Kogenate FS

药品类别 杂项凝血调节剂

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Kogenate FS

什么是Kogenate FS？

Kogenate FS含有重组抗血友病因子。抗血友病因子是血液中的天然蛋白质，可帮助血液凝结。缺乏抗血友病因子VIII是A型血友病的原因。

Kogenate FS通过暂时提高血液中的VIII因子水平来帮助凝血。

Kogenate FS用于治疗或预防A型血友病成人和儿童的出血事件。它还用于控制与血友病患者手术或牙科相关的出血，并防止16岁以上严重血友病患者的关节损伤A并且没有事先的关节损伤。

Kogenate FS不适用于患有von Willebrand病的人。

重要信息

如果您过去曾经对抗血友病因子产生严重的过敏反应，则不应使用Kogenate FS。

您的身体可能会产生抗血友​​病因子的抗体，因此效果较差。如果这种药物似乎无法有效控制出血，请致电您的医生。

仔细遵循有关如何储存这种药物的所有说明。每个品牌的重组抗血友病因子都可能有关于将药物保存在冰箱或室温下且仅保存几个月的具体说明。

在使用Kogenate FS之前，必须将您的特定凝血障碍诊断为VIII因子缺乏症。人类抗血友病因子将无法治疗冯·威勒布兰德病。

为确保Kogenate FS对您的病情有所帮助，并且不会造成有害影响，您的血液可能需要经常检查。定期去看医生。

佩戴医疗警报标签或携带表明您患有血友病的身份证。任何对待您的医生，牙医或急诊医疗服务提供者都应知道您有出血或凝血障碍。

在使用这种药之前

如果您曾经对抗血友病因子产生严重的过敏反应，或者对小鼠或牛肉蛋白过敏，则不应使用Kogenate FS。

在使用Kogenate FS之前，必须将您的特定凝血障碍诊断为VIII因子缺乏症。 Kogenate FS不会治疗von Willebrand病。

为确保Kogenate FS对您安全，请告诉医生您是否患有心脏病。

目前尚不清楚Kogenate FS是否会伤害未出生的婴儿。告诉您的医生您是否怀孕或打算在使用该药物时怀孕。

尚不清楚重组抗血友病因子是否会进入母乳或是否会损害哺乳婴儿。告诉您的医生，如果您在使用Kogenate FS时正在母乳喂养婴儿。

我应该如何使用Kogenate FS？

完全按照医生的处方使用Kogenate FS。遵循处方标签上的所有指示。不要以更大或更小的量使用该药物，也不要使用超过推荐时间的药物。务必检查标签上的药物强度，以确保使用正确的药效。

Kogenate FS通过静脉注射入静脉。您可能会看到如何在家中使用静脉注射。如果您不了解如何使用注射剂，并妥善处理用过的针头，静脉输液管和其他用于注射药物的物品，请不要给自己服药。

根据您使用药物的原因，通常每8到24小时给予KO酸盐FS持续1-4天。

该药物随附患者说明，以安全有效地使用。请仔细遵循这些指示。如有任何疑问，请咨询您的医生或药剂师。

在准备和注射之前，一定要洗手。

注入Kogenate FS之前，必须先将其与液体（稀释剂）混合。如果您将药品存放在冰箱中，请将药品和稀释剂从冰箱中取出，然后将小瓶和注射器加热到舒适的温度（不要超过37°C或99°F）。

轻轻旋转Kogenate FS和稀释剂以使其混合，并使药物完全溶解。不要摇动小瓶。

将Kogenate FS和稀释剂混合后，将混合物保持在室温下，并在3小时内使用。请勿将混合药品放入冰箱。

仅在准备好给自己注射时，才用注射器准备剂量。一次性小瓶仅可使用一次。测量剂量后，即使其中没​​有药，也要丢掉该小瓶。

如果Kogenate FS更改了颜色或其中有颗粒，请勿使用。致电您的药剂师购买新药。

只能使用一次性针头和注射器一次。请遵守任何州或地方有关丢弃用过的针头和注射器的法律。使用防刺穿的“利器”处理容器（询问您的药剂师哪里可以拿到它以及如何丢弃它）。请将此容器放在儿童和宠物接触不到的地方。

使用Kogenate FS时，您可能需要经常进行血液检查。

您的身体可能会产生抗血友​​病因子的抗体，因此效果较差。如果这种药物似乎无法有效控制出血，请致电您的医生。

仔细遵循有关如何储存这种药物的所有说明。每个品牌的重组抗血友病因子可能都有特定的存储说明。

自生产之日起，将Kogenate FS和稀释剂在冰箱中存放最多30个月。不要冻结。

在准备剂量之前，将药物和稀释剂从冰箱中取出，使其达到室温。

您还可以在室温下储存Kogenate FS和稀释剂长达12个月的时间。

在未开封的产品纸箱上清楚记录室温储存的开始日期。一旦在室温下保存，请勿将产品退回冰箱。然后，产品在室温下储存后或在产品瓶上的失效日期之后（以较早者为准）失效。将Kogenate FS小瓶存放在其原始纸箱中，并保护其免受强光照射。如果过期，则丢弃所有剩余的药物和稀释剂。

