Kynmobi（舌下/注射）

Kynmobi的适应症和用法

Kynmobi适用于帕金森氏病（PD）患者的急性，间歇性“关闭”发作治疗。

Kynmobi剂量和管理

重要管理说明

剂量的开始应在医疗保健提供者的监督下[见剂量和用法（ 2.3 ）]。

Kynmobi必须整体管理。请勿切割，咀嚼或吞咽Kynmobi。 Kynmobi将在约3分钟内分解。

由于以推荐剂量服用时，恶心和呕吐的发生率很高，因此建议在开始服用Kynmobi的三天前开始服用止吐药（例如，一天三次，每次300 mg三甲苯甲酰胺）。止吐药的治疗应仅在控制恶心和呕吐所需的时间内持续进行，并且一般应在开始使用Kynmobi治疗后不超过两个月[见禁忌症（ 4 ）和警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

基于将阿扑吗啡与恩丹西酮同时使用会导致严重的低血压和意识丧失的报道，禁忌将阿扑吗啡与5HT3拮抗剂类药物（包括止吐药（例如，昂丹西酮，格拉司琼，多拉西司琼，帕洛诺司琼）和阿洛司琼）同时使用[请参阅禁忌症] （ 4 ）]。

剂量信息

Kynmobi的剂量范围为每剂10毫克至30毫克，根据需要经舌下给药，用于急性，间歇治疗“发作”发作。

剂量应至少间隔2小时。如果单剂Kynmobi对于特定的“发作”发作无效，则不应对该“发作”发作给予第二剂。尚未研究针对单次“关闭”发作服用第二剂的疗效或安全性。

每天不要超过5剂。

Kynmobi的最大单剂量为30 mg。

剂量滴定

初始剂量为10毫克。当患者处于“关闭”状态且医疗保健提供者可以监控血压和脉搏的环境中，应开始剂量启动。在Kynmobi的临床研究中，通过指示患者不要定期早上服用卡比多巴/左旋多巴或任何其他辅助性帕金森氏病药物，并服用最后一剂卡比多巴/左旋多巴和任何其他辅助性帕金森氏症来达到“关闭”状态不晚于前夜午夜使用这种疾病的药物[见临床研究（ 14 ）]。

如果患者耐受10 mg的剂量并充分反应，则起始剂量应为10 mg，根据需要使用，每天最多5次，以治疗“发作”发作。如果耐受剂量但反应不足，则应恢复患者常用的帕金森氏病药物，并通常在3天内继续使用Kynmobi进行滴定。以5 mg为增量增加剂量并评估反应。在医疗保健提供者的监督下，继续以相似的方式进行滴定，直到达到有效且可耐受的剂量为止[参见剂量和用法（ 2.2 ）和临床研究（ 14 ）] 。

剂型和优势

Kynmobi舌下胶片是蓝色到绿色的矩形胶片，上面印有白色数字，标识强度（例如，“ 10”表示10 mg）。 Kynmobi的剂量强度为10 mg，15 mg，20 mg，25 mg和30 mg。每个舌下膜都单独包装在密封的铝箔袋中。

禁忌症

Kynmobi是患者的禁忌症：

• 使用伴随的5HT3拮抗剂，包括止吐药（例如，恩丹西酮，格拉司琼，多拉西酮，帕洛诺司琼）和阿洛司琼[请参阅药物相互作用（ 7.1 ）]。有报道称皮下注射阿扑吗啡与5HT3拮抗剂合用会导致严重的低血压和意识丧失。
• 对阿扑吗啡或对Kynmobi的任何成分有超敏/过敏反应。可能发生血管性水肿或过敏反应[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]。

警告和注意事项

恶心和呕吐

以建议的剂量服用时，Kynmobi可能会引起恶心和呕吐。由于以推荐剂量服用时，恶心和呕吐的发生率很高，因此建议在开始服用Kynmobi的三天前开始一天三次服用止吐药，例如300 mg三甲苯甲酰胺。止吐药的治疗应仅在控制恶心和呕吐所需的时间内持续进行，并且一般应在开始用Kynmobi治疗后不超过两个月[见剂量和用法（ 2.1 ）]。

在研究1 [请参阅临床研究（ 14 ）]中，在开始服用Kynmobi之前3天应开始使用止吐药（即盐酸三甲苯甲酰胺；每天口服3次，每次300 mg）治疗；但是，它可以在维护阶段中止。在研究1的滴定阶段，有21％的Kynmobi治疗患者报告恶心为不良反应，而有4％的Kynmobi治疗患者报告为呕吐为不良反应。在研究1的维持阶段，据报道，使用Kynmobi治疗的患者中有28％的人感到恶心，这是不良反应，而接受安慰剂的患者为4％。在研究1的维持阶段，据报告有7％的Kynmobi患者呕吐为不良反应，而接受安慰剂的患者为0％。在滴定阶段接受Kynmobi治疗的患者中有2％，在维持阶段接受Kynmobi治疗的患者中有2％，导致恶心或呕吐是退出研究的原因。

