Kalydeco的适应症和用法

根据临床和/或体外测定数据，Kalydeco可用于治疗4个月及以上的CFTR基因有一个突变的囊肿性纤维化（CF）患者，该突变可对依伐卡托增强反应做出反应[请参阅临床药理学（12.1）和临床研究（14） 。

如果患者的基因型未知，则应使用经FDA批准的CF突变测试来检测CFTR突变的存在，然后根据突变测试说明的建议使用双向测序进行验证。

Kalydeco剂量和管理

一般剂量信息

Kalydeco应与含脂肪食物一起服用。示例包括鸡蛋，黄油，花生酱，奶酪比萨，全脂乳制品（例如全脂牛奶，奶酪，酸奶，母乳或婴儿配方奶粉）等。[参见临床药理学（12.3）和患者咨询信息（17） ]。

6岁及以上的成人和儿童患者的推荐剂量

对于6岁及以上的成人和儿童患者，Kalydeco的推荐剂量是每12小时口服含150 mg片剂（每日总剂量300 mg）含脂肪的食物[参见剂量和用法（2.1） ]。

4个月至小于6岁的小儿患者的推荐剂量

对于年龄在4个月至6岁以下的患者，Kalydeco（口服颗粒）的推荐剂量基于表1的体重。

口服颗粒给药说明

每包口服颗粒的全部内容物应与一茶匙（5毫升）适合年龄的软食品或液体混合并完全食用。食物或液体应处于或低于室温。混合后，产品已显示稳定一小时，因此应在此期间食用。软食品或液体的一些示例可能包括果泥或蔬菜，酸奶，苹果酱，水，母乳，婴儿配方奶粉，牛奶或果汁。每个剂量都应在含脂肪食物之前或之后服用[参见剂量和用法（2.1） ]。

6个月及以上肝功能不全患者的剂量调整

对于年龄在6个月及以上的中度肝功能不全（Child-Pugh B级）的患者，Kalydeco的剂量应每日减少至一片或一包口服颗粒剂。对于6个月及以上严重肝功能不全（Child-Pugh C级）的患者，应谨慎使用Kalydeco，每天一次或少一次，每次一片或一包口服颗粒剂。不建议在6个月以下的肝功能不全患者中使用[参见在特定人群中使用（8.6） ，临床药理学（12.3）和患者咨询信息（17） ]。

6个月及以上服用CYP3A抑制剂的患者的剂量调整

当Kalydeco与强效CYP3A抑制剂（例如，酮康唑）在6个月或更长时间的患者中共同给药时，应将剂量减低至一周一次一粒或一包口服颗粒剂。与中度CYP3A抑制剂（例如fluconazole）共同给药时，Kalydeco的剂量应每天减少一次至一片或一包颗粒。不推荐在6个月以下的患者中同时使用中度或强效CYP3A抑制剂。应避免食用含葡萄柚的食物[参见药物相互作用（7.1） ，临床药理学（12.3）和患者咨询信息（17） ]。

剂型和优势

片剂：150毫克，浅蓝色，薄膜包衣，胶囊状片剂，一侧为字符“ V 150”，另一侧为普通字符。

口服颗粒：25毫克，50毫克或75毫克，白色至灰白色颗粒，单位剂量包装。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

转氨酶（ALT或AST）升高

据报道，接受Kalydeco治疗的CF患者转氨酶升高。在开始使用Kalydeco之前，应在治疗的第一年每3个月评估一次ALT和AST，此后每年进行一次评估。对于有转氨酶升高史的患者，应考虑更频繁地监测肝功能检查。转氨酶水平升高的患者应予以密切监测，直至异常消失。 ALT或AST超过正常上限（ULN）上限5倍的患者应中断用药。解决转氨酶升高后，考虑恢复Kalydeco的益处和风险[参见不良反应（6）和在特定人群中使用（8.6） ] 。

与CYP3A诱导剂同时使用

将Kalydeco与强效CYP3A诱导剂（如利福平）一起使用会显着降低ivacaftor的暴露量，这可能会降低Kalydeco的治疗效果。因此，不建议将Kalydeco与强CYP3A诱导剂（例如，利福平，圣约翰草）共同给药[见药物相互作用（7.2）和临床药理学（12.3） ]。

白内障

据报道，接受Kalydeco治疗的小儿患者非先天性晶状体混浊/白内障病例。尽管在某些情况下还存在其他风险因素（例如使用皮质类固醇和/或暴露于放射线），但不能排除可归因于Kalydeco的潜在风险。开始进行Kalydeco治疗的小儿患者建议进行基线和后续眼科检查。

