莱泰利斯的适应症和用法

Letairis被指定用于治疗肺动脉高压（PAH）（WHO第1组）：

• 提高运动能力，延缓临床恶化。
• 与他达拉非联用可降低疾病进展和因PAH恶化而住院的风险，并提高运动能力[见临床研究（14.2） ]。

建立有效性的研究主要包括具有WHO功能II–III级症状和特发性或遗传性PAH（60％）或与结缔组织疾病相关的PAH（34％）的病因的患者。

Letairis剂量和给药

成人剂量

开始每天5 mg的治疗，每天一次或不服用他达拉非20 mg的治疗。每隔4周，可以根据需要并耐受Letairis或他达拉非的剂量增加至Letairis 10 mg或他达拉非40 mg。

请勿分裂，压碎或咀嚼药片。

生殖潜能女性的妊娠试验

只有在妊娠试验阴性后，才开始对具有生殖潜能的女性使用Letairis进行治疗。在治疗期间获得每月的妊娠试验[请参见在特定人群中使用（8.3） ]。

剂型和优势

5毫克和10毫克膜-包衣片剂用于口服给药的

• 每片5毫克的药片呈方形凸起，浅粉红色，一侧为“ 5”，另一侧为“ GSI”。
• 每片10毫克的药片呈椭圆形凸起，呈深粉红色，一侧为“ 10”，另一侧为“ GSI”。

禁忌症

怀孕

当给怀孕的女性服用时，Letairis可能会造成胎儿伤害。孕妇忌用莱塔利斯。当对动物给药时，Letairis一直被证明具有致畸作用。如果在怀孕期间使用该药物，或者患者在服用该药物时怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害[请参阅警告和注意事项（ 5.1，5.2）和在特定人群中使用（8.1） ]。 。

特发性肺纤维化

特发性肺纤维化（IPF）患者，包括IPF伴有肺动脉高压的患者（WHO第3组），禁用Letairis [见临床研究（14.4） ]。

警告和注意事项

胚胎胎儿毒性

Letairis孕妇在怀孕期间服用可能会造成胎儿伤害，并禁止在怀孕的女性中使用。对于具有生殖潜能的女性，在开始治疗前应排除妊娠，确保使用可接受的避孕方法，并每月进行一次妊娠试验[见剂量和用法（2.2） ，以及在特定人群中的使用（ 8.1，8.3） ] 。

Letairis仅适用于通过REMS限制计划的女性使用[请参阅警告和注意事项（5.2） ] 。

Ambrisentan风险评估和缓解策略（REMS）

对于所有女性，由于存在胚胎胎儿毒性的风险，因此仅通过REMS的受限计划（称为Ambrisentan REMS）才能使用Letairis，因为存在胚胎胎儿毒性的风险[请参阅禁忌症（4.1） ，警告和注意事项（5.1）以及特定人群的使用（8.1 ， 8.3） ]。

Ambrisentan REMS的重要要求包括：

• 开处方者必须通过注册并完成培训才能获得Ambrisentan REMS的认证。
• 所有女性，无论具有生殖潜力，都必须在开始Letairis之前加入Ambrisentan REMS。男性患者未加入REMS。
  • 具有生殖能力的女性必须遵守妊娠试验和避孕要求[见在特定人群中使用（8.3） ]。
• 分配Letairis的药房必须获得Ambrisentan REMS的认证，并且必须分配给有权接受Letairis的女性患者。

有关更多信息，请访问www.ambrisentanrems.us.com或1-888-417-3172。

体液潴留

周围水肿是内皮素受体拮抗剂的已知分类效应，也是PAH和PAH恶化的临床后果。在安慰剂对照研究中，与安慰剂相比，用5或10 mg Letairis剂量治疗的患者外周水肿发生率增加[见不良反应（6.1） ] 。多数水肿轻度至中度。

此外，有上市后的报告称，开始使用Letairis后数周内发生的肺动脉高压患者会出现体液retention留。患者需要进行利尿，补液治疗，或者在某些情况下需要住院以补偿代偿性心力衰竭。

如果出现临床上显着的体液retention留，无论是否伴有体重增加，都应进行进一步评估以确定病因，如Letairis或潜在的心力衰竭，以及可能需要进行特殊治疗或停止Letairis治疗。

