金莫比

Kynmobi的适应症和用法

Kynmobi适用于帕金森氏病（PD）患者的急性，间歇性“关闭”发作治疗。

Kynmobi剂量和管理

重要管理说明

剂量的起始应在医疗保健提供者的监督下[见剂量和给药方法（2.3）]。

Kynmobi必须整体管理。请勿切割，咀嚼或吞咽Kynmobi。 Kynmobi将在约3分钟内分解。

由于以推荐剂量服用时，恶心和呕吐的发生率很高，因此建议在开始服用Kynmobi的三天前开始服用止吐药（例如，一天三次，每次300 mg三甲苯甲酰胺）。止吐药的治疗应仅在控制恶心和呕吐所需的时间内持续进行，并且一般应在开始使用Kynmobi治疗后不超过两个月[见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.1）] 。

基于将阿扑吗啡与恩丹西酮同时使用会导致严重的低血压和意识丧失的报道，禁忌将阿扑吗啡与5HT3拮抗剂类药物（包括止吐药（例如，昂丹西酮，格拉司琼，多拉西司琼，帕洛诺司琼）和阿洛司琼）同时使用[请参阅禁忌症] （4）]。

剂量信息

Kynmobi的剂量范围为每剂10毫克至30毫克，根据需要经舌下给药，用于急性，间歇治疗“发作”发作。

剂量应至少间隔2小时。如果单剂Kynmobi对于特定的“发作”发作无效，则不应对该“发作”发作给予第二剂。尚未研究针对单次“关闭”发作服用第二剂的疗效或安全性。

每天不要超过5剂。

Kynmobi的最大单剂量为30 mg。

剂量滴定

初始剂量为10毫克。当患者处于“关闭”状态且医疗保健提供者可以监控血压和脉搏的环境中，应开始剂量启动。在Kynmobi的临床研究中，通过指示患者不要定期早上服用卡比多巴/左旋多巴或任何其他辅助性帕金森氏病药物，并服用最后一剂卡比多巴/左旋多巴和任何其他辅助性帕金森氏症来达到“关闭”状态不晚于前夜午夜使用这种疾病的药物[见临床研究（14）]。

如果患者耐受10 mg的剂量并充分反应，则起始剂量应为10 mg，根据需要使用，每天最多5次，以治疗“发作”发作。如果耐受剂量但反应不足，则应恢复患者常用的帕金森氏病药物，并通常在3天内继续使用Kynmobi进行滴定。以5 mg为增量增加剂量并评估反应。在医疗保健提供者的监督下，继续以相似的方式进行滴定，直到达到有效且可耐受的剂量为止[参见剂量和用法（2.2）和临床研究（14）] 。

剂型和优势

Kynmobi舌下胶片是蓝色到绿色的矩形胶片，上面印有白色数字，标识强度（例如，“ 10”表示10 mg）。 Kynmobi的剂量强度为10 mg，15 mg，20 mg，25 mg和30 mg。每个舌下膜都单独包装在密封的铝箔袋中。

禁忌症

Kynmobi是患者的禁忌症：

• 使用伴随的5HT3拮抗剂，包括止吐药（例如，恩丹西酮，格拉司琼，多拉西酮，帕洛诺司琼）和阿洛司琼[参见药物相互作用（7.1）]。有报道称皮下注射阿扑吗啡与5HT3拮抗剂合用会导致严重的低血压和意识丧失。
• 对阿扑吗啡或对Kynmobi的任何成分有超敏/过敏反应。可能发生血管性水肿或过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.3）]。

警告和注意事项

恶心和呕吐

以建议的剂量服用时，Kynmobi可能会引起恶心和呕吐。由于以推荐剂量服用时，恶心和呕吐的发生率很高，因此建议在开始服用Kynmobi的三天前开始一天三次服用止吐药，例如300 mg三甲苯甲酰胺。止吐药的治疗应仅在控制恶心和呕吐所需的时间内持续进行，并且一般应在开始用Kynmobi治疗后不超过两个月[见剂量和用法（2.1）]。

在研究1 [参见临床研究（14）]中，在开始服用Kynmobi之前的3天开始需要使用止吐药（即盐酸三甲苯甲酰胺；每天300次，口服300 mg）治疗。但是，它可以在维护阶段中止。在研究1的滴定阶段，有21％的Kynmobi治疗患者报告恶心为不良反应，而有4％的Kynmobi治疗患者报告为呕吐为不良反应。在研究1的维持阶段，据报道，使用Kynmobi治疗的患者中有28％的人感到恶心，这是不良反应，而接受安慰剂的患者为4％。在研究1的维持阶段，据报告有7％的Kynmobi患者呕吐为不良反应，而接受安慰剂的患者为0％。在滴定阶段接受Kynmobi治疗的患者中有2％，在维持阶段接受Kynmobi治疗的患者中有2％，导致恶心或呕吐是退出研究的原因。

除三甲苯甲酰胺外，未同时服用止吐药。禁止使用5HT3拮抗剂止吐药[参见禁忌症（4）]。具有抗多巴胺能作用的止吐药（例如氟哌啶醇，氯丙嗪，异丙嗪，丙氯哌嗪，甲氧氯普胺）有可能加重帕金森氏病患者的症状，应避免[见药物相互作用（7.4）]。

日常生活和嗜睡中入睡

据报道，接受包括阿扑吗啡在内的多巴胺能药物治疗的患者在从事日常生活活动（包括机动车驾驶）时会入睡，这有时会导致事故。患者可能没有察觉到警告迹象，例如过度睡意，或者他们可能在事件发生之前立即报告感觉警觉。

在研究1的滴定阶段，据报道，有11％接受Kynmobi治疗的患者出现了嗜睡现象。在研究1的维持阶段，据报道，接受Kynmobi治疗的患者中有13％出现嗜睡感，而接受安慰剂的患者只有2％。