不良反应

标签的其他部分将详细讨论以下不良反应：

• 转氨酶升高[见警告和注意事项（5.1） ]
• 白内障[请参阅警告和注意事项（5.3） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

Kalydeco的总体安全性是根据来自三项安慰剂对照临床试验的汇总数据而进行的，这些试验在353位6岁及以上的CF患者中进行，这些患者的CFTR基因具有G551D突变（试验1和2），或者对CFTR基因纯合F508del突变（试验3）。此外，还进行了以下临床试验[参见临床药理学（12）和临床研究（14） ]：

• 这项为期8周的跨界设计试验（试验4）涉及39名年龄在6至57岁之间的患者，其CFTR基因中存在G1244E ， G1349D ， G178R ， G551S ， G970R ， S1251N ， S1255P ， S549N或S549R突变。
• 一项为期24周的安慰剂对照试验（试验5），涉及69位年龄在6至68岁之间且CFTR基因中存在R117H突变的患者。
• 这项针对24岁以下（年龄小于6岁）的34位患者的24周开放标签试验（试验6）。符合试验6的患者为CFTR基因中具有G551D，G1244E ， G1349D ， G178R ， G551S ， G970R ， S1251N ， S1255P ， S549N或S549R突变的患者。在34名患者中，有32名患有G551D突变，其中2名患有S549N突变。
• 一项为期8周的交叉设计试验（试验7），涉及12至72岁的F508del突变和第二个CFTR突变为杂合子的患者，预计对依伐卡托有反应。总共156名患者被随机分配到Kalydeco接受了治疗。
• 在24周开放标签中，年龄为12个月至不足24个月的19位患者队列，年龄6个月至不足12个月的11位患者队列以及4个月至6个月以下的6位患者队列。年龄小于24个月的CF患者的临床试验（试验8）。

包括在CF患者谁了无论是G551D突变或为纯合子CFTR基因中F508del突变的汇总分析的353例患者中，50％的患者为女性，97％是白人;在16至48周内，有221位患者接受了Kalydeco的治疗，而有132位患者接受了安慰剂的治疗。

因不良反应而过早终止研究药物的患者比例，接受Kalydeco治疗的患者为2％，接受安慰剂治疗的患者为5％。经Kalydeco治疗的患者中，更频繁发生的严重不良反应（无论是否被研究人员认为与药物相关）包括腹痛，肝酶升高和低血糖症。

在221例接受Kalydeco治疗的患者中，最常见的不良反应是头痛（17％），上呼吸道感染（16％），鼻充血（16％），恶心（10％），皮疹（10％），鼻炎（6 ％），头晕（5％），关节痛（5％）和痰中细菌（5％）。

以下不良反应的发生率基于两项双盲，安慰剂对照，为期48周的临床试验（试验1和2），该试验共计213位CFTR基因中的G551D突变的CF年龄为6至53岁的患者每天两次接受Kalydeco 150 mg口服或安慰剂治疗的人。表2显示了在8％的经Kalydeco治疗的CF患者中发生的不良反应，这些患者的CFTR基因具有G551D突变，并且在两个双盲，安慰剂对照的患者中发生率也高于安慰剂治疗的患者审判。

Kalydeco组中发生的48周临床试验中的不良反应发生频率为4％至7％，其中发生率超过了安慰剂组，包括：

感染和侵染：鼻炎

调查：天冬氨酸转氨酶增加，痰中细菌，血糖增加，肝酶增加

肌肉骨骼和结缔组织疾病：关节痛，肌肉骨骼胸痛，肌痛

神经系统疾病：窦性头痛

呼吸，胸和纵隔疾病：咽部红斑，胸膜疼痛，鼻窦充血，喘息

皮肤和皮下组织疾病：痤疮

参与其他临床试验（试验3-8）的CF患者的安全性与48周安慰剂对照试验（试验1和2）中观察到的相似。

实验室异常

转氨酶升高：在试验1、2和3中，经Kalydeco治疗的患者中最大转氨酶（ALT或AST）> 8，> 5或> 3×ULN的发生率分别为2％，2％和6％，而2％ ，分别为安慰剂治疗患者的2％和8％。接受安慰剂治疗的两名患者（2％）和接受Kalydeco治疗的一名患者（0.5％）永久终止转氨酶升高的治疗，所有这些均> 8×ULN。据报道，与安慰剂组相比，有两名接受Kalydeco治疗的患者发生肝转氨酶升高的严重不良反应。有转氨酶升高史的患者更常见转氨酶升高[见警告和注意事项（5.1） ]。