除三甲苯甲酰胺外，未同时服用止吐药。禁止使用5HT3拮抗剂止吐药[参见禁忌症（ 4 ）]。具有抗多巴胺能作用的止吐药（例如氟哌啶醇，氯丙嗪，异丙嗪，丙氯哌嗪，甲氧氯普胺）有可能加重帕金森氏病患者的症状，应避免[见药物相互作用（ 7.4 ）]。

日常生活和嗜睡中入睡

据报道，接受包括阿扑吗啡在内的多巴胺能药物治疗的患者在从事日常生活活动（包括机动车驾驶）时会入睡，这有时会导致事故。患者可能没有察觉到警告迹象，例如过度睡意，或者他们可能在事件发生之前立即报告感觉警觉。

在研究1的滴定阶段，据报道，有11％接受Kynmobi治疗的患者出现了嗜睡现象。在研究1的维持阶段，据报道，接受Kynmobi治疗的患者中有13％出现嗜睡感，而接受安慰剂的患者只有2％。

处方者应重新评估患者的嗜睡或嗜睡情况，尤其是因为某些事件在治疗开始后很容易发生。处方者还应意识到，在特定活动期间，除非直接询问嗜睡或嗜睡，否则患者可能不承认嗜睡或嗜睡。

在开始使用Kynmobi进行治疗之前，请告知患者嗜睡的风险，并询问他们可能会增加Kynmobi风险的因素，例如同时使用镇静药物和存在睡眠障碍。如果患者在需要积极参与的活动（例如，对话，进食等）期间出现明显的白天嗜睡或入睡，通常应停止使用Kynmobi。如果决定继续使用Kynmobi，则应建议患者不要开车，并避免其他潜在的危险活动。没有足够的信息确定减少剂量是否可以消除在从事日常生活活动时入睡的情况。

过敏症

在研究1的维持阶段，经Kynmobi治疗的患者中有15％的口腔软组织肿胀（嘴唇，舌头，牙龈和口腔）被报告为不良反应，而接受安慰剂的患者为0％；由于这一事件，11％的患者停用了Kynmobi。

据报道，在研究1的维持阶段，接受Kynmobi治疗的患者中有6％的面部肿胀，口腔过敏综合征，超敏反应或荨麻疹是不良反应，而接受安慰剂的患者为0％；由于这一事件，有4％的患者停用了Kynmobi。

尚不清楚这些事件是否与阿扑吗啡，焦亚硫酸钠或另一种Kynmobi赋形剂有关。

一般不建议停药后再进行Kynmobi再挑战，因为口服不良反应可能会复发，并且可能比最初的反应更为严重。

亚硫酸盐敏感性

Kynmobi包含焦亚硫酸钠，亚硫酸盐可能引起过敏型反应，包括过敏性症状和某些易感人群的危及生命或不太严重的哮喘发作。一般人群中亚硫酸盐敏感性的总体患病率尚不清楚，可能很低。与非哮喘患者相比，哮喘患者对亚硫酸盐的敏感性更高。

晕厥/低血压/体位性低血压

Kynmobi可能会导致晕厥，低血压或体位性低血压。据报道，在研究1的滴定阶段，晕厥，晕厥前，低血压或体位性低血压是4％的患者的不良反应。在研究1的维持阶段，据报道晕厥，晕厥前，低血压或体位性低血压是2％接受Kynmobi治疗的患者的不良反应，而接受安慰剂的患者为0％。

在研究1的维持阶段，发生收缩性体位性低血压（站立时负仰卧位/坐位收缩压降低20 mmHg或更多）或舒张性低血压（站立时负仰卧位/坐位舒张压降低10 mmHg或更多）。接受Kynmobi治疗的患者中，有36％接受了安慰剂。

使用Kynmobi治疗的患者应接受低血压/体位性低血压的评估，尤其是有低血压病史或心血管疾病的患者，或者当前正在使用降压药的患者。告知患者体位性低血压的风险。

并用酒精，降压药和血管扩张药（尤其是硝酸盐）可能会增加Kynmobi的降压作用。患者在使用Kynmobi时应避免饮酒[参见药物相互作用（ 7.3 ），临床药理学（ 12.3 ）]。服用Kynmobi的患者在服用舌下硝化甘油前后应躺下[见药物相互作用（ 7.2 ），临床药理学（ 12.3 ）]。