处方者应重新评估患者的嗜睡或嗜睡情况，尤其是因为某些事件在治疗开始后很容易发生。处方者还应意识到，在特定活动期间，除非直接询问嗜睡或嗜睡，否则患者可能不承认嗜睡或嗜睡。

在开始使用Kynmobi进行治疗之前，请告知患者嗜睡的风险，并询问他们可能会增加Kynmobi风险的因素，例如同时使用镇静药物和存在睡眠障碍。如果患者在需要积极参与的活动（例如，对话，进食等）期间出现明显的白天嗜睡或入睡，通常应停止使用Kynmobi。如果决定继续使用Kynmobi，则应建议患者不要开车，并避免其他潜在的危险活动。没有足够的信息确定减少剂量是否可以消除在从事日常生活活动时入睡的情况。

过敏症

在研究1的维持阶段，经Kynmobi治疗的患者中有15％的口腔软组织肿胀（嘴唇，舌头，牙龈和口腔）被报告为不良反应，而接受安慰剂的患者为0％；由于这一事件，11％的患者停用了Kynmobi。

据报道，在研究1的维持阶段，接受Kynmobi治疗的患者中有6％的面部肿胀，口腔过敏综合征，超敏反应或荨麻疹是不良反应，而接受安慰剂的患者为0％；由于这一事件，有4％的患者停用了Kynmobi。

尚不清楚这些事件是否与阿扑吗啡，焦亚硫酸钠或另一种Kynmobi赋形剂有关。

一般不建议停药后再进行Kynmobi再挑战，因为口服不良反应可能会复发，并且可能比最初的反应更为严重。

亚硫酸盐敏感性

Kynmobi包含焦亚硫酸钠，亚硫酸盐可能引起过敏型反应，包括过敏性症状和某些易感人群的危及生命或不太严重的哮喘发作。一般人群中亚硫酸盐敏感性的总体患病率尚不清楚，可能很低。与非哮喘患者相比，哮喘患者对亚硫酸盐的敏感性更高。

晕厥/低血压/体位性低血压

Kynmobi可能会导致晕厥，低血压或体位性低血压。据报道，在研究1的滴定阶段，晕厥，晕厥前，低血压或体位性低血压是4％的患者的不良反应。在研究1的维持阶段，据报道晕厥，晕厥前，低血压或体位性低血压是2％接受Kynmobi治疗的患者的不良反应，而接受安慰剂的患者为0％。

在研究1的维持阶段，发生收缩性体位性低血压（站立时负仰卧位/坐位收缩压降低20 mmHg或更多）或舒张性低血压（站立时负仰卧位/坐位舒张压降低10 mmHg或更多）。接受Kynmobi治疗的患者中，有36％接受了安慰剂。

使用Kynmobi治疗的患者应接受低血压/体位性低血压的评估，尤其是有低血压病史或心血管疾病的患者，或者当前正在使用降压药的患者。告知患者体位性低血压的风险。

并用酒精，降压药和血管扩张药（尤其是硝酸盐）可能会增加Kynmobi的降压作用。使用Kynmobi时，患者应避免饮酒[参见药物相互作用（7.3），临床药理学（12.3）]。服用Kynmobi的患者在服用舌下硝化甘油前后应躺下[见药物相互作用（7.2），临床药理学（ 12.3 ）]。

以低血压和体位性低血压伴随降压药物监测患者[见药物相互作用（7.2，7.3）]。

口腔粘膜刺激

在研究1的滴定阶段中，据报告有2％的接受Kynmobi治疗的患者出现口腔粘膜溃疡或口腔炎为不良反应。在研究1的维持阶段，据报道，经Kynmobi治疗的患者中有7％的人口腔粘膜溃疡或口腔炎为不良反应，而接受安慰剂的患者为0％ [见不良反应（6.1）] 。

在研究1的滴定期间，据报道2％接受Kynmobi治疗的患者出现口腔软组织疼痛或感觉异常为不良反应。在研究1的维持阶段，据报道，在接受Kynmobi治疗的患者中，有13％的患者出现口腔软组织疼痛或感觉异常，而接受安慰剂的患者为2％。

通常，口腔粘膜刺激反应的轻度至中度严重，通常可通过停止治疗而缓解。

一般不建议停药后再进行Kynmobi挑战，因为口服不良反应可能会复发并且比最初的反应更为严重。

使用Kynmobi的治疗过程中也可能发生超敏反应不良反应[请参阅警告和注意事项（5.3）] 。

下降

由于潜在的姿势不稳，可能的自主神经不稳以及用于治疗帕金森氏病的药物的降压作用引起的晕厥，帕金森氏病患者有跌倒的风险[见临床药理学（12.2）]。 Kynmobi可能会同时降低血压和改变活动能力，从而增加跌倒的风险[请参阅警告和注意事项（5.4）]。

在研究1的滴定期间，有4％接受Kynmobi治疗的患者因不良反应而摔倒。据报道，在研究1的维持期内，接受Kynmobi治疗的患者中有6％的人因不良反应而摔倒，而接受安慰剂的患者中有2％的人摔倒。

幻觉/类似精神病的行为

在研究1的维持阶段中，幻觉，妄想，迷失方向或困惑被报告为6％接受Kynmobi治疗的患者的不良反应，而接受安慰剂的患者为2％。在滴定阶段，没有患者出现幻觉或类似精神病的行为。

接受Kynmobi治疗的患者中有4％因迷失方向，精神错乱或妄想而中止治疗，而接受安慰剂的患者为2％。

皮下注射阿扑吗啡的上市后报告表明，患者可能会经历新的或恶化的精神状态和行为改变，这可能很严重，包括开始或增加阿扑吗啡剂量后的精神病样行为。规定改善帕金森氏症症状的其他药物也可以对思维和行为产生类似影响。这种异常的思维和行为可以包括多种表现中的一种或多种，​​包括偏执观念，妄想，幻觉，困惑，迷失方向，攻击性行为，躁动和del妄。