在为期24周的开放标签临床试验中，对34位2至6岁以下的患者（试验6）进行了研究，其中患者接受了50 mg（小于14 kg）或75 mg（14 kg或更大）的依伐卡托颗粒每天两次，发生转氨酶升高（ALT或AST）> 3×ULN的患者发生率为14.7％（5/34）。所有5例患者的最大ALT或AST水平均> 8×ULN，在中断Kalydeco给药后恢复至基线水平。转氨酶升高在基线时转氨酶异常的患者中更为常见。 Kalydeco在一名患者中被永久停用[见警告和注意事项（5.1） ]。

在针对24个月以下患者的24周开放标签临床试验中（试验8），该队列中转氨酶升高（ALT或AST）> 3，> 5和> 8×ULN的患者发生率12个月至不足24个月（N = 19）的患者分别为27.8％（5/18），11.1％（2/18）和11.1％（2/18）。在6个月至12个月以内的患者队列中（N = 11），一名患者（9.1％）的ALT升高> 3至≤5×ULN。在4个月至小于6个月（N = 6）的患者队列中，没有患者的ALT或AST升高（> 3倍ULN）。在任何队列中，没有患者因转氨酶升高而使总胆红素升高或中断了依伐卡托治疗[见警告和注意事项（5.1） ] 。

药物相互作用

其他药物可能会影响依伐卡托

CYP3A抑制剂

Ivacaftor是一种敏感的CYP3A底物。与强效CYP3A抑制剂酮康唑的共同给药显着增加依伐卡托的暴露（以曲线下面积（AUC）测量）8.5倍。根据这些结果的模拟结果，建议同时服用强效CYP3A抑制剂（例如酮康唑，伊曲康唑，泊沙康唑，伏立康唑，替利洛霉素和克拉霉素的患者）减少Kalydeco剂量[见剂量和给药方法（2.5） ，临床药理学（12.3） ） ] 。

与CYP3A的中度抑制剂fluconazole并用会使ivacaftor的暴露增加3倍。因此，建议同时服用中度CYP3A抑制剂如氟康唑和红霉素的患者减少Kalydeco剂量[见剂量和给药方法（2.5） ，临床药理学（12.3） ] 。

Kalydeco与葡萄柚汁的共同给药可能包含增加ivacaftor的暴露，葡萄柚汁包含一种或多种中度抑制CYP3A的成分。因此，在用Kalydeco治疗期间，避免食用含葡萄柚的食物[参见临床药理学（12.3） ]。

CYP3A的诱导剂

与强效CYP3A诱导剂rifampin共同给药，会使ivacaftor暴露（AUC）显着降低约9倍。因此，不建议与强效CYP3A诱导剂共同使用，例如rifampin，rifabutin，phenobarbital，carbamazepine，phenytoin和St.John's麦芽汁[见警语和注意事项（5.2）和临床药理学（12.3） ]。

环丙沙星

Kalydeco与环丙沙星的共同给药对依伐卡托的暴露没有影响。因此，在同时使用Kalydeco和环丙沙星的过程中无需调整剂量[参见临床药理学（12.3） ]。

依伐卡托有可能影响其他药物

CYP2C9底物

依伐卡托可能抑制CYP2C9;因此，建议在Kalydeco与华法林合用时监测国际标准化比例（INR）。 Kalydeco可能增加其暴露的其他治疗产品包括格列美脲和格列吡嗪；这些治疗产品应谨慎使用[见临床药理学（12.3） ] 。

CYP3A和/或P-gp底物

Ivacaftor及其M1代谢物具有抑制CYP3A和P-gp的潜能。与口服咪达唑仑（一种敏感的CYP3A底物）共同给药，会使咪达唑仑的暴露增加1.5倍，与依伐卡托对CYP3A的弱抑制作用相一致。与地高辛（一种敏感的P-gp底物）共同给药可使地高辛的暴露量增加1.3倍，这与依伐卡托对P-gp的抑制作用弱有关。施用Kalydeco可能会增加作为CYP3A和/或P-gp底物的药物的全身暴露，这可能会增加或延长其治疗效果和不良事件。因此，当Kalydeco与敏感的CYP3A和/或P-gp底物如地高辛，环孢霉素和他克莫司共同给药时，建议谨慎和适当的监测[见临床药理学（12.3） ]。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

