重新调节蛋白

调节素的适应症和用法

肺动脉高压

调节素可用于治疗肺动脉高压（PAH； WHO第1组），以减轻与运动有关的症状。确定有效性的研究包括患有NYHA功能性II-IV级症状和病因的特发性或遗传性PAH（58％），与先天性全身肺分流相关的PAH（23％）或与结缔组织疾病相关的PAH（19％） ） [参见临床研究（14.1） ] 。

要求从依前烯醇转变的患者的肺动脉高压

对于需要从依泊汀醇过渡的PAH患者，Remodulin可以降低临床恶化率。在过渡之前，请考虑每种药物的风险和收益。

重新调节剂量和给药

一般

Remodulin可在有或没有进一步稀释的情况下与用于Remodulin的无菌稀释剂或类似的批准的高pH甘氨酸稀释剂（例如，用于Flolan的无菌稀释剂或用于Epoprostenol的无菌稀释剂），无菌注射用水或0.9％氯化钠注射液一起给药。有关不同稀释剂的储存和给药时间限制，请参见下表1 。

当使用高pH甘氨酸稀释剂以低至0.004 mg / mL（4,000 ng / mL）的浓度储存长达14天时，稀释的Remodulin已显示在环境温度下稳定。

前列环素输注治疗新患者的初始剂量

Remodulin仅适用于皮下（SC）或静脉（IV）连续输注。 Remodulin优选皮下输注，但如果由于严重的部位疼痛或反应而不能耐受皮下途径时，可通过中央静脉输液管给药。输注速率以1.25 ng / kg / min开始。如果由于全身作用而不能耐受该初始剂量，请将输注速度降低至0.625 ng / kg / min。

过渡到植入式静脉输液泵的患者的初始剂量

Remodulin的初始剂量应与过渡时患者使用外部输液泵接受的当前剂量相同。

剂量调整

长期调整剂量的目的是确定可改善PAH症状的剂量，同时最大程度降低Remodulin的过度药理作用（头痛，恶心，呕吐，躁动，焦虑和输液部位疼痛或反应）。

在治疗的前四周，应以每周1.25 ng / kg / min的速度增加输注速率，然后在剩余输注持续时间以每周2.5 ng / kg / min的速度增加，具体取决于临床反应。如果可以忍受，可以更经常地进行剂量调整。避免突然停止输注[请参阅警告和注意事项（5.2） ] 。中断后几个小时之内可以使用相同的剂量率重新启动Remodulin输注。长时间中断可能需要重新调节Remodulin剂量。

肝功能不全的患者

对于轻度或中度肝功能不全的患者，将Remodulin的初始剂量降低至理想体重的0.625 ng / kg / min。尚未对重度肝功能不全的患者进行Remodulin的研究[见警告和注意事项（5.3） ，在特定人群中使用（8.6）和临床药理学（12.3） ] 。

行政

只要溶液和容器允许，在给药前检查肠胃外药品是否存在颗粒物质和变色。如果发现颗粒物或变色，请勿使用。

制备

通过根据患者的剂量（ng / kg / min），体重（kg）和Remodulin浓度（mg / mL）计算出的速率，通过皮下或静脉内输注给予Remodulin。

对于未稀释的Remodulin的给药，使用以下公式计算速率：

对于稀释的调节蛋白的给药，使用以下公式计算速率和浓度：

第1步

然后，可以使用以下公式来计算达到给定储液器尺寸所需的稀释的Remodulin浓度所需的Remodulin注射液的体积：

第2步

然后将计算量的Remodulin注射液与足够量的稀释剂一起添加到储液罐中，以在储液罐中达到所需的总体积。

皮下输注

通过使用设计用于皮下药物递送的输液泵，经由皮下导管通过连续输注皮下施用调节蛋白。输液泵应：（1）可调至大约0.002 mL /小时，（2）闭塞/无输出，电池电量低，编程错误和电机故障警报，（3）输送精度为±6％或更高，（ 4）由正压驱动，（5）有一个由聚氯乙烯，聚丙烯或玻璃制成的容器。或者，使用清理过的可与Remodulin配合使用的输液泵。为避免潜在的药物输送中断，患者必须立即使用备用输液泵和皮下输液器。