患有严重精神病的患者通常不宜用阿扑吗啡治疗，因为这可能加剧精神病。此外，某些用于治疗精神病的药物可能会加重帕金森氏病的症状，并可能降低Kynmobi的疗效[见药物相互作用（7.4）]。

冲动控制/强迫行为

病例报告表明，患者在服用一种或多种药物（包括Kynmobi）时会经历强烈的赌博欲望，强烈的性欲望，强烈的不可节制的欲望以及其他强烈的欲望，以及无法控制这些欲望，从而增加中枢多巴胺能的语气。在某些情况下，尽管不是全部，但据报道，当减少剂量或停止用药时，这些冲动已停止。由于患者可能不会将这些行为视为异常，因此开处方者在接受Kynmobi治疗时，必须特别询问患者或其护理人员有关新的或增加的赌博冲动，性冲动，无节制的消费，暴饮暴食或其他冲动的发展。如果患者在服用Kynmobi时有这种冲动，医生应考虑减少剂量或停止用药。

戒断-高热和混乱

症状复杂的症状类似于神经安定性恶性综合症（以温度升高，肌肉僵硬，意识改变，血清肌酸激酶升高和自主神经不稳定为特征），没有其他明显的病因，与快速减少剂量，停药或停药有关。抗帕金森氏疗法的变化。

QTc延长和心律失常作用的潜力

在用治疗剂量的皮下阿扑吗啡达到的暴露量下，已观察到剂量相关的QTc延长[见临床药理学（12.2）] 。尽管在最大推荐剂量的Kynmobi（30 mg）之后，阿扑吗啡的暴露程度和C max低于皮下阿扑吗啡的最大推荐剂量（6 mg）之后，但不能排除Kynmobi的QTc延长。

延长QTc间隔的药物与尖尖扭转症和猝死有关。对于较大的增加（20毫秒或更大），QTc延长与尖端扭转型室速之间的关系最为明显，但较小的QTc延长也可能会增加风险，或在易感个体（例如低钾血症，低镁血症，心动过缓患者）中增加风险，同时使用其他延长QTc间隔的药物或遗传易感性（例如，先天性延长QT间隔）。尽管在临床研究中尚未观察到与推荐剂量的Kynmobi配合使用时会发生尖锐的扭转型室速，但由于经验有限，不能排除增加的风险。心和晕厥可能预示着尖尖的扭转性躯干发作。

对于存在QTc延长危险因素的患者，在开始使用Kynmobi治疗之前，应考虑Kynmobi治疗的风险和益处。

纤维化并发症

据报道，部分麦角来源的多巴胺能药物治疗的患者腹膜后纤维化，肺浸润，胸腔积液，胸膜增厚和心脏瓣膜病。尽管停药后这些并发症可能会解决，但并不总是能够完全解决。尽管这些不良反应被认为与这些多巴胺激动剂的麦角灵结构有关，但是未知的，非麦角衍生的多巴胺激动剂（如Kynmobi）是否会引起这些反应尚不清楚。

独裁者

阿扑吗啡可能会导致某些患者长时间的勃起疼痛。严重的阴茎异常勃勃可能需要手术干预。

白化病大鼠的视网膜病理学

在为期2年的白化病大鼠中阿扑吗啡的致癌性研究中，在所有测试的皮下剂量（雄性或雌性分别高达0.8 mg / kg /天或2 mg / kg /天）中都检测到了视网膜萎缩。在长期接受其他多巴胺受体激动剂治疗的白化病大鼠中，通常观察到视网膜萎缩/变性（通常在2年致癌性研究中）。在39周的阿扑吗啡皮下高达1.5 mg / kg /天剂量的猴子皮下毒性研究中未观察到视网膜发现。该发现在大鼠中的临床意义尚未确定，但不能忽略，因为可能涉及破坏脊椎动物中普遍存在的机制（例如，磁盘脱落）。

不良反应

标签的“警告和注意事项”部分详细讨论了以下严重不良反应：

• 恶心和呕吐[请参阅警告和注意事项（5.1）]
• 在日常生活和嗜睡过程中入睡[请参阅警告和注意事项（5.2）]
• 过敏[请参阅警告和注意事项（5 .3 ）]
• 晕厥/低血压/体位性低血压[请参阅警告和注意事项（5.4）]
• 口腔粘膜刺激性[见警告和注意事项（5.5）]
• 跌倒[请参阅警告和注意事项（5.6）]
• 幻觉/精神病行为[请参阅警告和注意事项（5.7）]
• 冲动控制/强迫行为[请参阅警告和注意事项（5.8）]
• 戒断引起的高热和混乱[请参阅警告和注意事项（5.9）]
• QTc延长和心律失常作用的潜力[请参阅警告和注意事项（5.10）]
• 纤维化并发症[请参阅警告和注意事项（5.11）]
• 暴虐[请参阅警告和注意事项（5.12）]
• 白化病大鼠的视网膜病理学[见警告和注意事项（5.13）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

下面列出的Kynmobi安全性数据来自于帕金森氏病患者的一项随机，双盲，安慰剂对照研究（研究1） [参见临床研究（14）]。研究1包括一个滴定阶段，其中141名患者接受了至少一剂Kynmobi，随后是安慰剂对照的12周维持阶段。研究1中患者的平均年龄为63岁（范围43至86岁）。 63％的患者为男性，而93％为白种人。

最常见的不良反应（在接受Kynmobi治疗的患者中发生率至少10％，且发生率高于安慰剂）是恶心，口腔/咽喉软组织肿胀，口腔/咽喉软组织疼痛和感觉异常，头晕和嗜睡。