佩戴医疗警报标签或携带表明您患有血友病的身份证。任何对待您的医生，牙医或急诊医疗服务提供者都应知道您有出血或凝血障碍。

如果我错过剂量怎么办？

由于在需要时使用Kogenate FS，因此您可能不在给药时间表上。如果您按计划进行，请记住时立即使用错过的剂量。如果快到下一次预定的时间了，请跳过错过的剂量。不要使用多余的药物来弥补错过的剂量。

如果我服药过量怎么办？

寻求紧急医疗护理或致电1-800-222-1222，拨打毒药帮助热线。

使用Kogenate FS时应避免什么？

关于食物，饮料或活动的任何限制，请遵循医生的指示。

Kogenate FS副作用

如果您对Kogenate FS有过敏反应，请寻求紧急医疗救助。呼吸困难；头昏眼花，晕倒；脸，嘴唇，舌头或喉咙肿胀。

如果您有以下情况，请停止使用Kogenate FS，并立即致电医生：

• 胸痛;

• 容易瘀伤，出血事件增加；要么

• 从伤口或注射药物处流血。

常见的Kogenate FS副作用可能包括：

• 恶心，呕吐，腹泻；

• 头痛，头晕

• 关节痛;

• 皮疹;

• 喉咙痛，咳嗽，鼻塞；

• 虚弱，感到疲倦；

• 发热;要么

• 注射时疼痛，肿胀，发痒或发炎。

这不是副作用的完整列表，并且可能会发生其他副作用。打电话给您的医生，征求有关副作用的医疗建议。您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

还有哪些其他药物会影响Kogenate FS？

其他药物可能与重组抗血友病因子相互作用，包括处方药和非处方药，维生素和草药产品。向您的每个医疗保健提供者告知您现在使用的所有药物以及您开始或停止使用的任何药物。

版权所有1996-2020 Cerner Multum，Inc.版本：7.03。

注意：本文档包含有关抗血友病因子的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于品牌名称Kogenate FS。

综上所述

Kogenate FS的常见副作用包括：瘙痒，皮疹和荨麻疹。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于抗血友病因子：溶液用静脉粉

需要立即就医的副作用

除其所需的作用外，抗血友病因子（Kogenate FS中包含的活性成分）可能会引起某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用抗血友病因子时，如果有以下任何副作用，请立即咨询医生：

比较普遍;普遍上

• 发热

少见或罕见

• 面部肤色的变化
• 发冷
• 快速或不规则的呼吸
• 恶心
• 眼睑或眼睛周围浮肿或肿胀
• 灼热，发热，发热，麻木，紧绷或刺痛感
• 皮疹，荨麻疹或瘙痒
• 胸闷
• 呼吸困难
• 异常疲倦或虚弱

发病率未知

• 指甲，嘴唇，皮肤，手掌或指甲床的颜色发青
• 模糊的视野
• 胸痛或不适
• 混乱
• 咳嗽
• 深呼吸或头晕
• 呼吸困难或劳累
• 吞咽困难
• 从躺着或坐着的姿势突然起床时头晕，晕眩或头晕
• 快速，剧烈或不规则的心跳或脉搏
• 嘈杂的呼吸
• 脚，手和嘴巴的麻木
• 眼睑或眼睛，面部，嘴唇或舌头周围浮肿或肿胀
• 心律缓慢或不规则
• 出汗
• 面部，喉咙或舌头肿胀
• 异常疲倦或虚弱

不需要立即就医的副作用

抗血友病因子的某些副作用可能会发生，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 头痛

不常见

• 注射部位灼伤，刺痛或肿胀
• 腹泻
• 头晕或头晕
• 口干或口臭
• 力量不足或丧失
• 鼻血
• 脸红
• 呕吐

罕见

• 口味变化
• 味觉丧失

发病率未知

• 腹部或胃痛
• 温暖的感觉
• 出汗增加
• 易怒
• 肌肉或骨骼疼痛
• 眼睛发红
• 脸部，脖子，手臂发红，偶尔上胸部发红
• 皮肤发红
• 麻烦看

对于医疗保健专业人员

适用于抗血友病因子：静脉注射试剂盒，静脉注射粉剂

血液学

上市后报告：VIII因子抑制，溶血性贫血，手术后出血^[参考]

过敏症

上市后报告：过敏（包括过敏反应，皮疹，瘙痒） ^[参考]

