骑兵（重组）

骑兵的适应症和用法

Kovaltry抗血友病因子（重组）是一种重组的，人类DNA序列衍生的全长凝血因子VIII浓缩物，适用于患有A型血友病（先天性凝血因子VIII缺乏症）的成人和儿童，用于：

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按需治疗和控制出血发作

•

围手术期出血

•

常规预防以减少出血发作的频率

没有表明Kovaltry用于治疗von Willebrand病。

骑兵剂量和管理

仅在重构后用于静脉使用。

剂量

•

治疗的剂量和持续时间取决于VIII因子缺乏症的严重程度，出血的部位和程度以及患者的临床状况。在大手术或危及生命的出血事件中，谨慎控制替代疗法尤为重要。

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Kovaltry的每个小瓶标签均以国际单位（IU）表示VIII因子的效价。当前的WHO（世界卫生组织）VIII因子浓缩物国际标准（IS）定义了一个IU。

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Kovaltry的效能分配是使用生色底物测定法确定的。来自世界各地41个临床实验室的现场研究测量了掺入血友病血浆中的Kovaltry的回收率。现场研究的结果表明，根据测试实验室的常规方法，可以通过一步凝固法或生色底物测定法在血浆中准确测定Kovaltry的VIII因子活性。

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可以使用以下公式来估算表示为IU / dL（或正常值的百分比）的因子VIII所需水平所需的剂量：

所需剂量（IU）=体重（kg）x所需的VIII因子升高（正常或IU / dL的百分比）
x预期/观察到的恢复的倒数（例如，每IU / kg 2 IU / dL的恢复为0.5 ）

可以使用以下公式估算以IU / dL（或正常值的百分比）表示的因子VIII水平的预期体内峰值增加：

因子VIII的估计增量（IU / dL或正常百分比）= [总剂量（IU）/体重（kg）]
x 2（IU / dL每IU / kg）

示例（假设患者的基线VIII因子<1％）：

1。

20公斤儿童的峰值需要达到50％。在这种情况下，所需的Kovaltry剂量为20公斤x 50 IU / dL x 0.5（每IU / kg恢复2 IU / dL）= 500 IU

2。

预期向50公斤患者施用2000 IU的Kovaltry剂量会导致输注后VIII因子增加2000 IU / 50公斤（体重）x 2 IU / dL / IU / kg = 80 IU / dL（正常的80％）

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根据患者的临床反应调整剂量。患者的药代动力学（例如，半衰期，增量恢复）和对Kovaltry的临床反应可能有所不同。

按需治疗和控制出血发作

表1中提供了按剂量治疗和控制出血发作的剂量的Kovaltry指南。治疗的目标是维持血浆因子VIII活性水平等于或高于表1中概述的血浆水平（正常值的百分比或IU / dL）。

围手术期出血

表2中提供了在手术（围手术期管理）期间进行Kovaltry给药的指南。治疗的目标是维持血浆因子VIII活性水平等于或高于表2中概述的血浆水平（正常值的百分比或IU / dL）。在大手术期间，强烈建议使用适当的实验室测试进行监测，包括连续的VIII因子活性测定[请参见警告和注意事项（ 5.5 ）]。

常规预防

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根据临床反应个性化患者的剂量。

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成人和青少年：每周每公斤体重20到40 IU的骑兵，两次或三次。

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≤12岁的儿童：根据个人要求，每周两次，每周三次或隔天两次，每公斤体重25至50 IU骑兵[请参见在特定人群中使用（ 8.4 ）] 。

准备和重建

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用每个软件包随附的组件来重构和管理Kovaltry。如果包装的任何组件被打开或损坏，请勿使用此组件。

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如果您对Kovaltry的处理，重组和管理有任何疑问，请致电1-888-84-BAYER（1-888-842-2937）与Bayer Medical Communications联系。

提供以下程序，作为使用带有15微米过滤器的无菌小瓶适配器和预填充稀释剂注射器进行Kovaltry重建的一般指导，它们共同用作替代的无针重建系统。

样品瓶适配器的可用性测试

对60位用户进行了可用性测试，其中包括15名小儿A型血友病患者（10-17岁之间），15名成人A型血友病患者（≥18岁），15名护理人员和15名医疗保健提供者。为了模仿现实生活，对儿科和成年患者以及护理人员进行了最少的培训，其中包括参加者进行了监督性重建，后来又进行了一次独立的重建。医护人员未经此项研究的培训，可以从提供的使用说明中学习操作步骤。所有参与者都能够成功安全地使用样品瓶转接器进行重构。