Letairis加他达拉非的外周水肿/液体retention留比单独使用Letairis或他达拉非的更常见。

肺水肿合并肺静脉阻塞性疾病（PVOD）

如果患者在开始使用血管舒张剂如Letairis的治疗过程中出现急性肺水肿，则应考虑PVOD的可能性，如果确诊应停止Letairis。

精子数量减少

在使用另一种内皮素受体拮抗剂的人和动物研究中以及在使用安贝生坦的动物生育力研究中，已观察到精子数量减少。 Letairis可能对精子发生有不利影响。咨询患者有关生育的潜在影响[请参见在特定人群中的使用（8.6）和非临床毒理学（13.1） ]。

血液学变化

给予其他内皮素受体拮抗剂后，血红蛋白浓度和血细胞比容下降，并且在Letairis的临床研究中已观察到。在用莱泰瑞斯治疗的最初几周内观察到了这些下降，此后稳定下来。在12周的安慰剂对照研究中，接受Letairis治疗的患者从基线到治疗结束的平均血红蛋白减少量为0.8 g / dL。

在接受Letairis的所有患者中，有7％的患者血红蛋白显着降低（与基线相比降低了15％以上，导致其值低于正常下限），而接受安慰剂的患者中有4％的患者血红蛋白显着降低（而10％的患者接受10 mg） 。血红蛋白减少的原因尚不清楚，但似乎不是出血或溶血引起的。

在两项关键临床研究的长期开放标签扩展中，血红蛋白浓度从基线的平均下降（从0.9到1.2 g / dL）持续了长达4年的治疗。

上市后有报道称血红蛋白浓度和血细胞比容降低导致需要输血的贫血。

在开始Letairis之前的一个月测量血红蛋白，此后定期测量。不建议临床上有明显贫血的患者使用Letairis治疗。如果观察到血红蛋白临床上显着下降，并且排除了其他原因，请考虑停用Letairis。

不良反应

在标签其他部分出现的临床上显着的不良反应包括：

• 胚胎胎儿毒性[请参阅警告和注意事项（5.1） ，在特定人群中使用（8.1） ]
• 液体滞留[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 患有PVOD的肺水肿[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 精子数量减少[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 血液学变化[请参阅警告和注意事项（5.6） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

Letairis的安全性数据来自两项针对肺动脉高压（PAH）的为期12周的安慰剂对照研究（ARIES-1和ARIES-2），以及一项针对605例患者的随机，双盲，主动对照试验使用PAH（AMBITION）将Letairis加他达拉非与Letairis或他达拉非单独比较。在这些研究中，Letairis的暴露范围为1天至4年（N = 357至少6个月，N = 279至少1年）。

在ARIES-1和ARIES-2中，共有261例患者接受2.5，5或10 mg每日一次剂量的Letairis，132例患者接受了安慰剂。表1显示了接受Letairis的患者比接受安慰剂的患者多3％发生的不良反应。

大多数不良药物反应为轻度至中度，仅鼻充血是剂量依赖性的。

按年龄或性别观察，患者的不良反应发生率几乎没有显着差异。接受Letairis（14％; 29/205）或安慰剂的年轻患者（<65岁）或安慰剂（13％; 13/104）周围水肿相似，而接受Letairis（29％;≥65岁）的老年患者更大。 16/56）与安慰剂相比（4％； 1/28）。此类亚组分析的结果必须谨慎解释。

在临床试验中，PAH患者中因不良事件而不是与PAH相关的不良事件而导致治疗中断的发生率与Letairis（2％; 5/261患者）和安慰剂（2％; 3/132患者）相似。在临床试验期间，PAH患者中与PAH相关的严重不良事件患者的发生率与安慰剂（7％； 9/132患者）和Letairis（5％； 13/261患者）相似。

在为期12周的对照临床试验中，Letairis的氨基转移酶升高> 3×正常上限（ULN）的发生率为0％，而安慰剂为2.3％。在实践中，应仔细评估肝损伤的原因。

与他达拉非联合使用

在AMBITION研究中，平均暴露于Letairis +他达拉非的时间为78.7周。表2显示了接受Letairis +他达拉非治疗的患者中发生的不良反应比接受Letairis或他达拉非单一治疗的患者多5％。