神经系统

上市后报告：全身性强直-阵挛性癫痫发作^[参考]

参考文献

1.“产品信息。Koate-HP（抗血友病因子）。”拜耳，康涅狄格州西黑文。

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

成年人的常规预防

常规预防的推荐剂量是每公斤体重25单位，每周3次。

小儿常规预防

常规预防的建议剂量是每隔一天每公斤体重25个单位。 5

准备和重建

重组后通过静脉内注射施用Kogenate FS。患者应遵循其医生提供的特定重新配制和给药程序。

用每个软件包随附的组件来重构和管理Kogenate FS。如果包装的任何组件被打开或损坏，请勿使用此组件。

产品的配制，给药以及给药套件和针头的处理必须谨慎，因为用沾有血液的针头经皮穿刺会传播包括HIV（AIDS）和肝炎在内的传染性病毒。一次性使用后，将针头放入锋利的容器中。将所有设备（包括任何重构的Kogenate FS产品）丢弃在适当的容器中。如果发生伤害，请立即就医。

提供以下程序作为重组Kogenate FS的一般准则，该指南配有带有15微米过滤器的无菌小瓶适配器和预填充的稀释剂注射器，它们共同用作替代的无针重组系统。

•

在执行该步骤之前，请在干净的表面上工作并用肥皂和温水彻底洗手。

•

用每个软件包随附的组件来重构Kogenate FS。如果包装的任何组件被打开或损坏，请勿使用此组件。

•

给药前过滤重组产品以去除溶液中的潜在颗粒物。可以使用样品瓶适配器进行过滤。

真空转移与重构

•

在无菌条件下准备产品。

•

将手中未打开的样品瓶和注射器加热到舒适的温度（不要超过37°C或99°F）。

•

从小瓶（A）上取下保护盖。用酒精无菌清洁橡胶塞，注意不要操作橡胶塞。

•

将产品瓶放在坚固，防滑的表面上。剥下样品瓶适配器塑料外壳上的纸盖。请勿从塑料外壳上卸下适配器。握住适配器外壳，将其放在产品瓶上并用力向下按（B）。适配器将卡在样品瓶盖上。请勿在此步骤卸下适配器外壳。

•

握住针管，将针管帽从尖端（C）上取下。请勿用手或任何表面触摸注射器尖端。将注射器放在一边以备将来使用。

•

现在，卸下并丢弃适配器外壳（D）。

•

顺时针旋转（E）将预填充的注射器连接到带螺纹的样品瓶适配器。

•

抓住顶板的柱塞杆，然后从纸箱中取出。避免接触活塞杆的侧面和螺纹。顺时针将其牢固地插入带有螺纹的注射器橡胶塞（F）中，立即将其连接。

•

缓慢向下推柱塞杆（G）注入稀释剂。

•

轻轻旋转小瓶，直到所有物质溶解（H）。不要摇动小瓶。确保粉末完全溶解。请勿使用含有可见颗粒或浑浊的溶液。

•

通过将样品瓶固定在样品瓶适配器和注射器（I）上方的一端，将溶液抽入注射器中，然后缓慢而平稳地将柱塞杆抽出。确保将小瓶的全部内容物吸入注射器。

•

在柱塞杆就位的情况下，从样品瓶适配器上卸下注射器（后者应保持与样品瓶的连接）。将注射器连接到提供的给药套件上并静脉注射（J）。

•

如果同一位患者要接受一个以上的瓶子，请使用提供的稀释注射器重新配制每个瓶子，然后将溶液合并在更大的注射器（未提供）中，照常使用。

行政

仅在重构后用于静脉使用。

•

在溶液和容器允许的任何地方，使用前目视检查Kogenate FS是否存在颗粒物和变色。如果发现溶液中有任何颗粒或混浊，请不要使用Kogenate FS。

•

给药前，将重组的Kogenate FS储存在室温下，但应在3小时内给药。

•

使用1到15分钟内提供的管理套件来管理Kogenate FS。使给药速率适应每个患者的反应。在施用Kogenate FS之前和期间确定脉搏率。如果脉搏频率显着增加，请降低给药速度或暂时停止输注，以使症状迅速消失。

Kogenate FS的适应症和用法

的Kogenate®FS为重组抗血友病因子表示：

•

成人和儿童A型血友病的按需治疗和出血事件控制

•

成人和儿童血友病A的围手术期出血管理。

•

常规预防措施可减少A型血友病患儿出血事件的发生率，并减少未患关节损害的患儿发生关节损害的风险。

•

常规预防以减少成人A型血友病出血事件的发生率。

Kogenate FS不适用于治疗von Willebrand病。

Kogenate FS剂量和用法

仅在重构后用于静脉使用。

剂量

•

治疗的剂量和持续时间取决于VIII因子缺乏症的严重程度，出血的部位和程度以及患者的临床状况。 1在大手术或危及生命的出血事件中，谨慎控制替代疗法尤为重要。

•

每瓶Kogenate FS均具有标签上注明的国际单位（IU，单位）的重组因子VIII（rFVIII）效价。根据世界卫生组织关于凝血因子VIII（人类）的标准，一个IU（单位）约等于1 mL新鲜合并的人血浆中发现的VIII因子活性水平。