有关孕妇使用Kalydeco的临床试验和上市后报告中的人类数据有限且不完整。在动物生殖研究中，在器官形成过程中对怀孕的大鼠和兔子口服依伐卡托对母体暴露无致畸性或不利影响，其剂量可使母体暴露量达到建议最大暴露量的约5倍（大鼠）和11倍（兔子）。人剂量（MRHD）。从哺乳期开始通过器官哺乳向怀孕的大鼠口服依伐卡托后，未观察到不利的发育影响，剂量分别产生的母体暴露量约为MRHD暴露量的3倍（见数据）。

对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，在临床上公认的怀孕中，重大先天缺陷的估计背景风险为2％至4％，流产为15％至20％。

数据

动物资料

在妊娠第7-17天的器官发生期间对怀孕大鼠进行的胚胎-胎儿发育研究中，依伐卡托没有致畸性，并且在MRHD暴露量高达5倍的情况下，也不会影响胎儿存活率（基于依伐卡托及其药物的总AUCs）孕妇口服剂量高达200 mg / kg /天的代谢产物）。在妊娠7-19天的器官发生期间对怀孕兔子进行的胚胎-胎儿发育研究中，ivacaftor没有致畸性，并且在MRHD暴露量高达11倍的情况下（在ivacaftor AUC的基础上，对胎儿的发育或存活也没有影响）。孕妇口服剂量，最高可达100 mg / kg /天）。在妊娠第7天至哺乳第20天给药的雌性大鼠的产前和产后发育研究中，依伐卡托对MRHD的暴露量高达MRHD的3倍时，对后代的分娩或生长发育没有影响（基于AUC的总和孕妇口服剂量高达100 mg / kg / day的依伐卡托及其代谢产物）。在母体有毒剂量下观察到胎儿体重降低，产生的母体毒性是MRHD的5倍（基于孕妇口服剂量200 mg / kg /天的依伐卡托及其代谢产物的总AUCs）。在怀孕的大鼠和兔子中观察到了依伐卡托的胎盘转移。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中依伐卡托的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶生产的影响的信息。依伐卡托被排入哺乳期大鼠的乳汁中。但是，由于泌乳生理的物种特异性差异，动物泌乳数据可能无法可靠地预测人乳中的水平（请参见数据）。应当考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对Kalydeco的临床需求，以及Kalydeco或潜在母体状况对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响。

数据

产后9至10天向哺乳期母亲（母鼠）单次口服口服剂量（100 mg / kg）的14 C-伊伐卡特，证实了依伐卡托的乳汁排泄。牛奶中依伐卡托的暴露（AUC 0-24h ）值比血浆水平高约1.5倍。

儿科用

Kalydeco治疗CF的安全性和有效性已在4个月至17岁的小儿患者中建立，该患者基于临床和/或体外试验数据，对CFRA基因有一个突变，该突变对依伐卡托增强有反应[请参阅]临床药理学（12.1）和临床研究（14） ]。

下列儿童CF患者的安慰剂对照临床试验证据支持Kalydeco用于这种适应症：

• CFTR基因中具有G551D ， G1244E ， G1349D ， G178R ， G551S ， S1251N ， S1255P ， S549N ， S549R或R117H突变的6至17岁[见不良反应（6）和临床研究（14） ]。
• 12至17岁的F508del突变和第二个突变对依伐卡托有反应的杂合子[见不良反应（6）和临床研究（14） ] 。

在人群药代动力学分析的支持下，Kalydeco在2岁至6岁以下患者中的有效性是由6岁及以上患者推断出来的，显示出成年人和2岁至6岁以下儿童中相似的药物暴露水平[请参阅临床药理学] （（12.3） ] 。 Kalydeco在该人群中的安全性来自24周，开放标签的临床试验，该试验在34位年龄在2至6岁以下（平均年龄3岁）的患者中，每天两次给予50 mg或75 mg依伐卡托颗粒（试验6） ）。该试验中不良反应的类型和发生频率与6岁及以上患者相似。转氨酶升高在基线时转氨酶异常的患者中更常见[见警告和注意事项（5.1）和不良反应（6.1） ] 。

Kalydeco在4个月至24个月以下的患者中的有效性是从6岁及6岁以上的患者中推论得出的，并得到了群体药代动力学分析的支持，该研究显示成年人和4个月至24个月以下的儿童中药物的暴露水平相似[请参见临床药理学（12.3） ]。 Kalydeco在该人群中的安全性来自6例年龄在4个月至6个月以下（基线时平均年龄4.5个月）的患者，11例年龄在6个月至12个月以内（平均值9.0个月时）的患者。基线），并在一项为期24周的开放标签临床研究中，对19名年龄在12个月至24个月以内（平均年龄15.2个月）的患者进行了研究，他们分别服用了25 mg，50 mg或75 mg的依伐卡托颗粒每天两次（试验8）。该试验患者的安全性与2岁及2岁以上的患者相似。

