介绍

窦房调节剂；超极化激活的环状核苷酸门控（HCN）通道（滑稽通道[f-channel]）阻断剂。 ^{1 7 37 700}

盐酸伊伐布雷定的用途

心脏衰竭

具有稳定的，有症状的，轻度至重度慢性心力衰竭（NYHA II–IV级），射血分数降低（LVEF≤35％）且处于窦性心律并处于静息状态的患者，用于降低因心力衰竭而住院的风险心率≥70 bpm，并且处于最大耐受剂量的β-肾上腺素能阻断剂（β-blocker）或对β-受体阻滞剂有禁忌。 ^{1 5 700 701}

当前的心力衰竭指南通常推荐经过临床试验验证的β受体阻滞剂（例如卡维地洛，比索洛尔，琥珀酸美托洛尔缓释剂）与神经激素拮抗剂（例如ACE抑制剂，血管紧张素II受体拮抗剂，血管紧张素受体-中性溶酶抑制剂[ARNIs]）联合使用）以抑制心力衰竭患者的肾素-血管紧张素-醛固酮（RAA）系统，并由于这些药物对生存和疾病进展的有利作用而使LVEF降低。 ^{524 700}如果患者不能耐受与β受体阻滞剂，或者增加β受体阻滞剂的剂量是治疗无效，可考虑在伊伐布雷定症状患者作为一种替代或者额外的治疗选择，以减少心脏衰竭相关的住院。 ^{5 8 700 701}

在评估静息心律以考虑采用伊伐布雷定治疗之前，应先向上启动并滴定β受体阻滞剂的剂量，以达到预防心血管疾病死亡的最佳水平。 ⁷⁰⁰

依伐布雷定对慢性心力衰竭患者的心血管死亡率没有降低。 ^{1 2 8 15 20}

当将伊伐布雷定加入最佳管理的心力衰竭治疗后，是否能改善心血管预后尚无定论。 ¹⁷

心绞痛

在症状控制不当或对β受体阻滞剂禁忌或不耐受的患者中，辅助或替代β受体阻滞剂治疗慢性稳定型心绞痛†。 ^{11 13 14 24}

降低心率，提高运动能力并减少心绞痛发作次数。 ^{21 23 30 31 34}

接受或不接受稳定心力衰竭的稳定冠心病患者接受基于指南的心绞痛治疗（例如阿司匹林，他汀类，ACEI，β）时，依伐布雷定对心血管结局（例如，MI，心血管死亡）无益处-拦截器）。 ^{1 26}

一些临床试验数据表明，在患有更严重形式的心绞痛且无临床心力衰竭的患者中，使用伊伐布雷定与心血管原因或非致命性心肌梗死的死亡风险可能增加有关；需要进一步的研究和经验。 ^{26 29 42}

盐酸伊伐布雷定的剂量和给药

一般

• 根据患者的心率反应和耐受性（目标静息心率50-60 bpm）个性化剂量。 ^1个

行政

口头管理

每天两次进餐。 ^1个

如果错过剂量，请在预定的时间服用下一个剂量；不要加倍剂量。 ¹ （请参阅对患者的建议。）

剂量

可作为盐酸伊伐布雷定使用；以伊伐布雷定表示的剂量。 ^1个

大人

心脏衰竭

口服

最初，每天两次两次5毫克。 ^1个

有传导缺陷病史的患者或心动过缓可能导致血液动力学损害的患者，每日两次开始剂量为2.5 mg。 ^1个

允许2周以评估对初始剂量的反应。 ¹在初始调整期后，根据静息心率和耐受性根据需要调整剂量，以使静息心率达到50-60次/分钟。 ^1个

如果心率> 60次/分钟，则将剂量增加2.5毫克（每天两次），最多增加7.5毫克，每天两次。 ^1个

如果心率<50次/分钟或患者出现心动过缓的体征和症状，请将剂量减少2.5 mg（每天两次）。 ^1个

如果患者每天两次接受伊伐布雷定2.5 mg且心率小于50次/分钟或患者出现心动过缓的体征和症状，请停止治疗。 ^1个

心绞痛†

口服

每天使用两次2.5-10 mg的剂量。 ^{21 23 25 26 31}在临床试验中，伊伐布雷定起始剂量为5或7.5 mg，每天两次，并在2-4周后滴定至目标心率50-60次/分钟。 ^{25 26}