重组

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在执行该步骤之前，请在干净的表面上工作并用肥皂和温水彻底洗手。

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用每个包装盒随附的组件重建Kovaltry。如果包装的任何组件被打开或损坏，请勿使用此组件。

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过滤重构产品以去除溶液中的潜在颗粒物。通过使用样品瓶适配器进行过滤。

1.将未打开的Kovaltry样品瓶和预填充的稀释液注射器加热到舒适的温度（不要超过37°C或99°F）。
2.从样品瓶（A）上取下保护盖。用无菌酒精棉签无菌清洁橡胶塞，注意不要操作橡胶塞。
3.将产品瓶放在坚固，防滑的表面上。剥下样品瓶适配器塑料外壳上的纸盖。请勿从塑料外壳上卸下适配器。握住适配器外壳，将其放在产品瓶上并用力向下按（B）。适配器将卡在样品瓶盖上。请勿在此步骤卸下适配器外壳。
4.握住注射器的针筒，将注射器的盖子从尖端（C）上取下。请勿用手或任何表面触摸注射器尖端。将注射器放在一边以备将来使用。
5.现在，卸下并丢弃适配器塑料外壳（D）。
6.顺时针旋转（E），将预填充的注射器连接到样品瓶转接器螺纹上。
7.从纸箱中取出透明的塑料柱塞杆。抓住顶板的柱塞杆。避免接触活塞杆的侧面和螺纹。顺时针旋转将活塞杆插入预填充注射器（F）的螺纹橡胶塞中。
8.向下推柱塞杆（G）缓慢注入稀释剂。
9.轻轻旋转小瓶，直到小瓶所有侧面的所有粉末溶解（H）。不要摇动小瓶。确保所有粉末完全溶解。如果溶液包含可见颗粒或浑浊，请勿使用。
10.向下推柱塞，将所有空气推回到小瓶中。然后，在向下压柱塞的同时，将小瓶倒置（倒置），使小瓶现在位于注射器上方（I）。
11.缓慢平稳地向后拉柱塞杆，将所有溶液倒入注射器中（J）。将小瓶倾斜到侧面并向后倾斜，以确保所有溶液都已被吸向橡胶塞中的大开口并进入了注射器。缓慢小心地将空气推回到小瓶中，然后从小瓶中取出注射器，然后尽可能多地排出空气。
12.逆时针旋转将带有柱塞杆的注射器从样品瓶适配器上拆下。将注射器连接到提供的给药套件上并静脉注射（K）。 注意：按照提供的输液器的说明进行操作。

汇集

如果剂量需要一个以上的小瓶，请使用随附的稀释注射器按上述方法重新配制每个小瓶。使用更大的塑料注射器（未提供）将小瓶中的内容物合并到注射器中。

行政

仅用于静脉内使用。

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给药前，目视检查重建的Kovaltry是否存在颗粒物和变色。如果发现任何颗粒或变色，请不要使用，请立即致电1-888-84-BAYER（1-888-842-2937）与Bayer Medical Communications联系。

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尽快管理重组的骑兵部队。如果没有，请在室温下存放不超过3小时。

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在1至15分钟内静脉内注射Kovaltry。使给药速率适应每个患者的反应。

剂型和优势

Kovaltry可在单次使用的玻璃小瓶中制成冻干粉，每瓶中含有标称250、500、1000、2000或3000 IU的重组凝血因子VIII。

每个小瓶的Kovaltry均用发色底物测定法确定的以IU表示的实际VIII因子效力进行标记。该效能分配采用参考当前WHO WHO VIII因子浓缩物国际标准的VIII因子浓缩物标准，并通过适当的方法进行评估以确保结果的准确性。

禁忌症

在对活性物质，任何赋形剂或小鼠或仓鼠蛋白有超敏反应史的患者中禁用Kovaltry [见说明（ 11 ）]。

警告和注意事项

过敏反应

Kovaltry可能会发生过敏反应，包括过敏反应。过敏反应的早期迹象可能会发展为过敏反应，可能包括胸部或喉咙紧绷，头晕，轻度低血压和恶心。如果出现症状，请中止骑兵部队，并立即寻求紧急治疗。