尚未确定Kalydeco在4个月以下CF患者中的安全性和有效性。不建议在4个月以下的儿童中使用Kalydeco。

幼兽毒性数据

在一项从出生后第7天到第35天对大鼠施用依伐卡托的青少年毒理学研究中，在所有剂量水平下都观察到白内障，范围是MRHD的0.1到0.8倍（基于口服剂量为10时依伐卡托及其代谢物的总AUCs） -50 mg / kg /天）。在较大的动物中未观察到该发现。

老人用

CF主要是儿童和年轻人的疾病。 Kalydeco的临床试验未包括足够多的65岁及65岁以上的患者来确定他们对年轻患者的反应是否不同。

肝功能不全

6个月或以上患有轻度肝功能不全（Child-Pugh A级）的患者无需调整剂量[见临床药理学（12.3） ] 。

对于中度肝功能不全（Child-Pugh B级）的6个月或以上的患者，建议降低剂量[见剂量和给药方法（2.5） ，临床药理学（12.3） ] 。

尚未对重度肝功能不全的患者（Child-Pugh C级）进行研究，但预计暴露量会高于中度肝功能不全的患者。因此，在权衡治疗的风险和益处后，对于6个月或以上严重肝功能不全的患者，应谨慎使用减量剂量[参见剂量和用法（2.4） ，临床药理学（12.3） ]。

由于参与vacactor代谢的细胞色素（CYP）酶成熟度的差异，不建议在患有肝功能不全的4个月至少于6个月的患者中使用Kalydeco进行治疗[参见剂量和给药方法（2.3） ] 。

肾功能不全

尚未对患有轻度，中度或重度肾功能不全的患者或患有终末期肾脏疾病的患者进行Kalydeco的研究。轻至中度肾功能不全的患者无需调整剂量；但是，对于患有严重肾功能不全（肌酐清除率小于或等于30 mL / min）或终末期肾脏疾病的患者，建议使用Kalydeco时要谨慎。

过量

尚未有关于Kalydeco用药过量的报道。

没有针对Kalydeco过量服用的解毒剂。用Kalydeco治疗药物过量包括一般支持措施，包括监测生命体征和观察患者的临床状况。

Kalydeco说明

Kalydeco片剂和口服颗粒剂中的活性成分是ivacaftor，一种囊性纤维化跨膜电导调节剂增效剂，其化学名称为： N- （2,4-二叔丁基-5-羟苯基）-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酰胺。其分子式为C 24 H 28 N 2 O 3 ，分子量为392.49。 Ivacaftor具有以下结构式：

依伐卡托是白色至类白色粉末，几乎不溶于水（<0.05微克/毫升）。

Kalydeco可作为浅蓝色胶囊状薄膜包衣片剂口服，含150毫克依伐卡托。每个Kalydeco片剂含有150毫克的依伐卡托和以下非活性成分：胶体二氧化硅，交联羧甲基纤维素钠，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，乳糖一水合物，硬脂酸镁，微晶纤维素和十二烷基硫酸钠。片剂薄膜衣包含巴西棕榈蜡，FD＆C蓝色＃2，PEG 3350，聚乙烯醇，滑石粉和二氧化钛。印刷油墨包含氢氧化铵，氧化铁黑，丙二醇和紫胶。

Kalydeco也可作为白色至灰白色颗粒用于口服给药（加糖但未加味），并装入包含25 mg依伐卡托，50 mg依伐卡托或75 mg依伐卡托的单位剂量包装中。每单位剂量的Kalydeco口服颗粒剂包含25 mg依伐卡托，50 mg依伐卡托或75 mg依伐卡托和以下非活性成分：胶体二氧化硅，交联羧甲基纤维素钠，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，乳糖一水合物，硬脂酸镁，甘露醇，三氯蔗糖和十二烷基硫酸钠。

Kalydeco-临床药理学

作用机理

Ivacaftor是CFTR蛋白的增强剂。 CFTR蛋白是存在于多个器官的上皮细胞表面的氯离子通道。 Ivacaftor通过增强位于细胞表面的CFTR蛋白的通道开放可能性（或门控）来促进氯化物的转运。依伐卡托介导的CFTR氯化物转运的总体水平取决于细胞表面CFTR蛋白的量，以及特定突变CFTR蛋白对依伐卡托增强的反应性。