在临床试验中，静息心率<50次/分钟或出现心动过缓的症状或体征的患者应将剂量降低。 ²⁵

特殊人群

肝功能不全

轻度或中度肝功能不全患者无需调整剂量。 ^{1 40}

严重肝功能不全的患者禁用（Child-Pugh C级）；安全性和有效性尚未在该人群中建立，但预期的全身暴露量会增加。 ^{1 40} （请参阅警告中的禁忌症。）

肾功能不全

Cl _cr 15–60 mL / min的患者无需调整剂量。 ^1个

Cl _cr <15 mL / min的患者缺乏使用数据。 ^{1 7 16}

盐酸伊伐布雷定的注意事项

禁忌症

• 急性失代偿性心力衰竭。 ^1个

• BP <90/50毫米汞柱。 ^1个

• 治疗前静息心率<60 bpm。 ^1个

• 严重肝损害。 ^{1 40} （请参阅“小心肝功能障碍”。）

• 起搏器依赖性（仅由起搏器维持心律）。 ^1个

• 同时使用强效CYP3A4抑制剂。 ^{1 40} （请参阅相互作用下影响肝微粒体酶的药物和食品。）

• 病态窦房结综合征，SA阻滞或三度AV阻滞，除非存在功能正常的需求起搏器。 ^1个

警告/注意事项

胎儿毒性

根据动物研究结果，对孕妇服用可能会引起胎儿毒性和致畸性。 ^1个

在器官形成过程中接受伊伐布雷定治疗的怀孕大鼠的胎儿，在最大推荐人剂量下的暴露量为人暴露量的1-3倍时，观察到了胚胎胎儿毒性和心脏致畸作用（心脏的异常形状，室间隔缺损，原发性动脉的复杂异常）。 ^1个

在器官形成过程中接受伊伐布雷定治疗的怀孕兔子，在最大推荐人剂量下的暴露量是人暴露量的15倍，从而降低了胎儿和胎盘的重量，并降低了致畸作用（外生菌）。 ^1个

建议有生育能力的妇女在服用伊伐布雷定时采取有效的避孕措施。 ¹ （请参阅对患者的建议。）

心房颤动

增加房颤的风险。 ^{1 2 41}

在关键的临床试验中，使用伊伐布雷定的房颤发生率为每患者每年5％，而使用安慰剂的患者为每年3.9％。 ^1个

定期监测心律，如果发生房颤，请停用伊伐布雷定。 ¹ （请参阅对患者的建议。）

心动过缓和传导障碍

使用伊伐布雷定有心动过缓，窦性骤停和心脏传导阻滞的报道。 ^{1 2}心动过缓的危险因素包括窦房结功能障碍，传导缺陷（例如，一级或二级房室传导阻滞，束支传导阻滞），心室不同步和使用其他负性变时剂（例如，地高辛，地尔硫卓，维拉帕米，胺碘酮）。 ¹避免同时使用维拉帕米和地尔硫卓；增加伊伐布雷定的暴露并有助于降低心率。 ^{1 42} （请参见相互作用下的钙通道阻滞剂。）

除非存在功能正常的需求起搏器，否则应避免患有二度房室传导阻滞的患者。 ¹ （请参阅“注意事项下的禁忌症”。）

将需求起搏器设置为≥60 bpm的患者无法达到<60 bpm的目标心率，因此被排除在临床试验之外。 ^{1 43}不建议将需求起搏器设置为≥60 bpm的患者使用。 ^1个