不良反应导致在滴定阶段9％的患者停用Kynmobi，在维持阶段28％的患者停药，而安慰剂（维持阶段）的患者为7％。导致维持阶段中断的最常见不良反应是口腔/咽部软组织肿胀，口腔粘膜红斑和恶心/呕吐。

表1列出了在研究1的维持阶段中，至少有5％接受Kynmobi治疗的患者发生的不良反应，其发生率高于接受安慰剂的患者。

较少见的不良反应

已报道使用Kynmobi治疗的患者发生了其他不良反应，包括幻觉，妄想和冲动控制障碍[请参阅警告和注意事项（ 5.7，5.8 ）]。

生命体征变化

血压

在使用Kynmobi治疗的患者中观察到血压下降。据报道，在研究1的滴定阶段中，晕厥，晕厥前，低血压或体位性低血压是4％接受Kynmobi治疗的患者的不良反应。在研究1的维持阶段，据报道晕厥，晕厥前，低血压或体位性低血压是2％接受Kynmobi治疗的患者的不良反应，而接受安慰剂的患者为0％ [请参阅警告和注意事项（5.4）和临床药理学（12.2）]。

药物相互作用

5HT3拮抗剂

根据报告，当将昂丹司琼与皮下注射阿扑吗啡合用时会引起严重的低血压和意识丧失，因此禁止将Kynmobi与5HT3拮抗剂（包括止吐药（例如，昂丹司琼，格拉司琼，帕洛诺司琼）和阿洛司琼）同时使用[请参阅警告和注意事项（5.4 ）] 。

降压药物和血管舒张药

在一项健康受试者的研究中，与皮下注射阿扑吗啡相比，皮下注射阿扑吗啡与0.4 mg舌下硝化甘油的并用引起的血压降低更大[见临床药理学（12.3）]。

服用Kynmobi的患者应在服用舌下硝酸甘油前后躺下[请参阅警告和注意事项（5.4）]。

醇

在对健康受试者的研究中，与皮下注射阿扑吗啡相比，高剂量（0.6 g / kg）或低剂量（0.3 g / kg）乙醇的同时给药导致血压下降更大[见临床药理学（12.3）] 。

患者在使用Kynmobi后应避免饮酒[请参阅警告和注意事项（5.4）]。

多巴胺拮抗剂

由于Kynmobi是一种多巴胺激动剂，因此可能会同时使用多巴胺拮抗剂，例如抗精神病药（例如吩噻嗪，丁苯酮，噻吨黄酮）或甲氧氯普胺，从而可能会降低Kynmobi的疗效。应避免具有抗多巴胺能作用的止吐药[参见警告和注意事项（5.1）]。仅在潜在的好处大于风险的情况下，接受精神抑制药的患有重大精神病的患者才应使用多巴胺激动剂治疗[见警告和注意事项（5.7）]。

延长QT / QTc间隔的药物

当与延长QT / QTc间隔的药物同时开具Kynmobi时，应谨慎[见警告和注意事项（5.10）和临床药理学（12.2）]。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

没有足够的数据表明孕妇使用Kynmobi有相关的发育风险。在动物生殖研究中，在妊娠期间以临床相关剂量给药时，阿扑吗啡对大鼠（增加的新生儿死亡）和兔子（不利的畸形发生率）具有不利的发育作用。这些剂量也与孕产妇毒性有关[见数据]。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

数据

动物资料

在整个器官发生过程中，通过皮下注射对孕鼠施用阿扑吗啡（0.3、1或3 mg / kg /天）时，未观察到不利的发育影响。在整个器官发生过程中，对怀孕的兔子皮下注射阿扑吗啡（0.3、1或3 mg / kg /天）会导致中高剂量心脏和/或大血管畸形的发生率增加；在最高测试剂量下观察到母体毒性。

在整个妊娠和哺乳期通过皮下注射对女性给予阿扑吗啡（0.3、1或3 mg / kg /天），导致在最高测试剂量下后代死亡率增加，这与母体毒性有关。存活的后代对发育参数或生殖性能没有影响。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中存在阿扑吗啡，阿扑吗啡对母乳喂养婴儿的影响或阿扑吗啡对乳汁产生的影响的数据。应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对Kynmobi的临床需求以及来自Kynmobi或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

Kynmobi的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。在研究1中，有78位65岁以下的患者和63位65岁以上的患者接受了至少一剂Kynmobi。皮下使用阿扑吗啡的临床经验表明，与65岁以下的患者相比，65岁以上的患者发生以下不良反应的频率更高：幻觉;严重的不良反应（威胁生命的事件或导致住院和/或残疾增加的事件）；跌倒（遭受骨头和关节损伤）；心血管事件；呼吸系统疾病；胃肠道事件；以及由于一种或多种不良反应而终止治疗。

一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

肾功能不全

避免在患有严重和终末期肾病（ESRD）（CLcr <30 mL / min）的患者中使用Kynmobi。轻度或中度肾功能不全的患者无需调整剂量。但是，由于可能增加暴露，因此应在医学监督下滴定Kynmobi [参见剂量和用法（2.3）和临床药理学（12.3）]。

肝功能不全

避免在患有严重肝功能不全（Child-Pugh C级）的患者中使用Kynmobi。轻度或中度肝功能不全（Child-Pugh A级和B级）的患者无需调整剂量。但是，由于可能增加暴露，因此应在医学监督下滴定Kynmobi [参见剂量和用法（2.3）和临床药理学（12.3）]。

药物滥用和依赖性

受控物质

Kynmobi含有阿扑吗啡，这不是受控物质。

滥用

在售前临床经验中，Kynmobi没有显示出戒断综合症的任何趋势或任何寻求药物的行为。但是，很少有售后报告称滥用含有阿扑吗啡的药物。滥用是指药物出于其理想的心理或生理效果而故意（非治疗）使用（甚至一次）。通常，这些关于阿扑吗啡的报道包括患者为了达到欣快状态而服用越来越多的药物。