以低血压和体位性低血压伴随降压药物监测患者[见药物相互作用（ 7.2 ， 7.3 ）]。

口腔粘膜刺激

在研究1的滴定阶段中，据报告有2％的接受Kynmobi治疗的患者出现口腔粘膜溃疡或口腔炎为不良反应。在研究1的维持阶段，据报道，经Kynmobi治疗的患者中有7％的人口腔粘膜溃疡或口腔炎为不良反应，而接受安慰剂的患者为0％ [见不良反应（ 6.1 ）] 。

在研究1的滴定期间，据报道2％接受Kynmobi治疗的患者出现口腔软组织疼痛或感觉异常为不良反应。在研究1的维持阶段，据报道，在接受Kynmobi治疗的患者中，有13％的患者出现口腔软组织疼痛或感觉异常，而接受安慰剂的患者为2％。

通常，口腔粘膜刺激反应的轻度至中度严重，通常可通过停止治疗而缓解。

一般不建议停药后再进行Kynmobi挑战，因为口服不良反应可能会复发并且比最初的反应更为严重。

使用Kynmobi的治疗过程中也可能发生超敏反应不良反应[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）] 。

下降

由于潜在的姿势不稳，可能的自主神经不稳以及用于治疗帕金森氏病的药物的降压作用引起的晕厥，帕金森氏病患者有跌倒的危险[见临床药理学（ 12.2 ）]。 Kynmobi可能会同时降低血压和改变活动能力，从而增加跌倒的风险[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]。

在研究1的滴定期间，有4％接受Kynmobi治疗的患者因不良反应而摔倒。据报道，在研究1的维持期内，接受Kynmobi治疗的患者中有6％的人因不良反应而摔倒，而接受安慰剂的患者中有2％的人摔倒。

幻觉/类似精神病的行为

在研究1的维持阶段中，幻觉，妄想，迷失方向或困惑被报告为6％接受Kynmobi治疗的患者的不良反应，而接受安慰剂的患者为2％。在滴定阶段，没有患者出现幻觉或类似精神病的行为。

接受Kynmobi治疗的患者中有4％因迷失方向，精神错乱或妄想而中止治疗，而接受安慰剂的患者为2％。

皮下注射阿扑吗啡的上市后报告表明，患者可能会经历新的或恶化的精神状态和行为改变，这可能很严重，包括开始或增加阿扑吗啡剂量后的精神病样行为。规定改善帕金森氏症症状的其他药物也可以对思维和行为产生类似影响。这种异常的思维和行为可以包括多种表现中的一种或多种，​​包括偏执观念，妄想，幻觉，困惑，迷失方向，攻击性行为，躁动和del妄。

患有严重精神病的患者通常不宜用阿扑吗啡治疗，因为这可能加剧精神病。此外，某些用于治疗精神病的药物可能会加重帕金森氏病的症状，并可能降低Kynmobi的疗效[请参阅药物相互作用（ 7.4 ）]。

冲动控制/强迫行为

病例报告表明，患者在服用一种或多种药物（包括Kynmobi）时会经历强烈的赌博欲望，强烈的性欲望，强烈的不可节制的欲望以及其他强烈的欲望，以及无法控制这些欲望，从而增加中枢多巴胺能的语气。在某些情况下，尽管不是全部，但据报道，当减少剂量或停止用药时，这些冲动已停止。由于患者可能不会将这些行为视为异常，因此开处方者在接受Kynmobi治疗时，必须特别询问患者或其护理人员有关新的或增加的赌博冲动，性冲动，无节制的消费，暴饮暴食或其他冲动的发展。如果患者在服用Kynmobi时有这种冲动，医生应考虑减少剂量或停止用药。

戒断-高热和混乱

症状复杂的症状类似于神经安定性恶性综合症（以温度升高，肌肉僵硬，意识改变，血清肌酸激酶升高和自主神经不稳定为特征），没有其他明显的病因，与快速减少剂量，停药或停药有关。抗帕金森氏疗法的变化。

QTc延长和心律失常作用的潜力

在用治疗剂量的皮下阿扑吗啡达到暴露量时，已观察到剂量相关的QTc延长[见临床药理学（ 12.2 ）] 。尽管在最大推荐剂量的Kynmobi（30 mg）之后，阿扑吗啡的暴露程度和C max低于皮下阿扑吗啡的最大推荐剂量（6 mg）之后，但不能排除Kynmobi的QTc延长。