敏感性反应

上市后的经验中出现了过敏反应（例如，血管性水肿，红斑，皮疹，瘙痒，荨麻疹）。 ¹ （请参阅“注意事项下的禁忌症”。）

特定人群

怀孕

可能造成胎儿伤害。 ¹ （请参阅“注意事项”中的胎儿毒性。）

监测服用伊伐布雷定的孕妇，尤其是在怀孕的头三个月，以防因心律减慢而导致心力衰竭的不稳定。 ^1个

监测妊娠中期患有慢性心力衰竭的孕妇早产。 ^1个

哺乳期

分布在大鼠乳汁中；尚不知道伊伐布雷定是否被分配到人乳中。 ¹不建议母乳喂养。 ^1个

儿科用

<18岁的患者未确定安全性和有效性。 ^1个

老人用

与总人群相比，≥65岁的患者未观察到药代动力学差异。 ¹伊伐布雷定仅在数量有限的75岁以上的患者中进行过研究。 ^1个

肾功能不全

肾功能不全（Cl _cr 15-60 mL /分钟）对伊伐布雷定的药代动力学影响最小。 ^1个

Cl _cr <15 mL / min的患者缺乏使用数据。 ^1个

肝功能不全

与轻度和中度肝功能不全患者相比，伊伐布雷定的药代动力学与正常肝功能患者相似。 ^{1 7}

严重肝功能不全的患者禁忌（Child Pugh C级）；预期增加的全身暴露。 ¹ （请参阅“注意事项下的禁忌症”。）

常见不良反应

心动过缓，高血压，心房纤颤，发光的视觉现象（phosph）。 ^{1 2}

盐酸伊伐布雷定的相互作用

主要由CYP3A4代谢;不会改变CYP3A4底物代谢或血浆浓度。 ^{1 7 16 38 40}

影响肝微粒体酶的药物和食品

CYP3A4抑制剂：增加血浆伊伐布雷定浓度；可能会加剧心动过缓和传导障碍。 ^{1 16}禁止同时使用有效的CY3A4抑制剂（例如，唑类抗真菌药，大环内酯类抗生素，HIV蛋白酶抑制剂，奈法唑酮）。 ^{1 16 40} （参见“注意事项禁忌症”。）避免使用中度CYP3A4抑制剂。 ^1个

CYP3A4诱导剂：降低血浆伊伐布雷定浓度；避免同时使用。 ^1个

特殊药品和食品

盐酸伊伐布雷定药代动力学

吸收性

生物利用度

绝对生物利用度约为40％。 ^{1 7 16 38 40}

口服后，空腹条件下1小时内血药浓度达到峰值。 ^{1 7 16 38 40}

餐饮

食物会使吸收延迟约1小时，并使血浆暴露增加20-40％。 ^{1 7 16 38 40}

分配

程度

分布在大鼠乳汁中；不知道是否分配到人乳中。 ^{1 7}

血浆蛋白结合

大约70％。 ^{1 7 16 38 40}

消除

代谢

通过CYP3A4介导的氧化作用在肠道和肝脏中进行首过代谢。 ^{1 7 16 38 40}主要代谢物是N-去甲基化衍生物（S 18982），与伊伐布雷定等效，并以伊伐布雷定浓度约40％的浓度循环。也被CYP3A4代谢。 ^{1 7 16 38}

淘汰路线

在粪便和尿液中均作为代谢产物排出； ¹大约4％的口服剂量在尿液中作为不变药物消除。 ^{1 16 38 40}

半衰期

分布半衰期为2小时，有效半衰期约为6小时。 ^1个

特殊人群

在严重肝功能不全（Child-Pugh C级）中，预期全身暴露增加。 ^1个

稳定性

存储

口服

平板电脑

25°C（可能暴露于15–30°C）。 ^1个

动作

• 通过阻止心脏SA节点中的滑稽通道（f通道）来抑制滑稽电流（ I _f ），心脏SA节点是超极化激活的环状核苷酸门控（HCN）通道。 ^{1 7 36 37}与其他电压门控离子通道不同，这些f通道以超极化而不是去极化打开，并且对钠和钾离子具有混合渗透性。 ^{37 38 39 40}

• 进入心脏起搏器细胞并在通道处于开放状态（取决于状态）时优先从膜的细胞质侧阻断f通道，并且在去极化时比在超极化电压下更有效。 ^{7 37 40}

• 伊伐布雷定和f通道结合之间的相互作用取决于对复极化和去极化反应（即与心率有关）的通道打开和关闭的速率。这种依赖于使用的特性使伊伐布雷定的心律降低作用在心律加快时更加明显。 ^{6 7 10 40}

• 伊伐布雷定通过去极化和复极化（取决于电流）所产生的静电力被吸引至f通道的结合域并从其解离。 ^{6 37}

• 伊伐布雷定对f通道的阻滞抑制了I _f ，导致SA节点动作电位的缓慢舒张期去极化阶段降低，从而降低了心率。 ^{7 34 40}

• 伊伐布雷定与视网膜离子通道（ I _h ）的相互作用引起的对视觉（例如，磷化氢）的不利影响，与SA节点中的I _f通道极为相似。 ^{7 38 40} （请参阅警告中的常见不良反应。）

给病人的建议

• 建议患者阅读制造商的患者标签的重要性（用药指南）。 ^1个

• 妇女告知临床医生是否怀孕或计划怀孕或计划母乳喂养的重要性。 ¹临床医生建议具有生殖能力的女性使用有效的避孕方法，并告知其医疗服务提供者已知或怀疑怀孕的重要性。 ¹告知孕妇有关胎儿潜在风险的重要性。 ^1个

