯的硝酸盐部分定量地用于血红蛋白的氧化，在这些患者中任何具有临床意义的患者中，均应需要约2 mg / kg的异硝酸山梨酯（≥10％）高铁血红蛋白血症。在具有正常还原酶功能的患者中，高铁血红蛋白的产生应需要更大剂量的单硝酸异山梨酯。在一项研究中，有36名患者以3.1至4.4 mg / hr（相当于硝酸根离子的总给药剂量，每小时7.8-11.1 mg单硝酸异山梨酯）接受2-4周的连续硝酸甘油治疗，平均高铁血红蛋白水平测量值为0.2％；这与接受安慰剂的平行患者观察到的结果相当。

尽管有这些观察结果，但仍有大量的高铁血红蛋白血症与中度过量的有机硝酸盐有关的病例报告。没有一个受影响的患者被认为是异常敏感的。

血红蛋白水平可从大多数临床实验室获得。尽管有足够的心输出量和足够的动脉pO 2表现出氧输送受损迹象的患者仍应怀疑诊断。传统上，高铁血被描述为巧克力棕色，暴露于空气后颜色不变。当诊断出高铁血红蛋白血症时，选择的治疗方法是亚甲蓝，静脉注射1-2 mg / kg。

Imdur剂量和管理

Imdur片剂的建议起始剂量为每天一次30毫克（作为30毫克片剂或60毫克片剂的1/2）或60毫克（作为单一片剂）。几天后，每天一次可以将剂量增加至120 mg（以单片120 mg片剂或以两片60 mg片剂给予）。很少需要240毫克。 Imdur片剂的每日剂量应在出现的早晨服用。 Imdur缓释片剂不应被咀嚼或压碎，应与半杯液体一起吞下。请勿破坏30毫克片剂。

如何提供Imdur

Imdur缓释片30毫克是白色的胶囊状片剂，在一侧刻有痕迹，在未刻痕的一侧刻有“ Imdur”。它们的提供方式如下：

Imdur缓释片剂60毫克是白色的胶囊状片剂，在一侧刻有“ 60-60”，在未刻痕的一侧刻有“ Imdur”。它们的提供方式如下：

Imdur缓释片剂120毫克是白色的胶囊状片剂，一侧刻有“ Imdur”，另一侧刻有“ 120”。它们的提供方式如下：

存放在20°-25°C（68°-77°F）的受控室温下[请参阅USP]。

依姆®
（单硝酸异硒酯）
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