Kovaltry可能含有痕量的小鼠和仓鼠蛋白[请参阅说明（ 11 ）] 。用该产品治疗的患者可能对这些非人类哺乳动物蛋白产生超敏反应。

中和抗体

施用Kovaltry后可能发生中和抗体（抑制剂）的形成。先前所有未经治疗的患者（PUPs）在使用所有VIII因子产品时都有发展抑制剂的最大风险[参见不良反应（ 6.1 ）] 。使用适当的临床观察结果和实验室测试，仔细监视患者的VIII因子抑制剂的形成。如果未达到预期的血浆VIII因子活性水平，或如果未按预期剂量控制出血，请怀疑存在抑制剂（中和抗体） [请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）] 。

心血管危险因素

通过凝血因子VIII治疗已使凝血正常后，具有心血管危险因素或疾病的血友病患者与非血友病患者发生心血管事件的风险相同。

导管相关感染

当通过中央静脉通路设备（CVAD）施用Kovaltry时，可能会发现与导管相关的感染。这些感染与产品本身无关。

监控实验室测试

•

使用经过验证的测试监测血浆VIII因子的活性水平，以确认已经达到并维持了足够的VIII因子水平[参见剂量和用法（ 2.1 ）] 。

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监测因子VIII抑制剂的发展。如果未达到预期的凝血因子VIII血浆水平或未通过Kovaltry的预期剂量控制出血，请执行Bethesda抑制剂测定。使用贝塞斯达单位（BU）报告抑制剂效价。

不良反应

临床试验中最常报告的不良反应（≥3％）为头痛，发热和瘙痒（见表3 ）。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

在193名先前接受过Kovaltry暴露至少三个月的患者（包括51名12岁以下的儿科患者）中评估了Kovaltry的安全性。使用来自三个多中心，前瞻性，开放标签临床研究的汇总数据库进行安全性分析。 ≥12岁患者的平均研究时间为372天，平均暴露时间为159天（ED）。 <12岁患者的研究中位时间为182天，中位时间为73 EDs。安全性分析排除了接受Kovaltry围手术期处理的患者（n = 5），治疗期为2至3周，以及接受单剂量Kovaltry进行PK研究的对象（n = 6）。表3列出了临床研究期间报告的不良反应。儿童不良反应的频率，类型和严重程度与成人相似。

免疫原性

使用改良的贝塞斯达（Bethesda）试验，在第一次输注Kovaltry之前获得的血液样本中，在研究期间和完成访视的确定间隔内，对所有临床试验受试者的VIII因子抗体（抑制剂）进行中和监测。

进行Kovaltry的临床试验（第1到第3阶段）评估了总共204名被诊断患有严重血友病A（因子VIII <1％）且先前曾接触过VIII浓度≥50 EDs且没有抑制剂史的儿科和成年患者。

在完成的研究中，没有PTP开发针对因子VIII的中和抗体。在一项正在进行的扩展研究中，一个13岁的PTP在550 EDs伴随急性感染和IgG抗心磷脂抗体阳性的情况下，滴度为0.6 BU。凝血因子VIII的恢复为2.2 IU / dL / IU / kg，年出血率（ABR）为零，不需要治疗。

在一项积极参与PUP的临床试验中，在14位接受治疗的受试者中，有6位（42.9％，其95％置信区间为17.7-71.1％）开发了一种抑制剂。其中，3名受试者（21.4％）具有高滴度抑制剂，3名受试者（21.4％）具有暂时性低滴度抑制剂，不需要改变治疗。

抗体形成的检测取决于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，这些因素包括测定方法，样品处理，样品收集的时机，伴随用药和基础疾病。由于这些原因，将针对Kovaltry的抗体发生率与针对其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

在特定人群中的使用

怀孕

目前尚无孕妇使用Kovaltry的数据来告知与药物相关的风险。尚未使用Kovaltry进行动物繁殖研究。尚不知道Kovaltry在施予孕妇时是否会造成胎儿伤害或会影响生殖能力。只有明确需要时，才应该对孕妇进行骑兵骑行。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

哺乳期

没有关于母乳中存在Kovaltry，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的信息。应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对Kovaltry的临床需求以及Kovaltry或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

儿科PTP中已进行Kovaltry的安全性和有效性研究。 ≤12岁儿童的体重调整后的VIII因子清除率高于成人和青少年。考虑儿童中更高或更频繁的用药，以解释清除率的差异[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

老人用

Kovaltry的临床研究未纳入65岁及65岁以上的患者，以确定他们是否与年轻患者有所不同。但是，其他因子VIII产品的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者之间的差异。与接受重组因子VIII的任何患者一样，老年患者的剂量选择应个体化。