联合治疗时周围性水肿更为频繁；但是，老年患者（≥65岁）与年轻患者（<65岁）在联合治疗（44％对45％）或Letairis单药治疗（37％对39）中周围水肿的发生率没有显着差异。 ％）。

在各治疗组中，由于不良事件而导致的治疗中断在各治疗组中相似：Letairis +他达拉非为16％，单独Letairis为14％，单独他达拉非为13％。

与先前内皮素受体拮抗剂（ERA）相关的血清肝酶异常患者一起使用

在不受控制的，开放-标签研究，谁曾停产内皮素受体拮抗剂36例（电子逆向拍卖：波生坦，研究药物，或两者）因转氨酶升高> 3×ULN用Letairis处理。先前的升高主要为中​​度，其中ALT升高的64％<5×ULN，但9例患者的升高> 8×ULN。八名患者再次受到波生坦和/或研究性ERA的挑战，所有八名患者均出现氨基转移酶异常复发，需要停止ERA治疗。所有患者在进入本研究时必须具有正常的转氨酶水平。 36名患者中有25名也接受前列腺素和/或5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂治疗。两名患者提早停药（其中一名患者先前的ULN升高8倍）。在其余的34例患者中，有1例患者在Letairis 5 mg服药12周时出现轻度的转氨酶升高，但剂量降低至2.5 mg即可缓解，后来逐渐升高至10 mg则不再复发。中位随访期为13个月，有50％的患者将Letairis的剂量增加至10 mg，没有患者因转氨酶升高而停药。而不受控制的研究设计并没有提供什么有重新出现将信息-以前管理使用电子逆向拍卖或表明Letairis导致更少的转氨酶升高超过会被视为与那些药，研究表明，Letairis患者可能受审氨基转移酶水平恢复正常后，在其他ERA上出现无症状氨基转移酶升高的人。

上市后经验

在批准使用Letairis的过程中发现了以下不良反应。由于这些反应是自愿报告的，来自不明大小的人群，因此无法可靠地估计发生频率或建立与药物暴露的因果关系：需要输血的贫血[请参见警告和注意事项（5.6） ]心力衰竭（伴有液体保留），症状性低血压和超敏反应（例如，血管性水肿，皮疹）。

据报道，使用Letairis会增加肝脏氨基转移酶（ALT，AST）的水平。在大多数情况下，可以确定导致肝损伤的其他原因（心力衰竭，肝充血，肝炎，饮酒，肝毒性药物）。其他内皮素受体拮抗剂也与转氨酶升高，肝毒性和肝功能衰竭有关[见不良反应（6.1） ]。

药物相互作用

Ambrisentan和环孢霉素的多剂量共同给药导致健康志愿者中Ambrisentan的暴露增加约2倍；因此，与环孢菌素合用时，将安贝生坦的剂量限制为每天一次5 mg [请参见临床药理学（12.3） ] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据动物繁殖研究的数据，莱泰利斯对孕妇给药可能会造成胎儿伤害，并且在怀孕期间禁用。关于孕妇使用Letairis的数据有限。在动物繁殖研究中，Letairis在大鼠和兔子中的致畸作用分别导致人类每天10 mg剂量的暴露量分别为3.5和1.7倍[请参见动物数据] 。如果在怀孕期间使用该药物，或者患者在服用该药物时怀孕，请告知患者对胎儿的潜在危害[参见禁忌症（4.1） ，警告和注意事项（5.1） ] 。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2–4％和15–20％。

数据

动物资料

在大鼠中，口服≥15mg / kg / day（AUC 51.7 h∙µg / mL），兔子在≥7mg / kg / day（24.7 h∙µg / mL）时，Letairis具有致畸性。没有进行低剂量的研究。这些剂量分别是基于AUC的人类每天10 mg（14.8 h∙µg / mL）的人剂量的3.5倍和1.7倍。在这两个物种中，都存在下颌和硬，软pa异常，心脏和大血管畸形以及胸腺和甲状腺形成失败。