Kynmobi说明

Kynmobi（盐酸阿扑吗啡）舌下片含有盐酸阿扑吗啡（一种非麦角灵多巴胺激动剂）。盐酸阿朴吗啡被化学命名为6aβ-阿朴啡-10,11-二醇盐酸盐半水合物用C 17 H 17 NO 2的HCl∙∙½H 2 O.其结构式和分子量的分子式是：

图1：盐酸阿扑吗啡的结构式和分子量

分子量为312.79（盐酸盐半水合物盐）。

盐酸阿扑吗啡为白色至灰色闪光晶体或白色粉末，在环境温度下微溶于水和乙醇。

Kynmobi仅用于舌下给药，有五种剂量强度可供选择。每个膜包含10 mg，15 mg，20 mg，25 mg或30 mg盐酸阿扑吗啡（分别相当于8.8 mg，13.2 mg，17.6 mg，22.0 mg和26.4 mg阿朴吗啡）。每张膜还包含以下非活性成分：EDTA二钠，二水合物，FD＆C蓝色＃1，甘油，单硬脂酸甘油酯，羟乙基纤维素，羟丙甲纤维素，麦芽糊精，（-）-薄荷醇，盐酸吡ido醇盐酸盐，氢氧化钠，焦亚硫酸钠，三氯蔗糖和白色墨水。

Kynmobi-临床药理学

作用机理

Kynmobi是一种非麦角灵多巴胺激动剂以高的体外结合亲和力多巴胺d 4受体，和中等亲和力多巴胺d 2，d 3，和d 5，和肾上腺素能α1 d，α2 B，α2 C受体。尽管据信这是由于刺激脑尾状-丘脑内的突触后多巴胺D 2型受体，但金百利作为治疗帕金森氏病相关“关闭”发作的确切作用机制尚不清楚。

药效学

心脏电生理学

在彻底的QT研究中，皮下注射阿扑吗啡的剂量与推荐的皮下注射阿扑吗啡剂量（即6 mg）相似，阿扑吗啡导致QTcF延长10毫秒（90％的置信区间为16毫秒）。全面的QT研究还确定了阿扑吗啡浓度与QTcF之间的显着暴露-反应关系。

尽管在最大推荐剂量的Kynmobi（30 mg）之后，阿扑吗啡的暴露程度和C max低于皮下阿扑吗啡的最大推荐剂量（6 mg）之后，但不能排除Kynmobi的QTc延长。

血压下降

在研究1中，经以下方法治疗的患者中，有43％发生了收缩期直立性低血压（站立时仰卧/坐位收缩压降低20 mmHg或更多）或舒张性低血压（站立时仰卧/坐位舒张血压降低10 mmHg或以上）。 Kynmobi，相比之下接受安慰剂的患者为36％ [请参阅警告和注意事项（5.4）和药物相互作用（ 7.2，7.3 ）]。

药代动力学

吸收性

舌下施用15 mg阿扑吗啡后，达到最大浓度所需的时间（Tmax）为0.5到1小时。在帕金森氏病患者单次舌下给予Kynmobi后，在10 mg至35 mg的剂量范围内，阿扑吗啡暴露量的增加小于剂量成比例的增加（最高推荐剂量的1.2倍）。

分配

舌下施用15 mg阿扑吗啡后，表观分布体积的几何平均值（CV％）为3630 L（66％）。

消除

代谢

舌下阿扑吗啡的主要代谢途径是通过多种磺基转移酶（SULT）酶进行硫酸化。通过多种糖基转移酶（UGT）酶进行葡萄糖醛酸苷化; N-脱甲基被多种酶催化，包括CYP2B6，CYP2C8和CYP3A4 / 5； followed by conjugation. Metabolism of sublingual apomorphine results in three major inactive metabolites: apomorphine sulfate, apomorphine glucuronide, and norapomorphine glucuronide.

排泄

Following sublingual administration of 15 mg of apomorphine, the geometric mean (CV%) of the apparent clearance was 1440 L/h (68%), and the geometric mean of the terminal elimination half-life is about 1.7 hours (range about 0.8 hour to 3 hours).

特定人群

The apparent clearance of apomorphine does not appear to be influenced by age, gender, race, weight, duration of Parkinson's disease, levodopa dose, use of antiemetic, or duration of therapy.

肾功能不全

The clinical studies of Kynmobi included patients with mild renal impairment (CLcr of ≥ 60 mL/min and <90 mL/min). There were no differences in apomorphine exposure after administration of Kynmobi in patients with mild renal impairment as compared to patients with normal renal function (CLcr of ≥ 90 mL/min). Studies with Kynmobi in patients with moderate to severe renal impairment have not been conducted.

In a study with subcutaneous apomorphine comparing patients with moderate renal impairment (as determined by estimated creatinine clearance) to healthy matched volunteers, the AUC 0-∞ and C max values were increased by approximately 16% and 50%, respectively, following a single administration. The mean time to peak concentrations and the mean terminal half-life of apomorphine were unaffected by the renal status of the individual.

Since the C max and AUC 0-∞ of apomorphine following the sublingual administration are lower as compared to the subcutaneous route of administration and the Kynmobi dose is titrated individually, these changes are not expected to be clinically significant for patients with mild or moderate renal impairment [see Use in Specific Populations (8.6)].

肝功能不全

Studies with Kynmobi in patients with hepatic impairment have not been conducted.

In a study with subcutaneous apomorphine comparing patients with moderate hepatic impairment (as determined by the Child-Pugh classification method) to healthy matched volunteers, the AUC 0-∞ and C max values were increased by approximately 10% and 25%, respectively, following a single administration. These changes are not expected to be clinically significant for patients with mild or moderate hepatic impairment [see Use in Specific Populations (8.7)].