表达突变体CFTR的Fisher大鼠甲状腺（FRT）细胞中的CFTR氯化物转运测定

为了评估突变CFTR蛋白对ivacaftor的反应，在Ussing chamber电生理研究中使用一组转染了单个CFTR突变的FRT细胞系确定了总的氯转运。依伐卡托增加表达CFTR突变的FRT细胞中的氯离子转运，导致CFTR蛋白被传递到细胞表面。

图1中显示的数据是在表达突变体CFTR蛋白的FRT细胞中添加依伐卡托后，CFTR介导的氯化物转运过程中相对于基线的平均净变化（n = 3-7）。体外CFTR氯化物反应阈值被指定为比基线正常水平至少高10％的净增加（虚线），因为它是可预测的或可以合理预期的预测临床益处的。氯化物转运增加10％或更大的突变被认为是响应性的。患者必须具有至少一种对依伐卡托有反应的CFTR突变。

根据体外CFTR氯化物反应阈值，包括F508del的突变对Ivacaftor增强反应无反应，在图1虚线下方列出。

图1：在表达突变CFTR的FRT细胞中加入Ivacaftor后，CFTR介导的氯化物转运过程中基线上的净变化（正常值的％）（使用室电生理数据）

*存在这些突变的临床数据[参见临床研究（14） ] 。
＃A46D，G85E，E92K，P205S，R334W，R347P，T338I，S492F，I507del，V520F，A559T，R560S，R560T，A561E，L927P，H1054D，G1061R，L1065P，R1066C，R1066H，R1066M，L1077P，L1077P， CFTR基因中的N1303K突变未达到CFTR介导的氯离子转运变化的阈值，该阈值至少比正常基线高10％ 。

请注意，剪接突变无法在此FRT分析中进行研究，也未包含在图1中。非典型剪接突变2789 + 5G→A ， 3272-26A→G ， 3849 + 10kbC→T ， 711 +的临床疗效证据3A→G和E831X并在下面的表3中列出[另请参见临床研究（14.4） ] 。 G970R突变引起剪接缺陷，导致细胞表面几乎没有CFTR蛋白，而ivacaftor可以增强CFTR蛋白[见临床研究（14.2） ] 。

依伐卡托还增加了源自CF患者的培养的人支气管上皮（HBE）细胞中的氯离子转运，这些患者在一个CFTR等位基因上携带F508del ，在第二个CFTR等位基因上携带G551D或R117H-5T 。

表3根据1）FRT细胞中的临床阳性反应和/或2）体外数据列出了对依伐卡托有反应的突变，表明依伐卡托使氯化物转运增加至基线水平的至少10％（正常值的％）。

药效学

汗液氯化物评估

在七项临床试验中评估了对Kalydeco的汗液氯化物（一种生物标志物）反应的变化[参见临床研究（14） ] 。在一项分为两部分的，随机，双盲，安慰剂对照，交叉试验中，对CFTR基因中具有G1244E ， G1349D ， G178R ， G551S ， G970R ， S1251N ， S1255P ， S549N或S549R突变的CF患者进行了临床试验（试验4），从基线到治疗8周，汗液氯化物平均变化的治疗差异为-49 mmol / L（95％CI -57，-41）。对于指示有Kalydeco突变的汗液氯化物，其平均变化范围为-51至-8，而具有G970R突变的个体受试者的范围为-1至-11 mmol / L。在一项公开标签的临床试验中，每天两次两次接受50 mg或75 mg依伐卡托的年龄在2岁至6岁以下的34位患者（试验6），从汗液氯化物到治疗24周的平均绝对变化为-45 mmol / L（95％CI -53，-38）[请参见在特定人群中使用（8.4） ] 。在一项随机，双盲，安慰剂对照，2期，3治疗，为期8周的交叉研究中，对12岁及以上CF杂合性为F508del突变且具有第二个CFTR突变的患者进行了研究响应依伐卡托（试验7），从研究基线到接受Kalydeco治疗的患者从治疗基线到治疗第4周和第8周平均值的平均氯化汗平均变化的治疗差异为-4.5 mmol / L（95％CI -6.7，-2.3 ）。