在大鼠中进行的一项临床前研究显示，从妊娠后期到断奶，使用安贝生坦进行母体治疗后，新生幼崽（中剂量和高剂量）的存活率降低，并且对幼仔的睾丸大小和生育力（高剂量）产生影响。中高剂量为51倍，高剂量为170倍（以mg / m 2体表面积计），最大口服人类剂量为10毫克，成人平均体重为70千克。母体剂量×人剂量（以mg / m 2为基础）时，这些作用不存在。

哺乳期

风险摘要

尚不清楚母乳中是否存在安布森坦。由于母乳中存在多种药物，并且由于来泰来斯的母乳喂养婴儿可能出现严重的不良反应，因此应考虑该药物对母亲的重要性，决定是否停止母乳喂养或不使用来泰利斯。

生殖潜力的男性和女性

验孕

具有生殖潜能的女性患者必须在开始治疗前进行阴性妊娠试验，在治疗期间每月进行妊娠试验，并在停止使用Letairis治疗后1个月进行妊娠试验。建议患者怀孕或怀疑自己可能怀孕了，请联系其医疗保健提供者。如果由于任何原因怀疑怀孕，请执行怀孕测试。对于妊娠试验阳性，请咨询患者胎儿的潜在风险和患者选择方案[请参阅盒装警告，剂量和给药方法（2.2） ]。

避孕

具有生殖潜能的女性患者在Letairis治疗期间以及停止Letairis治疗后的1个月内必须使用可接受的避孕方法。患者可以选择一种高效的避孕方式（宫内节育器[IUD]，避孕植入物或输卵管绝育）或多种方法组合（激素法与屏障法或两种屏障法）。如果伴侣的输精管结扎术是选择的避孕方法，则必须同时使用激素或屏障方法。为患者提供有关怀孕计划和预防的建议，包括紧急避孕，或由接受过避孕咨询培训的另一位医疗提供者提供咨询[见框内警告]。

不孕症

雄性

在另一种内皮素受体拮抗剂波生坦的6个月研究中，评估了25位具有WHO III级和IV级PAH功能且基线精子计数正常的男性患者对睾丸功能的影响。用波生坦治疗3或6个月后，有25％的患者精子数量下降了至少50％。一名患者在3个月时出现明显的少精症，并且在随后的6周中进行了2次随访测量，精子数量仍然很少。停止使用波生坦，两个月后精子数量恢复到基线水平。在完成6个月治疗的22例患者中，精子数量保持在正常范围内，并且未观察到精子形态，精子活动性或激素水平的变化。基于这些发现和来自内皮素受体拮抗剂的临床前数据[参见非临床毒理学（13.1） ] ，不能排除内皮素受体拮抗剂（如Letairis）对精子发生有不利影响。咨询患者有关生育的潜在影响[见警告和注意事项（5.5） ] 。

儿科用

尚不确定Letairis在小儿患者中的安全性和有效性。

幼兽数据

在出生后的7至26、36或62天，每天一次口服安非生坦的幼年大鼠，在呼吸音，呼吸暂停和低氧后，脑重量下降（-3％至-8％），而没有形态学或神经行为变化。观察到，基于AUC，在10 mg的暴露量约为小儿暴露量的1.8到7.0倍。

老人用

在Letairis的两项安慰剂对照临床研究中，21％的患者≥65岁，5％的≥75岁。老年人（≥65岁）与年轻患者相比，Letairis的步行距离改善较小，但是必须谨慎解释此类亚组分析的结果。老年人周围水肿比年轻患者更为普遍。

肾功能不全

已经使用群体药代动力学方法在肌酐清除率介于20和150 mL / min之间的PAH患者中检查了肾功能不全对安贝生坦的药代动力学的影响。轻度或中度肾功能不全对伏立生坦的暴露无明显影响[见临床药理学（12.3） ] 。因此，对于轻度或中度肾功能不全患者，无需调整Letairis的剂量。没有关于严重肾功能不全患者暴露于安贝生坦的信息。