•

可以使用以下公式估算以IU / dL（或正常％）表示​​的VIII因子水平的预期体内峰值增加：

剂量（单位）=体重（kg）x所需的VIII因子升高值（IU / dL或正常值的％）x 0.5（IU / kg / IU / dL）

要么

IU / dL（或正常％）=总剂量（IU）/体重（kg）x 2 [IU / dL] / [IU / kg]

•

滴定剂量对患者的临床反应。患者的药代动力学（例如半衰期，体内恢复）和对Kogenate FS的临床反应可能有所不同。 2,3,4尽管可以通过上述计算来估算剂量，但强烈建议进行适当的实验室测试，包括系列VIII因子活性测定[参见警告和注意事项（ 5.3 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

表1提供了按需治疗和控制出血发作的剂量的Kogenate FS指南。治疗的目标是维持血浆因子VIII活性水平等于或高于表1中概述的血浆水平（正常值的百分比或IU / dL）。

表2中提供了在手术（围手术期出血管理）过程中服用Kogenate FS的指南。治疗的目标是维持血浆因子VIII活性水平等于或高于表2中概述的血浆水平（正常值的百分比或IU / dL）。

常规预防的推荐剂量是每公斤体重25单位，每周3次。

常规预防的建议剂量是每隔一天每公斤体重25个单位。 5

准备和重建

重组后通过静脉内注射施用Kogenate FS。患者应遵循其医生提供的特定重新配制和给药程序。

用每个软件包随附的组件来重构和管理Kogenate FS。如果包装的任何组件被打开或损坏，请勿使用此组件。

产品的配制，给药以及给药套件和针头的处理必须谨慎，因为用沾有血液的针头经皮穿刺会传播包括HIV（AIDS）和肝炎在内的传染性病毒。一次性使用后，将针头放入锋利的容器中。将所有设备（包括任何重构的Kogenate FS产品）丢弃在适当的容器中。如果发生伤害，请立即就医。

提供以下程序作为重组Kogenate FS的一般准则，该指南配有带有15微米过滤器的无菌小瓶适配器和预填充的稀释剂注射器，它们共同用作替代的无针重组系统。

•

在执行该步骤之前，请在干净的表面上工作并用肥皂和温水彻底洗手。

•

用每个软件包随附的组件来重构Kogenate FS。如果包装的任何组件被打开或损坏，请勿使用此组件。

•

给药前过滤重组产品以去除溶液中的潜在颗粒物。可以使用样品瓶适配器进行过滤。

真空转移与重构

•

在无菌条件下准备产品。

•

将手中未打开的样品瓶和注射器加热到舒适的温度（不要超过37°C或99°F）。

•

从小瓶（A）上取下保护盖。用酒精无菌清洁橡胶塞，注意不要操作橡胶塞。

•

将产品瓶放在坚固，防滑的表面上。剥下样品瓶适配器塑料外壳上的纸盖。请勿从塑料外壳上卸下适配器。握住适配器外壳，将其放在产品瓶上并用力向下按（B）。适配器将卡在样品瓶盖上。请勿在此步骤卸下适配器外壳。