药物相互作用研究

Carbidopa/levodopa

Levodopa pharmacokinetics were unchanged when subcutaneous apomorphine and levodopa were co-administrated in patients. However, motor response differences were significant. The threshold levodopa concentration necessary for an improved motor response was reduced significantly, leading to an increased duration of effect without a change in the maximal response to levodopa therapy.

Nitroglycerin

Co-administration of nitroglycerin (0.4 mg) with subcutaneous apomorphine in healthy subjects did not have a significant impact on the pharmacokinetics of apomorphine. However, concomitant administration of nitroglycerin (0.4 mg) with subcutaneous apomorphine caused greater decreases in blood pressure than with subcutaneous apomorphine alone [see Warnings and Precautions (5.4) and Drug Interactions (7.2)].

When nitroglycerin and subcutaneous apomorphine were concomitantly administered to healthy subjects, the mean largest decrease (the mean of each subject's largest drop in blood pressure measured within the 6-hour period following administration of subcutaneous apomorphine) in supine systolic and diastolic blood pressure (measured over 6 hours) was 9.7 mm Hg and 9.3 mm Hg, respectively. The mean largest decrease in standing systolic and diastolic blood pressure was 14.3 mm Hg and 13.5 mm Hg, respectively. Some individuals experienced very large decreases in standing systolic and diastolic blood pressure, up to a maximum decrease of 65 mm Hg and 43 mm Hg, respectively. In comparison, the mean largest decrease in supine systolic and diastolic blood pressure when subcutaneous apomorphine was administered alone was 6.1 mm Hg and 7.3 mm Hg, respectively, and in standing systolic and diastolic blood pressure was 6.7 mm Hg and 8.4 mm Hg, respectively.

A similar study has not been performed with Kynmobi.

Ethanol

Co-administration of low dose ethanol (0.3 g/kg) with subcutaneous apomorphine in healthy subjects did not have a significant impact on the pharmacokinetics of apomorphine, but high dose ethanol (0.6 g/kg), equivalent to approximately 3 standardized alcohol-containing beverages, increased the C max of apomorphine by about 63%.

When high dose ethanol (0.6 g/kg) and subcutaneous apomorphine were concomitantly administered to healthy subjects, the mean largest decrease (the mean of each subject's largest drop in blood pressure measured within the 6-hour period following administration of subcutaneous apomorphine) for supine systolic and diastolic blood pressure was 9.1 mm Hg and 10.5 mm Hg, respectively. The mean largest standing systolic and diastolic blood pressure decrease was 11.3 mm Hg and 12.6 mm Hg, respectively. In some individuals, the decrease was as high as 61 mm Hg and 51 mm Hg, respectively, for standing systolic and diastolic blood pressure.

When low dose ethanol (0.3 g/kg) and subcutaneous apomorphine were concomitantly administered, the mean largest decrease in supine systolic and diastolic blood pressure was 10.2 mm Hg and 9.9 mm Hg, respectively. The mean largest decrease in standing systolic and diastolic blood pressure was 8.4 mm Hg and 7.1 mm Hg, respectively. In comparison, the mean largest decrease in supine systolic and diastolic blood pressure when subcutaneous apomorphine was administered alone was 6.1 mm Hg and 7.3 mm Hg, respectively, and in standing systolic and diastolic blood pressure was 6.7 mm Hg 8.4 mm Hg, respectively.

A similar study has not been performed with Kynmobi.

COMT Interactions

A pharmacokinetic interaction of apomorphine with catechol-O-methyl transferase (COMT) inhibitors or drugs metabolized by this route is unlikely since apomorphine appears not to be metabolized by COMT.

In vitro studies

Based on in vitro studies, the potential for Kynmobi to interact with concomitant medications to cause a CYP metabolism or transporter-based drug-drug interaction is considered low.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

Lifetime carcinogenicity studies of apomorphine were conducted in male (0.1, 0.3, or 0.8 mg/kg/day) and female (0.3, 0.8, or 2 mg/kg/day) rats. Apomorphine was administered by subcutaneous injection for 22 months or 23 months, respectively. In males, there was an increase in Leydig cell tumors at the highest dose tested. This finding is of questionable significance because the endocrine mechanisms believed to be involved in the production of Leydig cell tumors in rats are not relevant to humans. No drug-related tumors were observed in females.

In a 26-week carcinogenicity study in P53-knockout transgenic mice, there was no evidence of carcinogenic potential when apomorphine was administered by subcutaneous injection at doses up to 20 mg/kg/day (male) or 40 mg/kg/day (female).

诱变

Apomorphine was mutagenic in the in vitro bacterial reverse mutation (Ames) and the in vitro mouse lymphoma tk assays. Apomorphine was clastogenic in the in vitro chromosomal aberration assay in human lymphocytes and in the in vitro mouse lymphoma tk assay. Apomorphine was negative in the in vivo micronucleus assay in mice.

生育能力受损

Apomorphine was administered subcutaneously at doses up to 3 mg/kg/day to male and female rats prior to and throughout the mating period and continuing in females through gestation day 6. There was no evidence of adverse effects on fertility or on early fetal viability. A significant decrease in testis weight was observed in a 39-week study in cynomolgus monkey at all subcutaneous doses tested (0.3, 1, or 1.5 mg/kg/day).

In a published fertility study, apomorphine was administered to male rats at subcutaneous doses of 0.2, 0.8, or 2 mg/kg prior to and throughout the mating period. Fertility was reduced at the highest dose tested.

临床研究

The efficacy of Kynmobi for the acute, intermittent treatment of “off” episodes in patients with Parkinson's disease was established in one randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study (Study 1; NCT02469090).