在一项为期24周，开放标签的临床试验中，对于年龄小于24个月的CF患者，每天两次给予25 mg，50 mg或75 mg依伐卡托治疗（试验8），患者的汗液氯化物相对于基线的平均绝对变化在第24周时，年龄12个月至不足24个月（n = 10）的患者为-73.5 mmol / L（95％CI -86.0，-61.0），这是6个月至≤25岁的患者的汗液氯化物相对于基线的平均绝对变化第24周的12个月（n = 6）为-58.6 mmol / L（95％CI -75.9，-41.3），以及4个月至6个月以下患者的汗液氯化物相对于基线的平均绝对变化（n = 3）在第24周时为-50 mmol / L（95％CI -93.1，-6.9）。 [请参见在特定人群中使用（8.4） ]。

汗液氯化物水平的降低与肺功能的改善（FEV 1 ）之间没有直接关系。

心脏电生理学

在72名健康受试者的随机，安慰剂和活性对照（莫西沙星400 mg）四期交叉QT研究中评估了150 mg和450 mg ivacaftor每天两次的多次剂量对QTc间隔的影响。在一项具有证实的检测微小作用的能力的研究中，基于Fridericia校正方法（QTcF）的最大安慰剂校正基线校正QTc的单侧95％置信区间的上限低于10 ms，即调节阈值关心。

药代动力学

健康成人志愿者和CF患者之间的ivacaftor药代动力学相似。

After oral administration of a single 150 mg dose to healthy volunteers in a fed state, peak plasma concentrations (T max ) occurred at approximately 4 hours, and the mean (±SD) for AUC and C max were 10600 (5260) ng*hr/mL and 768 (233) ng/mL, respectively.

After every 12-hour dosing, steady-state plasma concentrations of ivacaftor were reached by days 3 to 5, with an accumulation ratio ranging from 2.2 to 2.9.

Absorption

The exposure of ivacaftor increased approximately 2.5- to 4-fold when given with food that contains fat. Therefore, Kalydeco should be administered with fat-containing food. Examples of fat-containing foods include eggs, butter, peanut butter, cheese pizza, whole-milk dairy products (such as whole milk, cheese, yogurt, breast milk and infant formula), etc. The median (range) T max is approximately 4.0 (3.0; 6.0) hours in the fed state.

Kalydeco granules (2 × 75 mg) had similar bioavailability as the 150 mg tablet when given with fat-containing food in adult subjects. The effect of food on ivacaftor absorption is similar for Kalydeco granules and the 150 mg tablet formulation.

Distribution

Ivacaftor is approximately 99% bound to plasma proteins, primarily to alpha 1-acid glycoprotein and albumin. Ivacaftor does not bind to human red blood cells.

After oral administration of 150 mg every 12 hours for 7 days to healthy volunteers in a fed state, the mean (±SD) for apparent volume of distribution was 353 (122) L.

Elimination

The apparent terminal half-life was approximately 12 hours following a single dose. The mean apparent clearance (CL/F) of ivacaftor was similar for healthy subjects and patients with CF. The CL/F (SD) for the 150 mg dose was 17.3 (8.4) L/hr in healthy subjects.

Metabolism

Ivacaftor is extensively metabolized in humans. In vitro and clinical studies indicate that ivacaftor is primarily metabolized by CYP3A. M1 and M6 are the two major metabolites of ivacaftor in humans. M1 has approximately one-sixth the potency of ivacaftor and is considered pharmacologically active. M6 has less than one-fiftieth the potency of ivacaftor and is not considered pharmacologically active.

Excretion

Following oral administration, the majority of ivacaftor (87.8%) is eliminated in the feces after metabolic conversion. The major metabolites M1 and M6 accounted for approximately 65% of the total dose eliminated with 22% as M1 and 43% as M6. There was negligible urinary excretion of ivacaftor as unchanged parent.

Specific populations

Pediatric patients

The following conclusions about exposures between adults and the pediatric population are based on population PK analyses:

Patients with Hepatic impairment

Adult subjects with moderately impaired hepatic function (Child-Pugh Class B, score 7 -9) had similar ivacaftor C max , but an approximately two-fold increase in ivacaftor AUC 0-∞ compared with healthy subjects matched for demographics. Based on simulations of these results, a reduced Kalydeco dose to one tablet or packet of granules once daily is recommended for patients with moderate hepatic impairment. The impact of mild hepatic impairment (Child-Pugh Class A) on the pharmacokinetics of ivacaftor has not been studied, but the increase in ivacaftor AUC 0-∞ is expected to be less than two-fold. Therefore, no dose adjustment is necessary for patients with mild hepatic impairment. The impact of severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C, score 10-15) on the pharmacokinetics of ivacaftor has not been studied. The magnitude of increase in exposure in these patients is unknown but is expected to be substantially higher than that observed in patients with moderate hepatic impairment. When benefits are expected to outweigh the risks, Kalydeco should be used with caution in patients with severe hepatic impairment at a dose of one tablet or one packet of granules given once daily or less frequently [ see Dosage and Administration (2.4) and Use in Specific Populations (8.6) ].