• 建议患者报告心率大幅下降或出现头晕，乏力或低血压等症状的重要性。 ^1个

• 建议患者报告心房颤动的症状，例如心或心跳加快，胸压或呼吸急促恶化的重要性。 ¹接受定期心律监测的患者的重要性。 ^1个

• 向患者提供有关可能发生的发光现象（phosph）的重要性。 ¹建议患者在可能发生光强度突然变化的情况下驾驶或使用机器时要格外小心，尤其是在夜间驾驶时。 ¹告知患者在继续用伊伐布雷定治疗期间可能会自发消退的重要性。 ^1个

• 告知临床医生现有或考虑的伴随疗法，包括处方药和非处方药以及任何伴随疾病的重要性。 ¹建议患者避免摄入葡萄柚汁或圣约翰草的重要性。 ^1个

• 建议患者每天两餐服用伊伐布雷定。 ¹如果错过剂量，则应在通常时间服用下一剂；错过的剂量不应加倍。 ^1个

• 告知患者其他重要的预防信息的重要性。 ¹ （请参阅注意事项。）

准备工作

市售药物制剂中的赋形剂可能对某些个体具有重要的临床意义。有关详细信息，请咨询特定的产品标签。

有关一种或多种这些制剂短缺的信息，请咨询ASHP药物短缺资源中心。

综上所述

伊伐布雷定普遍报道的副作用包括：心动过缓。其他副作用包括：心房颤动。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于伊伐布雷定：口服溶液，口服片剂

需要立即就医的副作用

依伐布雷定及其所需的作用可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用伊伐布雷定时，如果有下列任何副作用，请立即与医生联系：

比较普遍;普遍上

• 模糊的视野
• 胸痛或不适
• 快速或不规则心跳
• 头痛
• 头晕，头晕或昏厥
• 紧张
• 敲打耳朵
• 心律缓慢或不规则
• 不寻常的疲倦

发病率未知

• 混乱
• 从躺着或坐着的姿势突然起床时头晕，晕眩或头晕
• 荨麻疹或伤口，瘙痒或皮疹
• 面部，眼睑，嘴唇，舌头，喉咙，手，腿，脚或生殖器上的大型蜂巢状肿胀
• 出汗

不需要立即就医的副作用

伊伐布雷定可能会出现一些副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

不常见

• 看到闪光灯

发病率未知

• 双重视野
• 自我或周围环境不断运动的感觉
• 皮肤潮红或发红
• 看到双
• 旋转感
• 麻烦看
• 异常温暖的皮肤

对于医疗保健专业人员

适用于伊伐布雷定：口服液，口服片剂

一般

最常见的副作用是心力衰竭，样事件和心动过缓。 ^[参考]

心血管的

非常常见（10％或更高）：心脏衰竭（21.7％），心动过缓（高达10％）

常见（1％至10％）：高血压，血压升高，心房纤颤，心室收缩前期，房室传导阻滞度，不稳定型心绞痛，心绞痛加重，心肌缺血，血压控制不当，窦性心动过速，室上性前庭，心房扑动心室性心动过速，有症状的心动过缓，无症状的心动过缓，心绞痛，急性心肌梗死，心肌梗塞，低血压，心源性猝死

罕见（0.1％至1％）：心pit，窦性心律不齐，心电图延长QT间隔

非常罕见（小于0.01％）：房室传导阻滞第二级，房室传导阻滞第三级，病态窦房结综合征

上市后报告：尖锐湿疣，心室纤颤^[参考]

眼科

磷通常发生在治疗的头2个月内，此后可能反复发生。据报道，它们的强度为轻度至中度，导致不到1％的患者停药。大多数病例在治疗期间或之后均得到解决。 ^[参考]

非常常见（10％或更多）：类似磷的事件（14.5％）

常见（1％到10％）：荧光粉，视觉亮度，视力模糊

罕见（0.1％至1％）：复视，视力障碍^[参考]

呼吸道

常见（1％至10％）：肺炎，急性支气管炎，支气管炎，鼻咽炎，上呼吸道感染，呼吸道感染，流行性感冒，咳嗽，慢性阻塞性肺疾病

罕见（0.1％至1％）：呼吸困难^[参考]

新陈代谢

常见（1％至10％）：糖尿病控制不当，糖尿病，高胆固醇血症，低钾血症，高尿酸血症^[参考]

神经系统

常见（1％至10％）：头痛，头晕，缺血性中风

罕见（0.1％至1％）：Syncope ^[参考]