The study enrolled patients with a mean duration of Parkinson's disease of approximately 9 years (range: 2 years to 22 years) who were Hoehn and Yahr Stage III or less in the “on” state, and who were all receiving concomitant levodopa with a stable dose for at least 4 weeks before screening. The most commonly used concomitant Parkinson's disease medications in addition to levodopa were oral dopaminergic agonists (51%), monoamine oxidase B inhibitors (41%), amantadine derivatives (21%), and other dopaminergic agents (8%).

At baseline, the mean number of daily “off” episodes was 4 and the mean duration of “off” episodes was slightly over an hour in both groups. The study included a titration phase and a 12-week maintenance phase. Patients were titrated to the dose that achieved a full “on” response and was tolerated during the titration phase. Patients were treated with an oral antiemetic starting 3 days before the titration phase. In the titration phase, patients (N=141) arrived at the study site in an “off” state having not taken their regular morning dose of carbidopa/levodopa or any other adjunctive PD medications, as well as having taken their last dose of carbidopa/levodopa and any other adjunctive PD medications no later than midnight the night before. Treatment was initiated in the clinic with a 10 mg dose of Kynmobi. If the patient responded to treatment and tolerated the 10 mg Kynmobi dose, the patient was randomized in a blinded fashion to Kynmobi or placebo in a 1:1 ratio. If the patient tolerated the dose but did not adequately respond, the patient was asked to return to the clinic within 3 days and the dose was increased by 5 mg. The titration process was continued up to a maximum Kynmobi dose of 35 mg or until a full “on” was achieved as determined by the investigator and the patient [see Dosage and Administration (2.2)]. Dose administration was permitted up to five times per day in the maintenance phase. The Movement Disorder Society-Unified Parkinson's Disease Rating Scale, Part III (MDS-UPDRS III) (motor examination) was measured pre dose, and at 15, 30, 45, 60, and 90 minutes post dose.

The primary endpoint of the study was the mean change from pre dose to 30 minutes post dose in the MDS-UPDRS III at the 12-week visit of the maintenance phase.

A total of 54 patients were randomized to Kynmobi and 55 patients to placebo. The Kynmobi treatment group showed a least-square mean improvement (ie, reduction in score) of -11.1 points (95% CI: -14.0, -8.2), versus -3.5 points for the placebo group (95% CI: -6.1, -0.9). The least-square mean treatment difference between Kynmobi and placebo was -7.6 (95% CI: -11.5, -3.7; p = 0.0002) (Table 2).

Figure 2 describes the least-square mean change from pre-dose in MDS-UPDRS Part III Motor Scores after administration of Kynmobi versus placebo at week 12.

Figure 2: Estimated Least-Square Mean Change in MDS-UPDRS Part III Motor Score After Administration of Kynmobi vs. Placebo (at Week 12) in Study 1

供应/存储和处理方式

供应方式

Kynmobi sublingual film is a blue to green rectangular film with a white printed number identifying the strength (eg, “10” is 10 mg). Each sublingual film is individually packaged in a sealed foil pouch. Films are supplied in the following strengths and package configurations (Table 3):

储存和处理

Store at 20°C to 25°C (68°F to 77°F); excursions permitted between 15°C to 30°C (59°F to 86°F) [see USP controlled room temperature].

Keep Kynmobi in the foil pouch until ready to use.

病人咨询信息

Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information and Instructions for Use).

Administration of Kynmobi

Advise patients that Kynmobi is for sublingual use only [see Dosage and Administration (2.1)] .

Kynmobi must be administered whole. Advise patients not to cut, chew, or swallow Kynmobi.

Nausea and Vomiting

Advise patients that Kynmobi may cause nausea and vomiting when it is administered at recommended doses. Treatment with an antiemetic (eg, trimethobenzamide) may be used, as needed, if nausea or vomiting occurs. Inform patients that they should discuss with their healthcare provider when the antiemetic can be discontinued [see Warnings and Precautions (5.1)].

Falling Asleep During Activities of Daily Living and Somnolence

Alert patients to the potential sedating effects of Kynmobi, including somnolence and falling asleep while engaged in activities of daily living. Instruct patients not to drive a car or engage in other potentially dangerous activities until they have gained sufficient experience with Kynmobi to gauge whether or not it affect

注意：本文档包含有关阿扑吗啡的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于Kynmobi品牌。

对于消费者

适用于阿扑吗啡：皮下溶液

需要立即就医的副作用

除需要的作用外，阿扑吗啡（Kynmobi中所含的活性成分）可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用阿扑吗啡时，如果出现以下任何副作用，请立即咨询医生：

比较普遍;普遍上

• 焦虑
• 膀胱疼痛
• 血尿或浑浊
• 胸痛或压迫
• 发冷
• 混乱
• 咳嗽
• 排尿减少
• 排尿困难，灼热或疼痛
• 颈静脉扩张
• 灰心
• 头晕
• 口干极端
• 晕倒
• 下降
• 感到悲伤或空虚
• 发热
• 尿频
• 心率增加
• 不规则的呼吸或心跳
• 易怒
• 食欲不振
• 头昏眼花
• 失去兴趣或愉悦
• 下背部或侧面疼痛
• 恶心
• 快速呼吸
• 看到，听到或感觉不到的东西
• 嗜睡或异常嗜睡
• 打喷嚏
• 咽喉痛
• 凹陷的眼睛
• 面部，手指，脚或小腿肿胀
• 口渴
• 胸闷
• 呼吸困难
• 麻烦集中
• 睡眠困难
• 舌，嘴唇，脸，手臂或腿的抽搐，扭曲，不受控制的重复运动
• 异常疲倦或虚弱
• 呕吐
• 体重增加
• 皱纹的皮肤