Patients with Renal impairment

Kalydeco has not been studied in patients with mild, moderate, or severe renal impairment (creatinine clearance less than or equal to 30 mL/min) or in patients with end-stage renal disease. No dose adjustments are recommended for mild and moderate renal impairment patients because of minimal elimination of ivacaftor and its metabolites in urine (only 6.6% of total radioactivity was recovered in the urine in a human PK study); however, caution is recommended when administering Kalydeco to patients with severe renal impairment or end-stage renal disease.

男性和女性患者

The effect of gender on Kalydeco pharmacokinetics was evaluated using population pharmacokinetics of data from clinical studies of Kalydeco. No dose adjustments are necessary based on gender.

药物相互作用研究

Drug interaction studies were performed with Kalydeco and other drugs likely to be co-administered or drugs commonly used as probes for pharmacokinetic interaction studies [ see Drug Interactions (7) ].

Dosing recommendations based on clinical studies or potential drug interactions with Kalydeco are presented below.

Potential for Ivacaftor to Affect Other Drugs

Based on in vitro results, ivacaftor and metabolite M1 have the potential to inhibit CYP3A and P-gp. Clinical studies showed that Kalydeco is a weak inhibitor of CYP3A and P-gp, but not an inhibitor of CYP2C8. In vitro studies suggest that ivacaftor and M1 may inhibit CYP2C9. In vitro , ivacaftor, M1, and M6 were not inducers of CYP isozymes. Dosing recommendations for co-administered drugs with Kalydeco are shown in Figure 2.

Potential for Other Drugs to Affect Ivacaftor

In vitro studies showed that ivacaftor and metabolite M1 were substrates of CYP3A enzymes (ie, CYP3A4 and CYP3A5). Exposure to ivacaftor is reduced by concomitant CYP3A inducers and increased by concomitant CYP3A inhibitors [ see Dosage and Administration (2.5) and Drug Interactions (7) ]. Kalydeco dosing recommendations for co-administration with other drugs are shown in Figure 3.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Two-year studies were conducted in CD-1 mice and Sprague-Dawley rats to assess carcinogenic potential of Kalydeco. No evidence of tumorigenicity was observed in mice or rats at ivacaftor oral doses up to 200 mg/kg/day and 50 mg/kg/day, respectively (approximately equal to 1 and 4 times the MRHD based on summed AUCs of ivacaftor and its metabolites).

Ivacaftor was negative for genotoxicity in the following assays: Ames test for bacterial gene mutation, in vitro chromosomal aberration assay in Chinese hamster ovary cells, and in vivo mouse micronucleus test.

Ivacaftor impaired fertility and reproductive performance indices in male and female rats at 200 mg/kg/day (yielding exposures approximately 8 and 5 times, respectively, the MRHD based on summed AUCs of ivacaftor and its major metabolites). Increases in prolonged diestrus were observed in females at 200 mg/kg/day. Ivacaftor also increased the number of females with all nonviable embryos and decreased corpora lutea, implantations, and viable embryos in rats at 200 mg/kg/day (approximately 5 times the MRHD based on summed AUCs of ivacaftor and its major metabolites) when dams were dosed prior to and during early pregnancy. These impairments of fertility and reproductive performance in male and female rats at 200 mg/kg/day were attributed to severe toxicity. No effects on male or female fertility and reproductive performance indices were observed at ≤100 mg/kg/day (yielding exposures approximately 6 and 3 times, respectively, the MRHD based on summed AUCs of ivacaftor and its major metabolites).

临床研究

Trials in Patients with CF who have a G551D Mutation in the CFTR Gene

Dose Ranging:

Dose ranging for the clinical program consisted primarily of one double-blind, placebo-controlled, crossover trial in 39 adult (mean age 31 years) Caucasian patients with CF who had FEV 1 ≥40% predicted. Twenty patients with median predicted FEV 1 at baseline of 56% (range: 42% to 109%) received Kalydeco 25, 75, 150 mg or placebo every 12 hours for 14 days and 19 patients with median predicted FEV 1 at baseline of 69% (range: 40% to 122%) received