尚未研究血液透析对安布雷森坦处置的影响。

肝功能不全

既往肝功能不全

尚未评估既存的肝功能损害对安贝生坦药代动力学的影响。因为在体外和体内都有明显的代谢和胆汁对消除Ambrisentan的贡献的证据，所以肝功能损害有望对Ambrisentan的药代动力学产生重大影响[参见临床药理学（12.3）] 。中度或重度肝功能不全的患者不建议使用Letairis。目前尚无关于轻度既有肝功能受损患者使用Letairis的信息。然而，这些患者可能会增加伏立生坦的暴露量。

肝转氨酶升高

其他内皮素受体拮抗剂（ERAs）与转氨酶（AST，ALT）升高，肝毒性和肝功能衰竭有关[见不良反应（6.1，6.2 ） ]。对于Letairis引发后出现肝功能不全的患者，应全面调查肝损伤的原因。如果肝脏氨基转移酶升高> 5×ULN或升高并伴有胆红素> 2×ULN或肝脏功能障碍的体征或症状以及其他原因，则应停用Letairis。

过量

没有过量服用乐泰来的经验。给予健康志愿者的Letairis最高单剂量为100 mg，给予PAH患者的最高每日剂量为10 mg，每天一次。在健康志愿者中，单剂50 mg和100 mg（最大推荐剂量的5至10倍）与头痛，潮红，头晕，恶心和鼻充血有关。大量过量可能导致低血压，可能需要干预。

Letairis说明

Letairis是Ambrisentan的商标名称，Ambrisentan是一种对A型内皮素（ET A ）受体具有选择性的内皮素受体拮抗剂。安贝生坦的化学名称是（+）-（2 S ）-2-[（4,6-二甲基嘧啶-2-基）氧基] -3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸。它的分子式为C 22 H 22 N 2 O 4 ，分子量为378.42。它包含一个被确定为（ S ）构型的手性中心，并具有以下结构式：

图1 Ambrisentan结构式

Ambrisentan是白色至类白色结晶固体。它是pKa为4.0的羧酸。 Ambrisentan实际上不溶于水和低pH值的水溶液。在较高pH下水溶液中的溶解度增加。在固态状态下，安布森坦非常稳定，不吸湿并且对光不敏感。

Letairis有5 mg和10 mg薄膜包衣片，每天口服一次。片剂包含以下非活性成分：交联羧甲基纤维素钠，乳糖一水合物，硬脂酸镁和微晶纤维素。片剂用含有FD＆C Red＃40铝色淀，卵磷脂，聚乙二醇，聚乙烯醇，滑石粉和二氧化钛的包衣材料薄膜包衣。每个方形的淡粉红色Letairis片剂均含5毫克的Ambrisentan。每个椭圆形，深粉红色的Letairis片剂均含10毫克的Ambrisentan。 Letairis药片没有评分。

Letairis-临床药理学

作用机理

内皮素-1（ET-1）是一种有效的自分泌和旁分泌肽。 ET A和ET B这两种受体亚型介导ET-1在血管平滑肌和内皮中的作用。 ET A的主要作用是血管收缩和细胞增殖，而ET B的主要作用是血管舒张，抗增殖和ET-1清除。

在患有PAH的患者中，血浆ET-1浓度增加了10倍之多，并且与平均右心房压升高和疾病严重程度相关。在PAH患者的肺组织中，主要是在肺动脉内皮中，ET-1和ET-1 mRNA的浓度增加了多达9倍。这些发现表明，ET-1可能在PAH的发病机理和进程中起关键作用。

Ambrisentan是一种高亲和力（K i = 0.011 nM）的ET A受体拮抗剂，对ET A和ET B受体的选择性高（> 4000倍）。对ET A的高选择性的临床影响尚不清楚。

药效学

心脏电生理学

在一项随机，阳性和安慰剂对照的平行组研究中，健康受试者每天接受10毫克的莱泰利斯，然后单剂量40毫克，安慰剂，然后单剂量的莫西沙星400毫克，或单独接受安慰剂。每天服用10毫克的莱泰利斯对QTc间隔无明显影响。 40 mg Letairis剂量在t max时将平均QTc增加5 ms，95％置信上限为9 ms。对于每天接受5-10 mg Letairis且未服用代谢抑制剂的患者，预期无明显QT延长。