延长QTc间隔的药物与尖尖扭转症和猝死有关。对于较大的增加（20毫秒或更大），QTc延长与尖端扭转型室速之间的关系最为明显，但较小的QTc延长也可能会增加风险，或在易感个体（例如低钾血症，低镁血症，心动过缓患者）中增加风险，同时使用其他延长QTc间隔的药物或遗传易感性（例如，先天性延长QT间隔）。尽管在临床研究中尚未观察到与推荐剂量的Kynmobi配合使用时会发生尖锐的扭转型室速，但由于经验有限，不能排除增加的风险。心和晕厥可能预示着尖尖的扭转性躯干发作。

对于存在QTc延长危险因素的患者，在开始使用Kynmobi治疗之前，应考虑Kynmobi治疗的风险和益处。

纤维化并发症

据报道，部分麦角来源的多巴胺能药物治疗的患者腹膜后纤维化，肺浸润，胸腔积液，胸膜增厚和心脏瓣膜病。尽管停药后这些并发症可能会解决，但并不总是能够完全解决。尽管这些不良反应被认为与这些多巴胺激动剂的麦角灵结构有关，但是未知的，非麦角衍生的多巴胺激动剂（如Kynmobi）是否会引起这些反应尚不清楚。

独裁者

阿扑吗啡可能会导致某些患者长时间的勃起疼痛。严重的阴茎异常勃勃可能需要手术干预。

白化病大鼠的视网膜病理学

在为期2年的白化病大鼠中阿扑吗啡的致癌性研究中，在所有测试的皮下剂量（雄性或雌性分别高达0.8 mg / kg /天或2 mg / kg /天）中都检测到了视网膜萎缩。在长期接受其他多巴胺受体激动剂治疗的白化病大鼠中，通常观察到视网膜萎缩/变性（通常在2年致癌性研究中）。在39周的阿扑吗啡皮下高达1.5 mg / kg /天剂量的猴子皮下毒性研究中未观察到视网膜发现。该发现在大鼠中的临床意义尚未确定，但不能忽略，因为可能涉及破坏脊椎动物中普遍存在的机制（例如，磁盘脱落）。

不良反应

标签的“警告和注意事项”部分详细讨论了以下严重不良反应：

• 恶心和呕吐[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
• 在日常生活和嗜睡过程中入睡[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]
• 过敏[请参阅警告和注意事项（5 .3 ）]
• 晕厥/低血压/体位性低血压[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]
• 口腔粘膜刺激性[参见警告和注意事项（ 5.5 ）]
• 跌倒[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]
• 幻觉/精神病行为[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）]
• 冲动控制/强迫行为[请参阅警告和注意事项（ 5.8 ）]
• 戒断引起的高热和混乱[请参阅警告和注意事项（ 5.9 ）]
• QTc延长和心律失常作用的潜力[请参阅警告和注意事项（ 5.10 ）]
• 纤维化并发症[请参阅警告和注意事项（ 5.11 ）]
• 暴虐[请参阅警告和注意事项（ 5.12 ）]
• 白化病大鼠的视网膜病理学[参见警告和注意事项（ 5.13 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

下面列出的Kynmobi安全性数据来自帕金森氏病患者的一项随机，双盲，安慰剂对照研究（研究1） [请参阅临床研究（ 14 ）]。研究1包括一个滴定阶段，其中141名患者接受了至少一剂Kynmobi，随后是安慰剂对照的12周维持阶段。研究1中患者的平均年龄为63岁（范围43至86岁）。 63％的患者为男性，而93％为白种人。

最常见的不良反应（在接受Kynmobi治疗的患者中发生率至少10％，且发生率高于安慰剂）是恶心，口腔/咽喉软组织肿胀，口腔/咽喉软组织疼痛和感觉异常，头晕和嗜睡。

不良反应导致在滴定阶段9％的患者停用Kynmobi，在维持阶段28％的患者停药，而安慰剂（维持阶段）的患者为7％。导致维持阶段中断的最常见不良反应是口腔/咽部软组织肿胀，口腔粘膜红斑和恶心/呕吐。

表1列出了在研究1的维持阶段中，至少有5％接受Kynmobi治疗的患者发生的不良反应，其发生率高于接受安慰剂的患者。

较少见的不良反应

其他不良反应包括幻觉，妄想和冲动控制障碍已报告与Kynmobi治疗的患者[见警告和注意事项（ 5.7 ， 5.8 ）]。

生命体征变化

血压

在使用Kynmobi治疗的患者中观察到血压下降。据报道，在研究1的滴定阶段中，晕厥，晕厥前，低血压或体位性低血压是4％接受Kynmobi治疗的患者的不良反应。据报道，在研究1的维持阶段，晕厥，晕厥前，低血压或体位性低血压是2％接受Kynmobi治疗的患者的不良反应，而接受安慰剂的患者为0％ [请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）和临床药理学（ 12.2 ）]。