•

握住针管，将针管帽从尖端（C）上取下。请勿用手或任何表面触摸注射器尖端。将注射器放在一边以备将来使用。

•

现在，卸下并丢弃适配器外壳（D）。

•

顺时针旋转（E）将预填充的注射器连接到带螺纹的样品瓶适配器。

•

抓住顶板的柱塞杆，然后从纸箱中取出。避免接触活塞杆的侧面和螺纹。顺时针将其牢固地插入带有螺纹的注射器橡胶塞（F）中，立即将其连接。

•

缓慢向下推柱塞杆（G）注入稀释剂。

•

轻轻旋转小瓶，直到所有物质溶解（H）。不要摇动小瓶。确保粉末完全溶解。请勿使用含有可见颗粒或浑浊的溶液。

•

通过将样品瓶固定在样品瓶适配器和注射器（I）上方的一端，将溶液抽入注射器中，然后缓慢而平稳地将柱塞杆抽出。确保将小瓶的全部内容物吸入注射器。

•

在柱塞杆就位的情况下，从样品瓶适配器上卸下注射器（后者应保持与样品瓶的连接）。将注射器连接到提供的给药套件上并静脉注射（J）。

•

如果同一位患者要接受一个以上的瓶子，请使用提供的稀释注射器重新配制每个瓶子，然后将溶液合并在更大的注射器（未提供）中，照常使用。

行政

仅在重构后用于静脉使用。

•

在溶液和容器允许的任何地方，使用前目视检查Kogenate FS是否存在颗粒物和变色。如果发现溶液中有任何颗粒或混浊，请不要使用Kogenate FS。

•

给药前，将重组的Kogenate FS储存在室温下，但应在3小时内给药。

•

使用1到15分钟内提供的管理套件来管理Kogenate FS。使给药速率适应每个患者的反应。在施用Kogenate FS之前和期间确定脉搏率。如果脉搏频率显着增加，请降低给药速度或暂时停止输注，以使症状迅速消失。

剂型和优势

Kogenate FS可作为冻干粉在一次性使用的玻璃小瓶中使用，名义上包含250、500、1000、2000和3000国际单位（IU，单位）。

每瓶Kogenate FS均以每瓶国际单位表示的重组抗血友病因子活性标记。该效能分配采用参考WHO WHO VIII因子浓缩物国际标准的VIII因子浓缩物标准，并通过适当的方法进行评估以确保结果的准确性。

禁忌症

发生威胁生命的超敏反应，包括对小鼠或仓鼠蛋白或产品其他成分（蔗糖，甘氨酸，组氨酸，钠，氯化钙，聚山梨酸酯80，咪唑，磷酸三正丁酯）的过敏反应，禁用Kogenate FS和铜）。

警告和注意事项

过敏反应

Kogenate FS已报道超敏反应，包括过敏反应。报告的症状包括面部肿胀，潮红，荨麻疹，血压降低，恶心，皮疹，躁动不安，呼吸急促，心动过速，胸闷，刺痛，荨麻疹和呕吐。

Kogenate FS包含痕量的小鼠免疫球蛋白G（MuIgG）和仓鼠（BHK）蛋白[请参阅说明（ 11 ）]。用该产品治疗的患者可能对这些非人类哺乳动物蛋白产生超敏反应。

如果出现症状，请停用Kogenate FS，并立即寻求紧急治疗。

中和抗体

据报道，在施用Kogenate FS后，中和性抗体（抑制剂）主要发生在先前未治疗的患者（PUPs）中[见不良反应（ 6 ）] 。使用适当的临床观察结果和实验室测试，仔细监视患者的VIII因子抑制剂的形成。 6如果未达到预期的血浆VIII因子活性水平，或者如果未通过预期的剂量控制出血，则执行一项测定因子VIII抑制剂浓度的试验[参见警告和注意事项（ 5.4 ）] 。

心血管危险因素

当通过凝血因子VIII治疗使凝血正常后，具有心血管危险因素或疾病的血友病患者与非血友病患者发生心血管事件的风险相同。

监控实验室测试

•

当临床指示时，通过一阶段的凝血测定法监测血浆VIII因子的活性水平，以确认已经达到并维持了足够的VIII因子水平[见剂量和用法（ 2 ）]。

•

监测因子VIII抑制剂的发展。进行测定以确定是否存在VIII因子抑制剂。如果未达到预期的VIII因子活性血浆水平，或者如果未使用预期的Kogenate FS剂量控制出血，请使用Bethesda单位（BU）滴定抑制剂。

•

如果抑制剂的浓度低于10 BU / mL，则额外的Kogenate FS浓缩物可能会中和抑制剂，并可能产生适当的止血反应。

•

如果抑制剂效价高于10 BU / mL，则可能无法达到足够的止血效果。输注Kogenate FS后，由于对VIII因子的记忆消除，抑制剂的效价可能会升高。这种患者的按需治疗和出血控制需要使用其他治疗方法和药物。

不良反应

Kogenate FS引起的严重不良反应是全身性超敏反应，包括支气管痉挛反应和/或低血压和过敏反应，以及高滴度抑制剂的出现，需要对VIII因子进行替代治疗。

在临床试验中观察到的最常见的不良反应（≥4％）是先前未治疗的患者（PUP）和基本治疗的患者（MTP）中的抑制剂形成，与皮肤相关的超敏反应（例如皮疹，瘙痒），输注部位反应（例如，炎症，疼痛）和中央静脉通路设备（CVAD）相关的感染。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