N端前B型利钠肽（NT-proBNP）

在雄心勃勃[见临床研究（14.2） ]中，在乐泰瑞联合他达拉非的患者中观察到NT-proBNP的降低是早期的（第4周），并且持续存在，乐泰瑞联合他达拉非的患者减少了63％，仅莱泰利斯单药减少了50％ ，并且在第24周时单独使用他达拉非的比例为41％。

药代动力学

安布森坦（S-ambrisentan）在健康受试者中的药代动力学与剂量成正比。安布森坦的绝对生物利用度未知。在健康受试者和PAH患者中，口服Ambrisentan会吸收约2小时的峰值浓度。食物不会影响其生物利用度。体外研究表明，安贝生坦是P-gp的底物。 Ambrisentan与血浆蛋白高度结合（99％）。 Ambrisentan的消除主要是通过非肾脏途径进行的，但是代谢和胆道消除的相对作用尚未得到很好的表征。在血浆中，相对于母体安布森坦AUC，4-羟甲基安布森坦的AUC约占4％。 S-ambrisentan体内转化为R-ambrisentan可以忽略不计。在健康受试者和PAH患者中，Ambrisentan的平均口腔清除率分别为38 mL / min和19 mL / min。尽管Ambrisentan的终末半衰期为15小时，但长期每天服用后，Ambrisentan在稳态时的平均谷浓度约为平均峰值浓度的15％，累积因子约为1.2。 -Ambrisentan的寿命约为9小时。

药物相互作用

体外研究

对人体肝脏组织的研究表明，安贝生坦被CYP3A，CYP2C19和尿苷5'-二磷酸葡萄糖醛酸糖基转移酶（UGT）1A9S，2B7S和1A3S代谢。体外研究表明，安贝生坦是有机阴离子转运多肽OATP1B1和OATP1B3以及P-糖蛋白（P-gp）的底物。由于这些因素，可能会发生药物相互作用。然而，只有环孢霉素证明了临床相关的相互作用[见药物相互作用（7） ] 。体外研究发现安贝生坦对人肝转运蛋白几乎没有抑制作用。 Ambrisentan表现出对OATP1B1，OATP1B3和NTCP弱的剂量依赖性抑制作用（IC 50分别为47 µM，45 µM和大约100 µM），对BSEP，BRCP，P-gp或MRP2没有转运蛋白特异性抑制。 Ambrisentan不会抑制或诱导临床相关浓度的药物代谢酶。

体内研究

图2和图3分别显示了其他药物对Ambrisentan药代动力学的影响以及Ambrisentan对暴露于其他药物的影响。

图2其他药物对Ambrisentan药代动力学的影响

*奥美拉唑：基于PAH患者的群体药代动力学分析

**利福平：AUC和C max在稳态下测量。在共同给药的第3天，注意到AUC的瞬时增加2倍，到第7天不再明显。

图3 Ambrisentan对其他药物的作用

*霉酚酸酯的活性代谢产物

** INR的GMR（95％CI）

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在大鼠中以10、30和60 mg / kg /天的起始剂量（以mg / m 2为基础的最大推荐人剂量[MRHD]的8到48倍）进行长达两年的口服致癌性研究，在小鼠中的剂量为50、150和250 mg / kg /天（是MRHD的28至140倍）。在大鼠研究中，由于对存活率的影响，大剂量和中剂量的雄性和雌性组在第51周的剂量分别降至40和20 mg / kg /天。高剂量的雄性和雌性分别在第69周和第93周被完全禁药。在中剂量组（分析中未包括大剂量组）中，良性基底细胞瘤和皮肤/皮下基底细胞癌的合并发生率是雄性大鼠中安布森坦相关致癌性的唯一证据是呈阳性趋势。高剂量组男性乳腺纤维腺瘤的发生率。在小鼠研究中，大剂量的雄性和雌性组在第39周的剂量降低至150 mg / kg /天，并在第96周（雄性）或第76周（雌性）完全戒断药物。在小鼠中，安博生坦与任何剂量组中的过量肿瘤都不相关。