药物相互作用

5HT3拮抗剂

基于在将昂丹司琼与皮下注射阿扑吗啡合用后出现严重低血压和意识丧失的报道，禁忌Kynmobi与5HT3拮抗剂（包括止吐药（例如，昂丹司琼，格拉司琼，帕洛诺司琼）和阿洛司琼）同时使用[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）] 。

降压药物和血管舒张药

在对健康受试者的研究中，与皮下注射阿扑吗啡相比，皮下注射阿扑吗啡与0.4 mg舌下硝化甘油合用会导致血压下降更大[见临床药理学（ 12.3 ）]。

服用Kynmobi的患者应在服用舌下硝酸甘油前后躺下[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]。

醇

在对健康受试者的研究中，与皮下注射阿扑吗啡相比，高剂量（0.6 g / kg）或低剂量（0.3 g / kg）乙醇的同时给药引起的血压降低更大[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

患者在使用Kynmobi后应避免饮酒[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]。

多巴胺拮抗剂

由于Kynmobi是一种多巴胺激动剂，因此可能会同时使用多巴胺拮抗剂，例如抗精神病药（例如吩噻嗪，丁苯酮，噻吨黄酮）或甲氧氯普胺，从而可能会降低Kynmobi的疗效。应避免使用具有抗多巴胺能作用的止吐药[参见警告和注意事项（ 5.1 ）]。患有严重精神病性疾病且接受抗精神病药治疗的患者，只有在潜在益处大于风险的情况下，才应使用多巴胺激动剂治疗[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）]。

延长QT / QTc间隔的药物

当与延长QT / QTc间隔的药物同时开具Kynmobi时应谨慎[见警告和注意事项（ 5.10 ）和临床药理学（ 12.2 ）]。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

没有足够的数据表明孕妇使用Kynmobi有相关的发育风险。在动物生殖研究中，在妊娠期间以临床相关剂量给药时，阿扑吗啡对大鼠（增加的新生儿死亡）和兔子（不利的畸形发生率）具有不利的发育作用。这些剂量也与孕产妇毒性有关[见数据]。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

数据

动物资料

在整个器官发生过程中，通过皮下注射对孕鼠施用阿扑吗啡（0.3、1或3 mg / kg /天）时，未观察到不利的发育影响。在整个器官发生过程中，对怀孕的兔子皮下注射阿扑吗啡（0.3、1或3 mg / kg /天）会导致中高剂量心脏和/或大血管畸形的发生率增加；在最高测试剂量下观察到母体毒性。

在整个妊娠和哺乳期通过皮下注射对女性给予阿扑吗啡（0.3、1或3 mg / kg /天），导致在最高测试剂量下后代死亡率增加，这与母体毒性有关。存活的后代对发育参数或生殖性能没有影响。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中存在阿扑吗啡，阿扑吗啡对母乳喂养婴儿的影响或阿扑吗啡对乳汁产生的影响的数据。应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对Kynmobi的临床需求以及来自Kynmobi或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

Kynmobi的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。在研究1中，有78位65岁以下的患者和63位65岁以上的患者接受了至少一剂Kynmobi。皮下使用阿扑吗啡的临床经验表明，与65岁以下的患者相比，65岁以上的患者发生以下不良反应的频率更高：幻觉;严重的不良反应（威胁生命的事件或导致住院和/或残疾增加的事件）；跌倒（遭受骨头和关节损伤）；心血管事件；呼吸系统疾病；胃肠道事件；以及由于一种或多种不良反应而终止治疗。

一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

肾功能不全

避免在患有严重和终末期肾病（ESRD）（CLcr <30 mL / min）的患者中使用Kynmobi。轻度或中度肾功能不全的患者无需调整剂量。但是，由于可能增加暴露，因此应在医学监督下滴定Kynmobi [参见剂量和用法（ 2.3 ）和临床药理学（ 12.3 ）]。

肝功能不全

避免在患有严重肝功能不全（Child-Pugh C级）的患者中使用Kynmobi。轻度或中度肝功能不全（Child-Pugh A级和B级）的患者无需调整剂量。但是，由于可能增加暴露，因此应在医学监督下滴定Kynmobi [参见剂量和用法（ 2.3 ）和临床药理学（ 12.3 ）]。

药物滥用和依赖性

受控物质

Kynmobi含有阿扑吗啡，这不是受控物质。

滥用

在售前临床经验中，Kynmobi没有显示出戒断综合症的任何趋势或任何寻求药物的行为。但是，很少有售后报告称滥用含有阿扑吗啡的药物。滥用是指药物出于其理想的心理或生理效果而故意（非治疗）使用（甚至一次）。通常，这些关于阿扑吗啡的报道包括患者为了达到欣快状态而服用越来越多的药物。