其他

常见（1％至10％）：猝死，跌倒

罕见（0.1％至1％）：眩晕，虚弱，疲劳

稀有（少于0.1％）：不适^[Ref]

胃肠道

常见（1％至10％）：腹泻，胃炎

罕见（0.1％至1％）：恶心，便秘，腹痛^[Ref]

血液学

常见（1％至10％）：血肌酐升高，贫血

罕见（0.1％至1％）：嗜酸性粒细胞增多^[参考]

肾的

常见（1％至10％）：肾衰竭^[参考]

肝的

常见（1％至10％）：转氨酶升高^[参考]

皮肤科

罕见（0.1％至1％）：血管性水肿，皮疹

稀有（小于0.1％）：红斑，瘙痒，荨麻疹^[参考]

肌肉骨骼

罕见（0.1％至1％）：肌肉抽筋^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

充血性心力衰竭的成人剂量

初始剂量：一日三餐，口服5 mg
最大剂量：每天两次口服7.5毫克

评论：
-对于有传导缺陷病史的患者或心动过缓可能导致血液动力学损害的患者，每天两次口服2.5 mg开始。
-2周后进行评估，并调整剂量以维持耐受性并达到每分钟50至60次心跳（bpm）之间的静息心率；如果静息心率大于60 bpm，则每天两次增加2.5 mg，每天两次最多增加7.5 mg；如果静息心率低于50 bpm或出现心动过缓的体征和症状，则每天两次降低2.5 mg（如果当前每天口服两次2.5 mg，则停止服用）。

用途：为稳定，有症状的慢性心力衰竭且左心室射血分数（LVEF）等于或低于35％，处于窦性心律且静息心率等于或大于70 bpm且不能进行窦性心律的患者，以降低恶化的心衰住院风险耐受或禁忌β受体阻滞剂。

充血性心力衰竭的常规儿科剂量

6个月以上：
少于40公斤（口服溶液） ：
-初始剂量：每天两次，随食物口服0.05 mg / kg；每隔两周对患者进行一次评估，并根据耐受性将剂量调整0.05 mg / kg，以使心率降低至少20％。
-最大剂量：6个月至小于1岁：每天两次口服0.2 mg / kg，每天两次总计7.5 mg口服； 1岁或1岁以上：每天两次口服0.3 mg / kg，每天两次总计7.5 mg / kg。

40公斤或以上（片剂） ：
-初始剂量：每天两次，与食物一起口服2.5毫克；每隔两周对患者进行一次评估，并根据耐受性将剂量调整为2.5 mg，以使心率降低至少20％。
-最大剂量：每天两次口服7.5毫克

用途：治疗窦性心律增高，心律加快的6个月或6个月以上的小儿患者因扩张型心肌病（DCM）导致的稳定症状性心力衰竭。

肾脏剂量调整

CrCl 15至60 mL / min：不建议调整
CrCl低于15 mL / min：无可用数据

肝剂量调整

轻至中度肝功能不全：不建议调整
严重肝功能障碍（Child-Pugh C）：禁忌

剂量调整

小儿患者：
-如果发生心动过缓，请减少剂量至先前的滴定步骤；如果心动过缓发生在建议的初始剂量下，请考虑每天两次口服降低剂量至0.02 mg / kg。

预防措施

小于6个月的患者尚未确定安全性和有效性。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

行政建议：
-吃饭。
-不要再补一剂口服溶液，以弥补错过或吐出的剂量。在通常的时间给下一个剂量。
-对于体重不超过40公斤的无法吞咽药片的儿科患者，可以使用口服溶液代替药片。

重构/准备技术：
-口服溶液：将安瓿的全部内容物倒入药杯中。使用已校准的口服注射器，从药杯中测量处方剂量。丢弃所有未使用的口服溶液。

监控：
-定期监测心律。
-监测心率降低和心动过缓症状。

患者建议：
-告知孕妇胎儿的潜在危险。
-指导有生殖能力的女性采取有效的避孕措施，并告知其已知或怀疑怀孕的医疗人员。
-鼓励患者报告心率或头晕，乏力或低血压等症状的明显下降。
-通知患者报告房颤的症状，例如心或赛车，胸部压力或呼吸急促。
-建议患者可能发生发光现象（phosph），并在可能发生光强度突然变化的情况下驾驶或使用机器时特别小心，尤其是在夜间驾驶时。
-就口服溶液的制备和给药向父母/护理人员提供建议。