在培养的人淋巴细胞的染色体畸变分析中，在产生中度至高毒性的药物浓度下，检测到了致裂性的阳性发现。当在细菌中体外测试（Ames测试）或在大鼠体内测试（微核分析，计划外DNA合成分析）时，没有证据表明安贝生坦具有遗传毒性。

睾丸小管萎缩和生育力受损的发展与啮齿动物中内皮素受体拮抗剂的长期给药有关。在用≥10 mg / kg /天的剂量安贝生坦治疗两年的大鼠中观察到睾丸小管变性（MRHD为8倍）。在以≥50mg / kg /天的剂量治疗了两年的小鼠中，睾丸发现的发生率也有所增加（MRHD为28倍）。在生育力研究中观察到了对精子数量，精子形态，交配性能和生育力的影响，在该研究中，雄性大鼠接受安贝生坦口服剂量为300 mg / kg /天（MRHD的236倍）。在≥10mg / kg /天的剂量下，还观察到没有生育力和精子作用的睾丸组织病理学观察。

临床研究

肺动脉高压（PAH）

在393例PAH患者中（WHO组1）进行了两项为期12周，随机，双盲，安慰剂对照，多中心的研究。除Letairis的剂量和研究地点的地理区域外，这两项研究的设计相同。 ARIES-1比较了每日一次5 mg和10 mg Letairis与安慰剂的剂量，而ARIES-2比较了每日一次2.5 mg和5 mg Letairis与安慰剂的剂量。 In both studies, Letairis or placebo was added to current therapy, which could have included a combination of anticoagulants, diuretics, calcium channel blockers, or digoxin, but not epoprostenol, treprostinil, iloprost, bosentan, or sildenafil. The primary study endpoint was 6-minute walk distance. In addition, clinical worsening, WHO functional class, dyspnea, and SF-36 ® Health Survey were assessed.

Patients had idiopathic or heritable PAH (64%) or PAH associated with connective tissue diseases (32%), HIV infection (3%), or anorexigen use (1%). There were no patients with PAH associated with congenital heart disease.

Patients had WHO functional class I (2%), II (38%), III (55%), or IV (5%) symptoms at baseline. The mean age of patients was 50 years, 79% of patients were female, and 77% were Caucasian.

Submaximal Exercise Ability

Results of the 6-minute walk distance at 12 weeks for the ARIES-1 and ARIES-2 studies are shown in Table 3 and Figure 4.

Figure 4 Mean Change in 6-Minute Walk Distance (ARIES-1 and ARIES-2)

Mean change from baseline in 6-minute walk distance in the placebo and Letairis groups.
Values are expressed as mean ± standard error of the mean.

In both studies, treatment with Letairis resulted in a significant improvement in 6-minute walk distance for each dose of Letairis and the improvements increased with dose. An increase in 6-minute walk distance was observed after 4 weeks of treatment with Letairis, with a dose-response observed after 12 weeks of treatment. Improvements in walk distance with Letairis were smaller for elderly patients (age ≥65) than younger patients and for patients with secondary PAH than for patients with idiopathic or heritable PAH. The results of such subgroup analyses must be interpreted cautiously.

Clinical Worsening

Time to clinical worsening of PAH was defined as the first occurrence of death, lung transplantation, hospitalization for PAH, atrial septostomy, study withdrawal due to the addition of other PAH therapeutic agents, or study withdrawal due to early escape. Early escape was defined as meeting two or more of the following criteria: a 20% decrease in the 6-minute walk distance; an increase in WHO functional class; worsening right ventricular failure; rapidly progressing cardiogenic, hepatic, or renal failure; or refractory systolic hypotension. The clinical worsening events during the 12-week treatment period of the Letairis clinical trials are shown in Table 4 and Figure 5.

There was a significant delay in the time to clinical worsening for patients receiving Letairis compared to placebo. Results in subgroups such as the elderly were also favorable.

Figure 5 Time to Clinical Worsening (ARIES-1 and ARIES-2)

Time from randomization to clinical worsening with Kaplan-Meier estimates of the proportions of patients without events in ARIES-1 and ARIES-2.

p-values shown are the log-rank comparisons of Letairis to placebo stratified by idiopathic or heritable PAH and non-idiopathic, non-heritable PAH patients.