在针对73个PTP进行的开放标签临床研究期间，在24,936次输注过程中报告了24种不良反应。

下表3列出了≥4％的患者报告的不良反应。

在儿科PUP和MTP的临床研究中，在9389次输注过程中报告了29种不良反应。

下表4列出了≥4％的患者报告的不良反应。

在联合结果研究中，对小儿MTP进行了常规预防或偶发性强化治疗5.5年后，在65名随机分组的患者中，有46名在研究期间经历了不良事件。

在具有73个PTP（定义为具有超过100天的暴露天数）的临床研究中，一名患者已存在一种抑制剂。在接下来的4年中，在其他72名患者中，未观察到从头抑制剂。

在儿科PUP和MTP的临床研究中，在60名患者中有9名（15％）观察到抑制剂形成，其中6种是高滴度1 （> 5 BU），3种是低滴度抑制剂。在7个接触天的中位数（2到16个接触天）中检测到抑制剂。

与的Kogenate FS联合结果研究，在64 8的患者中观察到与负基线值（12.5％）5从头抑制剂发展，2例患者发生高滴度1（> 5 BU），并从研究中撤出。 6名患者出现了低滴度抑制剂。在中位暴露天数为44（范围为5到151天暴露天）中检测到抑制剂。

PUP中的抑制剂数据已在多个上市后注册中收集[请参阅上市后经验（ 6.2 ）] 。

抗体形成的检测取决于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，这些因素包括测定方法，样品处理，样品收集的时机，伴随用药和基础疾病。由于这些原因，将针对Kogenate FS的抗体发生率与针对其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

上市后经验

由于不良反应是由不确定大小的人群自愿报告的，因此始终无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。在批准使用Kogenate FS的过程中，发现了以下不良反应：

感觉系统–消化不良

抑制剂发展决定因素研究（RODIN）研究7 ，法国国家注册局（FranceCoag） 8和英国血友病中心医生组织（UKHCDO） 9注册局的数据报告，针对Kogenate FS的PUP中的抑制剂发展率为38％，50。 ％和35％，分别相当于先前报告的FVIII产品的抑制剂比率10 。这些注册研究表明，与参考rFVIII产品相比，PUP中抑制剂发展的风险呈增加趋势。对加拿大血友病中心11 （2005年至2012年）的调查以及欧洲血友病安全性监视（EUHASS） 12注册中心在2009年至2013年的可用数据显示，针对Kogenate FS的PUPs抑制剂的开发率分别为42％和31％，在FVIII产品之间未观察到统计学上的显着差异。

在特定人群中的使用

怀孕

没有关于孕妇使用Kogenate FS的数据来告知与药物相关的风险。 Kogenate FS尚未进行动物繁殖研究。还未知的是，对孕妇服用Kogenate FS是否会造成胎儿伤害或影响生殖能力。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

哺乳期

没有关于母乳中Kogenate FS的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的信息。应当考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对Kogenate FS的临床需求以及Kogenate FS或潜在母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

儿科用

在先前未经治疗和接受最低限度治疗的小儿患者中，已经进行了安全性和有效性研究。与成人相比，儿童的VIII因子清除率更高，因此半衰期和VIII因子恢复率更低。这可能是由于身体成分的差异。 13解释了在儿童人群中给药时或遵循VIII因子水平时清除率的差异[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

已证实，对于0-2.5岁的儿童，没有预先存在的关节损伤的常规预防性治疗可以减少自发性关节出血和关节损伤的风险。对于没有现有关节损伤的儿童，可以将这些数据推断为> 2.5–16岁的年龄[参见临床研究（ 14 ）] 。

老人用

Kogenate FS的临床研究不包括65岁及以上的患者。老年患者的剂量选择应个体化。

Kogenate FS说明

Kogenate FS抗血友病因子（重组）是通过重组DNA技术生产的凝血因子VIII。它是由已导入人因子VIII基因的小仓鼠肾脏（BHK）细胞产生的。 14细胞培养基含有人血浆蛋白溶液（HPPS）和重组胰岛素，但不含任何源自动物的蛋白质。 Kogenate FS是一种纯化的糖蛋白，由多种肽组成，包括80 kD和90 kD亚基的各种延伸。它具有与源自人血浆的VIII因子相同的生物活性。在Kogenate FS的纯化和配制过程中，不添加任何人或动物蛋白，例如白蛋白。

除了使用离子交换色谱，单克隆抗体免疫亲和色谱以及其他旨在纯化重组凝血因子VIII并去除污染物质的色谱步骤外，纯化过程还包括溶剂/洗涤剂病毒灭活步骤。

另外，研究了制造工艺降低其作为vCJD和CJD药物模型的传染性海绵状脑病（TSE）实验药物的传染性的能力。 15-19 Kogenate FS生产过程中的几个单独的生产和原料制备步骤已显示出可降低该实验模型剂的TSE感染性。这些TSE还原步骤包括HPPS的馏分II + III分离步骤（6.0 log10）和阴离子交换色谱步骤（3.6 log10）。