不需要立即就医的副作用

阿扑吗啡可能会发生一些副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 手臂，背部或腿部疼痛
• 出血，起泡，灼热，寒冷，皮肤变色，压力感，荨麻疹，感染，炎症，瘙痒，肿块，麻木，疼痛，皮疹，发红，疤痕，酸痛，刺痛，肿胀，触痛，刺痛，溃疡，或注射部位的温度
• 瘀血
• 便秘
• 腹泻
• 移动困难
• 头痛
• 出汗增加
• 关节痛
• 皮肤大而扁平的蓝色或紫色斑点
• 肌肉疼痛或僵硬
• 流鼻涕
• 打哈欠

对于医疗保健专业人员

适用于阿扑吗啡：复方散剂，皮下溶液，舌下膜

一般

最常见的不良反应包括打哈欠，嗜睡/嗜睡，运动障碍，头晕/体位性低血压，鼻漏，恶心，呕吐，幻觉/神志不清，四肢浮肿/肿胀。

胃肠道

非常常见（10％或更多）：恶心和/或呕吐（30％）

常见（1％至10％）：便秘，腹泻

罕见（0.1％至1％）：口腔炎，短暂的金属味^[参考]

已知以推荐剂量给药会引起严重的恶心和呕吐。因此，建议使用止吐药进行预用药。在一项临床试验中，患者接受了三甲苯甲酰胺的前药治疗，分别有31％和11％的患者出现恶心和呕吐。 ^[参考]

心血管的

非常常见（10％或更高）：体位性低血压（高达20％），胸痛/压力/心绞痛（15％）

常见（1％至10％）：晕厥，低血压，四肢水肿/肿胀，充血性心力衰竭

稀有（0.01％至0.1％）：QTc间隔延长

未报告频率：严重低血压和意识丧失，血栓形成，心绞痛，心肌梗塞，心脏骤停和/或猝死，QTC延长^[参考]

昂丹司琼与阿扑吗啡的并用已导致严重的低血压和意识丧失。因此，US标记禁忌同时使用5HT3拮抗剂和阿扑吗啡。

静脉注射阿扑吗啡结晶导致血栓形成。该药物不应静脉注射。

在临床研究中，接受这种药物的患者中有4％患有心绞痛，心肌梗塞，心脏骤停和/或猝死。每个事件的具体发生率未知；某些心绞痛和心肌梗死病例发生在与阿扑吗啡给药紧密相关的位置，而其他一些心搏骤停和猝死发生在与剂量无关的时间。

在安慰剂对照研究中，从2 mg到8 mg的单个阿扑吗啡剂量分别与4 mg，6 mg和8 mg的QTc（通过Holter监测仪测得）的安慰剂的平均差分别为0、1、7毫秒。 。在另一项研究中，单剂量的2至10毫克阿扑吗啡（平均5.2毫克）在给药后20分钟和90分钟时导致QTc间隔的平均差约为3毫秒。在整个研究中，有2位患者表现出更大的QTc升高（距给药前60毫秒以上； 1位患者分别为2和6 mg； 1位患者为6 mg）。 ^[参考]

精神科

很常见（10％或更多）：幻觉（高达14％）

常见（1％至10％）：精神错乱，失眠，抑郁

未报告频率：冲动控制/强迫行为

上市后报告：新的或正在恶化的精神状态和行为变化，包括类似精神病的行为，偏执观念，妄想，迷失方向，攻击性行为，躁动和del妄^[Ref]

对于服用中枢多巴胺能调强药物（包括该药）的患者，有病例报告显示，强烈要求赌博，性欲增加，强烈要求不受控制地花钱，并且无法控制这些欲望。 ^[参考]

其他

很常见（10％或更多）：跌落（高达30％）

普通（1％至10％）：疲劳^[参考]

本地

非常常见（10％或更多）：注射部位反应（26％）

未报告频率：脂膜炎^[参考]

神经系统

非常常见（10％或更高）：嗜睡或嗜睡（高达35％），运动障碍（高达35％）

常见（1％至10％）：头痛，帕金森氏病加重，无力

未报告的频率：在日常生活中入睡

本地

皮下注射已经发生了包括瘀伤，肉芽肿和瘙痒在内的注射部位反应。经常使用会形成局部硬结和结节（通常无症状）。在较高剂量下，皮下注射部位可能会出现红斑，压痛和硬结。据报道，进行皮肤活检时有脂膜炎。 ^[参考]

泌尿生殖

常见（1％至10％）：尿路感染

罕见（0.1％至1％）：自发性阴茎勃起

稀有（0.01％至0.1％）：痛苦的勃起

非常稀有（小于0.01％）：反叛^[参考]

血液学

常见（1％至10％）：瘀斑

罕见（0.1％至1％）：血小板减少

稀有（0.01％至0.1％）：Coombs的阳性溶血性贫血，嗜酸性粒细胞增多

过敏症

未报告频率：血管性水肿，过敏反应，支气管痉挛

焦亚硫酸钠是许多阿扑吗啡溶液中的赋形剂。据报道，这种赋形剂在亚硫酸盐敏感人群中有血管性水肿，过敏反应和支气管痉挛。

肌肉骨骼

常见（1％至10％）：下肢疼痛，关节痛，背痛

眼科

罕见（0.1％至1％）：流泪增加

新陈代谢

常见（1％至10％）：脱水

呼吸道

静脉内注射阿扑吗啡（Kynmobi中的有效成分）的结晶导致的肺栓塞；该药物不应静脉注射。

非常常见（10％或更多）：打哈欠（40％），流鼻涕（20％）

常见（1％至10％）：肺炎，呼吸困难

罕见（0.1％至1％）：呼吸困难

未报告频率：肺栓塞

皮肤科

罕见（0.1％至1％）：面部毛发生长，局部和全身性皮疹减少

内分泌

罕见（0.1％至1％）：血清催乳素短暂升高，性欲减退

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。