Combination Treatment of PAH

In a randomized, double-blind, active-controlled trial (AMBITION), 605 patients with WHO Functional Class II or III PAH were randomized 2:1:1 to once daily Letairis plus tadalafil or to Letairis or tadalafil alone. Treatment was initiated with Letairis 5 mg and tadalafil 20 mg. If tolerated, tadalafil was increased to 40 mg at 4 weeks and Letairis was increased to 10 mg at 8 weeks.

The primary endpoint was time to first occurrence of (a) death, (b) hospitalization for worsening PAH, (c) >15% decrease from baseline in 6MWD combined with WHO Functional Class III or IV symptoms sustained over 14 days (short term clinical worsening), or (d) reduction in 6MWD sustained over 14 days combined with WHO Functional Class III or IV symptoms sustained over 6 months (inadequate long term clinical response).

Patients had idiopathic PAH (55%), heritable PAH (3%), or PAH associated with connective tissue diseases, congenital heart disease, stable HIV infection, or drugs or toxins (APAH, 43%). Median time from diagnosis to first study drug administration was 25 days. Approximately 32% and 68% of patients were in WHO Functional Class II and III, respectively. The mean patient age was 55.7 years (34% were ≥65 years old). Most patients were white (90%) and female (76%); 45% were North American.

Principal results are shown in Figures 6 and 7.

Figure 6 Time to Primary Endpoint Event (AMBITION)

Figure 7 Primary Endpoint Events and First Occurrences of Each Component at Any Time (AMBITION)

The treatment effect of Letairis plus tadalafil compared with individual monotherapy on time to first primary endpoint event was consistent across subgroups. (Figure 8).

Figure 8 Primary Endpoint by Subgroups (AMBITION)

Note: The figure above presents effects in various subgroups all of which are baseline characteristics and all of which were pre-specified, if not the groupings.显示的95％置信度限制未考虑进行的比较次数，也未反映针对所有其他因素进行调整后特定因素的影响。 Apparent homogeneity or heterogeneity among groups should not be over interpreted.

Exercise Ability

Results of the 6MWD at 24 weeks for the AMBITION study are shown in Table 5 and Figure 9.

Figure 9 Median Change in 6-Minute Walk Distance (meters) in AMBITION

Long-term Treatment of PAH

In long - term follow - up of patients who were treated with Letairis (2.5 mg, 5 mg, or 10 mg once daily) in the two pivotal studies and their open - label extension (N=383), Kaplan-Meier estimates of survival at 1, 2, and 3 years were 93%, 85%, and 79%, respectively. Of the patients who remained on Letairis for up to 3 years, the majority received no other treatment for PAH. These uncontrolled observations do not allow comparison with a group not given Letairis and cannot be used to determine the long-term effect of Letairis on mortality.

Adverse Effects in Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF)

A randomized controlled study in patients with IPF, with or without pulmonary hypertension (WHO Group 3), compared Letairis (N=329) to placebo (N=163). The study was terminated after 34 weeks for lack of efficacy, and was found to demonstrate a greater risk of disease progression or death on Letairis. More patients taking Letairis died (8% vs. 4%), had a respiratory hospitalization (13% vs. 6%), and had a decrease in FVC/DLCO (17% vs. 12%) [see Contraindications (4.2) ] .

供应/存储和处理方式

Letairis film - coated tablets are supplied as follows:

储存在25°C（77°F）; excursions permitted to 15 – 30° C (59 – 86° F) [see USP controlled room temperature] . Store Letairis in its original packaging.

病人咨询信息

Advise patients to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide).

Embryo-fetal Toxicity

Instruct patients on the risk of fetal harm when Letairis is used in pregnancy [see Warnings and Precautions (5.1) and Use in Specific Populations (8.1)] . Female patients must enroll in the Ambrisentan REMS. Instruct females of reproductive potential to immediately contact their physician if they suspect they may be pregnant.

Ambrisentan Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS)

For female patients, Letairis is only available through a restricted program called the Ambrisentan REMS [see Contraindications (4.1) , Warnings and Precautions (5.2) ] . Male patients are not enrolled in the Ambrisentan REMS.

Inform female patients (and their guardians, if applicable) of the following notable requir