Kynmobi说明

Kynmobi（盐酸阿扑吗啡）舌下片含有盐酸阿扑吗啡（一种非麦角灵多巴胺激动剂）。盐酸阿朴吗啡被化学命名为6aβ-阿朴啡-10,11-二醇盐酸盐半水合物用C 17 H 17 NO 2的HCl∙∙½H 2 O.其结构式和分子量的分子式是：

图1：盐酸阿扑吗啡的结构式和分子量

分子量为312.79（盐酸盐半水合物盐）。

盐酸阿扑吗啡为白色至灰色闪光晶体或白色粉末，在环境温度下微溶于水和乙醇。

Kynmobi仅用于舌下给药，有五种剂量强度可供选择。每个膜包含10 mg，15 mg，20 mg，25 mg或30 mg盐酸阿扑吗啡（分别相当于8.8 mg，13.2 mg，17.6 mg，22.0 mg和26.4 mg阿朴吗啡）。每张膜还包含以下非活性成分：EDTA二钠，二水合物，FD＆C蓝色＃1，甘油，单硬脂酸甘油酯，羟乙基纤维素，羟丙甲纤维素，麦芽糊精，（-）-薄荷醇，盐酸吡ido醇盐酸盐，氢氧化钠，焦亚硫酸钠，三氯蔗糖和白色墨水。

Kynmobi-临床药理学

作用机理

Kynmobi是一种非麦角灵多巴胺激动剂以高的体外结合亲和力多巴胺d 4受体，和中等亲和力多巴胺d 2，d 3，和d 5，和肾上腺素能α1 d，α2 B，α2 C受体。尽管据信这是由于刺激脑尾状-丘脑内的突触后多巴胺D 2型受体，但金百利作为治疗帕金森氏病相关“关闭”发作的确切作用机制尚不清楚。

药效学

心脏电生理学

在彻底的QT研究中，皮下注射阿扑吗啡的剂量与推荐的皮下注射阿扑吗啡剂量（即6 mg）相似，阿扑吗啡导致QTcF延长10毫秒（90％的置信区间为16毫秒）。全面的QT研究还确定了阿扑吗啡浓度与QTcF之间的显着暴露-反应关系。

尽管在最大推荐剂量的Kynmobi（30 mg）之后，阿扑吗啡的暴露程度和C max低于皮下阿扑吗啡的最大推荐剂量（6 mg）之后，但不能排除Kynmobi的QTc延长。

血压下降

在研究1中，经以下方法治疗的患者中，有43％发生了收缩期直立性低血压（站立时仰卧/坐位收缩压降低20 mmHg或更多）或舒张性低血压（站立时仰卧/坐位舒张血压降低10 mmHg或以上）。 Kynmobi，相比谁接受安慰剂[见警告和注意事项（36％患者5.4 ）和药物相互作用（ 7.2 ， 7.3 ）]。

药代动力学

吸收性

舌下施用15 mg阿扑吗啡后，达到最大浓度所需的时间（Tmax）为0.5到1小时。在帕金森氏病患者单次舌下给予Kynmobi后，在10 mg至35 mg的剂量范围内，阿扑吗啡暴露量的增加小于剂量成比例的增加（最高推荐剂量的1.2倍）。

分配

舌下施用15 mg阿扑吗啡后，表观分布体积的几何平均值（CV％）为3630 L（66％）。

消除

代谢

舌下阿扑吗啡的主要代谢途径是通过多种磺基转移酶（SULT）酶进行硫酸化。通过多种糖基转移酶（UGT）酶进行葡萄糖醛酸苷化; N-脱甲基被多种酶催化，包括CYP2B6，CYP2C8和CYP3A4 / 5；其次是共轭。舌下阿扑吗啡的代谢导致三种主要的非活性代谢产物：硫酸阿扑吗啡，阿扑吗啡葡糖苷酸和去甲吗啡葡糖苷酸。

排泄

舌下施用15 mg阿扑吗啡后，表观清除率的几何平均值（CV％）为1440 L / h（68％），终末消除半衰期的几何平均值约为1.7小时（范围约为0.8小时）至3小时）。

特定人群

阿扑吗啡的表观清除率似乎不受年龄，性别，种族，体重，帕金森氏病持续时间，左旋多巴剂量，止吐药的使用或治疗时间的影响。

肾功能不全

Kynmobi的临床研究包括轻度肾功能不全（CLcr≥60 mL / min和<90 mL / min）的患者。与肾功能正常（CLcr≥90 mL / min）的患者相比，轻度肾功能不全患者服用Kynmobi后的阿扑吗啡暴露无差异。尚未对中度至重度肾功能不全患者进行Kynmobi研究。