在最终容器中，将Kogenate FS与以下物质一起配制成稳定剂（参见表6 ），然后冻干。最终产品不含任何防腐剂。它是用于静脉注射的无菌，无热原的粉末制剂。静脉内注射Kogenate FS中所含的蔗糖不会影响血糖水平。

表7列出了最终产品中还包含的非活性成分/赋形剂。

Kogenate FS-临床药理学

作用机理

Kogenate FS暂时替代了有效止血所需的缺失凝血因子VIII。

药效学

血友病患者的活化部分凝血活酶时间（aPTT）延长。 aPTT的测定是一种常规的体外测定VIII因子生物学活性的方法。用Kogenate FS治疗可在有效给药期间使aPTT正常化。

药代动力学

Kogenate FS的药代动力学特性是在两项针对成人和儿科先前接受治疗的患者（PTP）的独立研究中进行研究的。

Kogenate FS的药代动力学研究在20个PTP（年龄为12至33岁）中患有严重的血友病A。KogenateFS的药代动力学参数是在前任KOGENATE产品的随机，交叉临床试验中使用的，单剂量给药50 IU每公斤。 24周后，向相同的患者施用相同剂量的Kogenate FS。持续治疗24周后，Kogenate FS的恢复率和半衰期数据保持不变，并且没有持续的疗效，并且没有VIII因子抑制的证据（见表8 ）。

在儿科PTP（4.4-18.1岁，平均12岁）中研究了Kogenate FS的药代动力学。 13与成人相比，儿童的药代动力学参数显示出较高的清除率，较低的体内VIII因子增量回收率和VIII因子半衰期较短的差异。药代动力学参数在表9中描述。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未对Kogenate FS进行任何研究来评估其诱变或致癌性以及对生育力的损害。可以推断，前身的KOGENATE产品和Kogenate FS具有相同的诱变和致癌潜力。

前体产品在实质上大于最大预期临床剂量的剂量下未显示出反向突变或染色体畸变。在动物体内使用预期临床最大值的10到40倍剂量进行的体内评估，也表明前代产品不具有诱变潜力。由于在所有非人类哺乳动物物种中对异源蛋白质的免疫应答，因此尚未对动物的致癌潜力进行长期研究。

动物毒理学和/或药理学

临床前研究评估了小鼠，大鼠，兔子和狗的血友病甲中的Kogenate FS，证明了止血安全有效。剂量比建议的临床剂量（与体重有关）高出几倍，并未证明对实验动物的Kogenate FS有任何急性或亚急性毒性作用。

已证明Kogenate FS在生化和理化特性以及非临床体内药理学和毒理学方面可与以前的KOGENATE产品媲美。

临床研究

先前治疗的患者（PTP）临床研究

总共73例曾接受过其他重组药物或血浆衍生的AHF产品治疗的12至59岁严重A型血友病（≤FVIII≤2％）的患者在接受Kogenate FS的开放标签研究中接受了长达54个月的治疗。在研究期间共治疗了5684次出血事件。 92.7％的出血接受​​了一次（79.7％）或两次（13.0％）的输注。可以对患者进行按需治疗或预防。定期进行的预防性治疗占所有输液的76％（治疗方案为每周2-3次输液）。

在PTP研究期间，共有30例患者接受了Kogenate FS的41种手术治疗。既有小型手术也有大型手术，分别为16和25。主治医生根据对接受类似手术的非血友病患者的估计失血量进行比较，对疗效进行了评估。外科医生或主治医师根据以下四个类别对止血效果进行了评级：“优异（失血少于预期），”良好（失血如预期），“中度（失血超过预期）”或“没有（失控的出血）。”在所有情况下，止血效果均被评为满意（“优秀”或“良好”）。

先前未治疗的患者（PUP）和最低治疗的患者（MTP）临床研究

Kogenate FS已被用于治疗严重（<2％FVIII）血友病A的小儿PUP和MTP的出血发作。用一种药物治疗了37个PUP和24个MTP（定义为等于或少于4个暴露天数）。总共进行了9,419次Kogenate FS输注，随访时间长达3.1年。总共治疗了1047次出血事件；输注一次（73％）或两次（15％）输注。

在PUP和MTP研究期间，共对22例患者进行了27项外科手术。既有小型手术也有大型手术，分别为21和6。主治医生根据上述PTP的4种类别，测量了疗效并为止血效果指定了等级。在所有情况下，止血效果均被评为满意（“优秀”或“良好”）。

成人预防出血频率降低

一项为期3年，多中心，开放标签，平行分组，前瞻性，随机，对照的临床研究，针对成人和青少年进行Kogenate FS常规预防与按需使用对出血频率的影响，其中包括84例严重A型血友病患者（FVIII水平<1 IU / dL），年龄15至50岁。在基线时对患者进行人口统计学和疾病特征匹配。入学前一年的流血中位数为18。