骑兵说明

Kovaltry，抗血友病因子（重组），是一种无菌，无热原，白色至淡黄色的粉末，可用于一次性小瓶中的重组。最终产品不含任何防腐剂。重构产品用于静脉内给药。该产品的额定效价为250 IU，500 IU，1000 IU，2000 IU或3000 IU。但是，对于每种剂量强度，实际测定的因子VIII效价直接印在每个样品瓶标签上。容器密闭系统包括一个10毫升的I型玻璃小瓶，该瓶用溴化丁基灰色塞子密封，一个铝压接密封件，带塑料翻转盖和小瓶适配器。样品瓶适配器设计为与无菌注射用水（sWFI），预填充稀释液注射器连接。 Kovaltry由以下赋形剂配制而成：2.2％甘氨酸，1％蔗糖，30 mM氯化钠，2.5 mM氯化钙，20 mM组氨酸和80 ppm的聚山梨酯80。重构产品的pH为6.6至7.0。静脉内施用Kovaltry中包含的蔗糖不会影响血糖水平。

Kovaltry中的活性物质是包含人源氨基酸序列的未修饰的全长重组凝血因子VIII糖蛋白。翻译后修饰与内源因子VIII的相似，包括糖基化位点和酪氨酸位点的硫酸化。生产和质量控制确保半乳糖-α-1,3-半乳糖（α-Gal）和N-羟甲基神经氨酸（NGNA）的含量均低于每种分析方法确定的1％检测限。

Kovaltry由经过基因工程改造的仓鼠肾脏（BHK）细胞系生产而成，其中人VIII因子基因与人热休克蛋白70（HSP 70）基因一起导入了该细胞系。 HSP 70是一种细胞内蛋白质，可改善VIII因子蛋白质的正确折叠。尽管Kovaltry和Kogenate FS具有相同的蛋白质骨架，但人类和动物来源的原材料并未添加到Kovaltry的细胞培养，纯化或配制过程中。在Kovaltry的生产过程中，重组因子VIII被分泌到细胞培养基中，并通过一系列色谱和过滤步骤从与过程和产品相关的杂质中纯化出来。生产过程包括两个专用的病毒清除步骤：（1）去活化的去污剂处理步骤；（2）20纳米过滤步骤，用于去除病毒和潜在的蛋白质聚集体。

Kovaltry-临床药理学

作用机理

Kovaltry暂时替代了有效止血所需的缺失凝血因子VIII。

药效学

血友病A患者的血浆凝血时间（通过活化的部分凝血活酶时间（aPTT）测得）延长。用Kovaltry治疗可使aPTT正常化。

药代动力学

在给予50 IU / kg的Kovaltry的严重A型血友病患者中，对PTP（0至61岁）中的Kovaltry的药代动力学（PK）进行了研究。 Kovaltry的PK参数列于表4 （一阶段凝血测定）和表5 （生色底物测定）中。单次和重复给药之间的Kovaltry PK相似（在预防6至12个月后的19位受试者中）。

AUC：曲线下面积

C max ：单剂后血浆中的最大药物浓度

t½ ：终端半衰期

MRT IV ：静脉注射后的平均停留时间

V ss ：稳态下的视在体积分布

CL：间隙

表5示出了0至＜6岁年龄段的8名受试者和6至＜ 12岁年龄段的10名受试者的Kovaltry的PK参数。通常，与12岁以上的PTP儿童相比，<12岁的儿童血浆浓度较低。

一个N = 7
b排除了一个被认为是PK离群值的对象

预防性治疗6个月后的增量恢复分析产生的结果与首次给药后的增量恢复相当（见表6 ）。

研究的开始

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未进行动物实验以评估Kovaltry的致癌潜力，或进行其他研究以确定Kovaltry对生育力的影响。在改良的体外（小鼠淋巴瘤细胞的哺乳动物突变和染色体畸变分析）基因毒性测试中，Kovaltry呈阴性。骑兵有望诱变。

临床研究

在三项国际（包括美国）临床研究中评估了Kovaltry在严重A型血友病（<1％凝血因子VIII）受试者中按需治疗和控制出血发作，围手术期出血以及常规预防的安全性和有效性。患有严重血友病A（因子VIII活性≤1％）且无因子VIII抑制剂史的免疫活性受试者有资格参加试验。

研究1：一项针对青少年和成人（年龄≥12岁至<65岁）的PTP（≥150EDs）的多中心，开放标签，交叉，无对照的研究，评估了常规预防的药代动力学，疗效和安全性，以及Kovaltry出血的围手术期处理（见表7 ）。主要功效变量是ABR。预防方案为每周两次两次或三次20至50 IU / kg，其中由研究者根据受试者的个人需求分配给药频率。