在一项针对皮下阿扑吗啡的研究中，将患有中度肾功能不全（通过估算的肌酐清除率确定）的患者与健康的自愿者进行了比较，单次给药后AUC0 -∞和C max值分别增加了约16％和50％ 。阿扑吗啡的平均浓度峰值时间和平均终末半衰期不受个体肾脏状况的影响。

由于舌下给药后阿扑吗啡的C max和AUC0 -∞低于皮下给药途径，并且Kynmobi剂量是单独滴定的，因此对于患有轻度或中度肾功能不全的患者，预期这些变化在临床上并不重要[请参阅在特定人群中使用（ 8.6 ）]。

肝功能不全

尚未对患有肝功能不全的患者进行Kynmobi研究。

在一项针对皮下阿扑吗啡的研究中，将中度肝功能不全（通过Child-Pugh分类法确定）与健康匹配的志愿者进行了比较，随后，AUC0 -∞和C max值分别增加了约10％和25％一个政府。对于轻度或中度肝功能不全的患者，预期这些变化在临床上并不重要[请参见“在特定人群中使用（ 8.7 ）”）。

药物相互作用研究

卡比多巴/左旋多巴

当患者皮下注射阿扑吗啡和左旋多巴时，左旋多巴的药代动力学没有变化。然而，运动反应差异是显着的。改善运动反应所必需的左旋多巴阈值浓度显着降低，导致作用时间延长，而对左旋多巴疗法的最大反应没有改变。

硝酸甘油

在健康受试者中硝酸甘油（0.4 mg）与阿朴吗啡皮下注射共同给药对阿扑吗啡的药代动力学没有显着影响。然而，硝酸甘油（0.4 mg）与皮下阿扑吗啡的并用引起的血压降低比单独的皮下阿扑吗啡更大[见警告和注意事项（ 5.4 ）和药物相互作用（ 7.2 ）]。

当向健康受试者同时服用硝酸甘油和皮下阿扑吗啡时，仰卧收缩压和舒张压的平均下降幅度最大（每个受试者在皮下注射阿扑吗啡给药后6小时内测得的最大血压下降幅度的平均值） 6小时）分别为9.7 mm Hg和9.3 mm Hg。站立收缩压和舒张压的平均最大下降分别为14.3 mm Hg和13.5 mm Hg。有些人的站立收缩压和舒张压降幅非常大，最大降幅分别为65 mm Hg和43 mm Hg。相比之下，单独皮下注射阿扑吗啡时仰卧收缩压和舒张压的平均最大降幅分别为6.1 mm Hg和7.3 mm Hg，而站立时的收缩压和舒张压分别为6.7 mm Hg和8.4 mm Hg。

Kynmobi尚未进行过类似的研究。

乙醇

在健康受试者中低剂量乙醇（0.3 g / kg）与皮下阿扑吗啡的共同给药对阿扑吗啡的药代动力学没有显着影响，但高剂量乙醇（0.6 g / kg）相当于大约3种标准化酒精饮料可使阿扑吗啡的C max增加约63％。

当健康受试者同时服用高剂量乙醇（0.6 g / kg）和皮下阿扑吗啡时，仰卧位的平均最大下降幅度（每个受试者在皮下注射阿扑吗啡后6小时内测得的最大血压下降平均值）收缩压和舒张压分别为9.1 mm Hg和10.5 mm Hg。平均最大站立收缩压和舒张压降低分别为11.3 mm Hg和12.6 mm Hg。在某些个体中，收缩压和舒张压的下降分别高达61 mm Hg和51 mm Hg。

当同时服用低剂量乙醇（0.3 g / kg）和皮下阿扑吗啡时，仰卧收缩压和舒张压的平均最大降幅分别为10.2 mm Hg和9.9 mm Hg。站立收缩压和舒张压的平均最大降幅分别为8.4 mm Hg和7.1 mm Hg。相比之下，单独皮下注射阿扑吗啡时，仰卧收缩压和舒张压的平均最大降幅分别为6.1 mm Hg和7.3 mm Hg，站立时的收缩压和舒张压分别为6.7 mm Hg和8.4 mm Hg。

Kynmobi尚未进行过类似的研究。

COMT互动

阿扑吗啡与儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂或通过这种途径代谢的药物之间的药代动力学相互作用不太可能，因为阿扑吗啡似乎不被COMT代谢。

体外研究

根据体外研究，认为Kynmobi与伴随药物相互作用以引起CYP代谢或基于转运蛋白的药物相互作用的可能性很低。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