患者按1：1的比例随机分配（每周3次，每公斤25个单位）预防或按需使用Kogenate FS。在第1年和第2年后，可以将预防剂量逐步提高至每公斤/输液5个单位，最高为每公斤/输液35个单位。

在中位随访1。4年后，对意向治疗人群的出血频率进行了分析。与接受按需治疗的患者相比，接受预防性治疗的患者的出血在统计学上显着减少（p <0.0001），而与所检查的基线亚组（包括年龄，出血史以及是否存在目标关节）无关。按需与预防的平均出血频率之比为15.2（95％CI：8.5，27.2; p <0.0001），表明接受按需治疗的患者流血的平均次数是接受治疗的患者的15.2倍预防。按需组的平均年平均流失率（流失/受试者/年）为37，而预防组为2。按需组的年平均流血率（流失/受试者/年）为33，而预防组为零。大部分出血发生在关节：按需组中位关节出血率（关节出血/受试者/年）为24，而预防组为零。按需组的年平均关节出血率是29，而预防组是2。

42名（52％）预防受试者中有22名没有出血，而42名（29％）预防受试者中有12名在随访期间仅发生了1-2处出血。

在预防性患者中，每周平均输注次数为2.8，每次预防性输注的中位剂量为26单位/ kg。

预防关节损伤风险的儿科预防

在多中心研究中，总共观察到65个年龄小于30个月的严重血友病A（FVIII水平≤2 IU / dL）且每个索引关节出血≤2且正常基线关节成像的男孩，开放标签，前瞻性，随机对照临床研究。 5名患者隔日接受25 IU / kg（一级预防； n = 32）或出血发作时至少接受3剂，总计至少80 IU / kg（发作性发作； n = 33）。通过磁共振成像（MRI）或放射线照相术评估关节损伤，以及出血发作的频率。接受预防性治疗的受试者（7％）通过踝关节，膝盖和肘部（即食指关节）的MRI或放射线照相术检测到的关节损伤在统计学上显着降低（p = 0.002），而接受情节治疗的受试者（42％）显着降低（p = 0.002）。与预防性治疗相比，这对于接受强化情景疗法治疗的患者而言，关节损伤的相对风险为6.29倍。接受情节治疗的受试者的平均指标关节出血率为每年4.89出血，而在预防组中则为每年0.63出血。与预防组中没有受试者相比，发作组中33名受试者（9.1％）中有三名经历了反复发作的威胁生命的出血（颅内，胃肠道出血）。在每个关节的基础上，常规预防性手臂的关节保持无损伤的可能性是偶发性手臂的关节的8倍。关节损伤最常见于踝关节，并且通过MRI相比放射线照相术的检出率更高。脚踝也是该研究中出血事件发生频率最高的索引关节（左脚踝，平均2.7个出血；右脚踝，平均2.6个出血）。

如下表10所示，当使用MRI，MRI或X线照相法，使用用于确定关节损伤的预定标准进行评估时，与常规治疗组相比，预防组的关节损伤发生率在统计学上显着较低。但是，仅通过放射线照相评估关节损伤时，两组之间在统计学上没有显着差异。

为了评估关节损伤，使用Nuss等人开发的量表对MRI进行评分，[ 20] ，使用Pettersson等人的方法对X射线评分。 21这两种量表均已在各种临床试验中得到验证，并通常用于血友病患者的关节损伤评估。关节损伤定义为骨骼和/或软骨损伤，包括软骨下囊肿，糜烂和软骨损失，关节间隙变窄。在以下任何类别中，这对应于MRI总得分≥7或X射线得分≥1：软骨下囊肿，关节表面糜烂或关节间隙变窄。图像由两名独立的放射线医生分别集中读取。一位不了解初始读数结果的独立第三放射线医师会读取任何差异读数。分析中使用了三分之二的读者的一致阅读。

相对风险是与其他疗法相比，给定疗法对一个或多个食指关节造成损害的风险。
P值来自2面Fisher精确检验，比较了治疗组之间关节损伤的发生率。

参考资料

1. White GC，Rosendaal F，Aledort LM，Lusher JM，Rothschild C，Ingerslev J，代表国际血栓形成和止血协会科学和标准化委员会第VIII因子和第IX因子小组委员会。血友病的定义。 《血栓》（Thromb）Haemost 85：560-75，2001。

2. Abildgaard CF，Simone合资公司，Corrigan JJ等人：用甘氨酸沉淀的凝血因子VIII治疗血友病。英格兰医学杂志275（9）：471-5，1966年。

3. Schwartz RS，Abildgaard CF，Aledort LM等：治疗血友病A的人重组DNA衍生抗血友病因子（因子VIII）。重组因子VIII研究组。恩·恩格尔