研究2：一项针对青少年和成人（年龄≥12岁至<65岁）的PTP（≥150EDs）的多中心，开放标签，交叉，非对照，随机研究，评估了预防性治疗比按需治疗的优越性Kovaltry接受了一年的治疗（参见表7 ）。主要功效变量是ABR。预防方案为每周两次20至30 IU / kg，或每周三次3至40 IU / kg，并随机分配治疗组。

研究3：一项针对儿童（≤12岁）PTP（≥50 EDs）的多中心，开放标签，非对照研究，评估了Kovaltry的药代动力学，常规预防的功效和安全性以及围术期出血的治疗（参见表8） ）。主要疗效变量是常规预防过程中在先前预防性输注后48小时内发生的年度总出血量的年度数。还分析了预防期间的ABR，与输注时间无关。预防方案为25至50 IU / kg，频率为每周2次，每周3次或每隔一天一次，研究者可以适应个体受试者的需要。

在所有研究中，突破性出血和围手术期处理的治疗均由研究者根据护理标准决定。

总共204位受试者参加了完整的临床试验，其中153位≥12岁的受试者和51位<12岁的受试者。一百四十（140）名受试者接受了至少12个月的治疗，其中43名受试者接受了24个月的治疗。

按需治疗和控制出血发作

青少年和成年人

在研究1和研究2中用Kovaltry治疗了110名受试者中总共1892次出血事件（参见表9 ）。大多数出血发作是自发性的，局限于关节，严重程度为轻度至中度。

在研究1和研究2中，与之前的治疗经历相比，受试者评估了总共1859例经过治疗的出血的治疗反应。

表9：按骑兵治疗的青少年和成年人的按需治疗和出血事件的控制

* 总数（不包括未说明的出血） † ％是根据评估的治疗出血量计算得出的
出血发作的特征	研究1		研究2
	预防 主要研究 N = 62	预防 延期 N = 55	预防 N = 59	一经请求 N = 21
出血总数	241	154	293	1204
自发的：n /总数（％）	153/241（63.5％）	79/150 * （52.7％）	209/283 * （73.9％）	943/1202 * （78.5％）
创伤：n /总数（％）	79/241（32.8％）	70/150 * （46.7％）	74/283 * （26.1％）	258/1202 * （21.5％）
关节出血：n /总数（％）	191/241（79.3％）	120/154（77.9％）	255/293（87.0％）	924/1197 药物相互作用（3） 疾病相互作用（5） 已知总共有3种药物与Kovaltry相互作用（抗血友病因子）。 1主要药物相互作用 2中度药物相互作用 在数据库中显示可能与Kovaltry相互作用的所有药物（抗血友病因子）。 检查互动 输入药物名称以检查与Kovaltry的相互作用（抗血友病因子） 。 已知与Kovaltry相互作用的药物（抗血友病因子） 注意：仅显示通用名称。 包括所有品牌名称和组合药物名称。 卡非佐米 艾米单抗 聚戊二酸酶 Kovaltry（抗血友病因子）疾病相互作用 与Kovaltry（抗血友病因子）有5种疾病相互作用，包括： 心血管并发症 抑制性抗体 血液异凝集素 免疫缺陷 血栓栓塞事件 药物相互作用分类 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体之间的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 仅处方 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 不是管制药物 相关药物 氨甲环酸 去氨加压素 吉维 Esperoct Eloctate 美国日本医生 Gregory Aaen MD 经验：11-20年 Brian Aalbers DO 经验：11-20年 Glen Scott DO 经验：21年以上 Cecile Becker MD 经验：11-20年 Shruti Badhwar DO 经验：11-20年 渡邊剛 经验：21年以上 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 村田朗 经验：21年以上 溝上裕士 医院教授 经验：21年以上 临床试验 在有或无抑制物的青少年和成人血友病患者中进行的 PF-06741086 预防治疗研究 评价注射用重组人凝血因子VIIa安全性、耐受性和药代动力学临床试验 BIVV001在既往接受过治疗的A型血友病患者中的长期安全性和有效性研究（XTEND-ed） 注射用重组人凝血因子VIIa在伴有抑制物血友病患者中的药代及药效学（PK/PD）试验 KN057-A-101 注射用重组人凝血因子ⅧPK研究 ATLAS-OLE:A或B型血友病患者的开放性研究 人凝血因子Ⅷ补充病例研究 中国A型血友病患者中开展科跃奇有效性安全性PK SCT800在小于12岁甲型血友病的有效性、安全性和药代动力学