在雄性（0.1、0.3或0.8 mg / kg /天）和雌性（0.3、0.8或2 mg / kg /天）大鼠中进行了阿扑吗啡终生致癌性研究。阿朴吗啡通过皮下注射分别给药22个月或23个月。在男性中，最高测试剂量的Leydig细胞肿瘤增加。这一发现具有可疑的意义，因为据信与大鼠Leydig细胞肿瘤产生有关的内分泌机制与人类无关。在女性中未观察到药物相关的肿瘤。

在对P53基因敲除的转基因小鼠进行的为期26周的致癌性研究中，没有通过皮下注射阿扑吗啡以最高20 mg / kg /天（雄性）或40 mg / kg /天（雌性）的剂量进行致癌的证据。 ）。

诱变

在体外细菌反向突变（Ames）和体外小鼠淋巴瘤tk分析中，阿扑吗啡具有致突变性。阿朴吗啡在人淋巴细胞的体外染色体畸变分析和体外小鼠淋巴瘤tk分析中具有致死作用。阿朴吗啡在小鼠体内微核试验中呈阴性。

生育能力受损

在交配之前和整个交配期之前，对雄性和雌性大鼠皮下给予阿扑吗啡，剂量最高为3 mg / kg /天，在雌性中持续至妊娠第6天。没有证据表明对生育力或早期胎儿生存力有不利影响。在为期39周的食蟹猴中，所有皮下注射剂量（0.3、1或1.5 mg / kg /天）的睾丸重量均显着下降。

在已发表的生育力研究中，在交配之前和整个交配期，将阿扑吗啡以0.2、0.8或2 mg / kg的皮下剂量施用于雄性大鼠。在测试的最高剂量下生育力降低。

临床研究

在一项随机，双盲，安慰剂对照，平行组研究中确定了Kynmobi对帕金森氏病患者急性，间歇性治疗“关闭”发作的疗效（研究1； NCT02469090）。

该研究招募了霍恩和Yahr III期或更短时期处于“开”状态且帕金森氏病平均病程约为9年（范围：2年至22岁）且均接受稳定的左旋多巴治疗的患者至少在筛选前4周服用。除左旋多巴以外，最常见的帕金森氏病伴发药物是口服多巴胺能激动剂（51％），单胺氧化酶B抑制剂（41％），金刚烷胺衍生物（21％）和其他多巴胺能药物（8％）。

在基线时，两组的平均每天“关闭”发作次数为4，平均“关闭”发作持续时间为一个小时以上。该研究包括一个滴定阶段和一个为期12周的维护阶段。将患者滴定至达到完全“ on”应答并在滴定阶段可耐受的剂量。在滴定阶段开始的前三天，对患者进行口服止吐治疗。在滴定阶段，患者（N = 141）以“关闭”状态到达研究地点，未服用常规早晨的卡比多巴/左旋多巴或任何其他辅助性PD药物，也未服用最后一剂卡比多巴/ levodopa和任何其他辅助性PD药物不得迟于前一天晚上午夜。在临床中以10 mg剂量的Kynmobi开始治疗。如果患者对治疗有反应并耐受10 mg Kynmobi剂量，则将患者以盲法随机分配给Kynmobi或安慰剂，比例为1：1。如果患者耐受剂量，但反应不充分，则要求患者在3天内返回诊所，剂量增加5 mg。继续进行滴定过程，直至最大Kynmobi剂量达到35 mg，或者直到研究者和患者确定完全“开”为止[参见剂量和用法（ 2.2 ）]。在维持阶段，每天最多可以进行五次剂量管理。在服药前，服药后15、30、45、60和90分钟测量了运动障碍协会统一的帕金森氏病评分量表，第III部分（MDS-UPDRS III）（运动检查）。

这项研究的主要终点是维持阶段12周就诊时MDS-UPDRS III从给药前到给药后30分钟的平均变化。

总共54例患者被随机分配给Kynmobi，55例患者被随机分配给安慰剂。 Kynmobi治疗组的最小二乘平均改善（即评分降低）为-11.1分（95％CI：-14.0，-8.2），而安慰剂组为-3.5分（95％CI：-6.1， -0.9）。 Kynmobi与安慰剂之间的最小二乘平均治疗差异为-7.6（95％CI：-11.5，-3.7； p = 0.0002）（表2 ）。

图2描述了在第12周服用Kynmobi与安慰剂后，MDS-UPDRS第III部分运动评分与用药前的最小二乘平均变化。

图2：研究1中服用Kynmobi与安慰剂后（第12周），MDS-UPDRS第III部分运动评分的最小二乘均值估计值

供应/存储和处理方式

供应方式

Kynmobi舌下胶片是蓝色到绿色的矩形胶片，上面印有白色数字，标识强度（例如，“ 10”表示10 mg）。每个舌下膜都单独包装在密封的铝箔袋中。薄膜具有以下强度和包装构造（表3 ）：