静脉输液

外部静脉输液泵：

通过使用为静脉内药物输送而设计的外部输液泵，通过外科放置的留置中心静脉导管，通过连续输注来静脉内施用Remodulin。如果临床需要，可将临时的外周静脉插管（最好放置在大静脉中）用于短期服用Remodulin。使用外周静脉输液超过几个小时会增加血栓性静脉炎的风险。用于管理Remodulin的输液泵应：（1）阻塞/不输送，电池电量不足，编程错误和电机故障警报;（2）输送精度为每小时剂量的±6％或更好;（3）阳性（4）有一个由聚氯乙烯，聚丙烯或玻璃制成的容器。或者，使用清理过的可与Remodulin配合使用的输液泵。为避免潜在的药物输送中断，患者必须立即使用备用输液泵和输液器。

应使用带有0.22或0.2微米在线孔径过滤器的输液器。

植入式静脉输液泵：

使用许可与瑞莫杜林，如植入系统瑞莫杜林®（ISR）使用的植入式静脉输液泵。有关准备，编程，植入和重新填充的具体说明，请参阅泵制造商的手册。

需要从Epoprostenol过渡的患者

通过启动并增加Remodulin的注入量，同时减少静脉内的Epoprostenol剂量，可以实现从Epoprostenol到Remodulin的过渡。向Remodulin的转变应在医院中进行，并经常观察到反应（例如步行距离以及疾病进展的体征和症状）。以推荐量使用当前依泊汀醇剂量的10％起始Remodulin，然后随着依泊汀醇剂量的减少而逐步升高（推荐剂量滴定请参见表2 ）。

将患者单独滴定至允许从依泊汀治疗过渡到Remodulin的剂量，同时平衡限制前列环素的不良事件。首先通过增加Remodulin的剂量来治疗患者PAH症状的增加。首先通过减少依泊汀的剂量来治疗通常与前列环素和前列环素类似物相关的副作用。

剂型和优势

包含20 mg曲前列环素（1 mg / mL）的20 mL小瓶。

含有50 mg曲前列环素（2.5 mg / mL）的20 mL小瓶。

含有100 mg曲前列环素（每毫升5 mg）的20 mL小瓶。

含有200 mg曲前列环素（每毫升10 mg）的20 mL小瓶。

禁忌症

没有

警告和注意事项

导管相关血流感染的风险

使用外部输注泵和留置中心静脉导管进行的长期慢性静脉内注射Remodulin输注与血流感染（BSI）和败血症的风险相关，这可能是致命的。因此，连续皮下输注是优选的给药方式。

在使用外部输液泵进行的IV曲前列素（n = 47）的开放标签研究中，在大约35个患者年中或每5年使用1次BSI事件，发生了7次与导管相关的管线感染。 CDC对七个使用IV曲前列素治疗PAH的部位进行的CDC调查发现，每使用3年，大约发生1次BSI（定义为任何阳性血液培养）事件。与导管护理指南一起使用时，与中性稀释剂（无菌水，0.9％氯化钠）相比，与高pH值甘氨酸稀释剂一起使用IV Remodulin与降低BSI发生率相关。

在一项开放式可植入泵研究中（n = 60），在大约265个患者年中，有两次与植入程序有关的血流感染（BSI）。

突然退出或突然减少大剂量时，PAH恶化

避免突然停药或突然减少Remodulin剂量，否则可能导致PAH症状加重。

肝肾功能不全的患者

肝或肾功能不全的患者应缓慢滴定硝酸盐调节蛋白，因为相对于肝或肾功能正常的患者，这类患者可能会暴露于更高的全身性浓度下[见剂量和给药方法（2.5） ，在特定人群中使用（ 8.6，8.7） ， [临床药理学（12.3） 。

症状性低血压的风险

曲前列环素是一种肺和全身性血管扩张药。在全身动脉压低的患者中，Remodulin治疗可能会产生症状性低血压。

出血风险

Remodulin抑制血小板聚集并增加出血的风险。

不良反应

标签上的其他地方还讨论了以下不良反应：与静脉内给药有关的感染[参见警告和注意事项（5.1） ] 。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

皮下注射调节素的不良事件

接受Remodulin皮下输注的患者报告了一系列不良事件，其中许多可能与潜在疾病有关（呼吸困难，疲劳，胸痛，右室心力衰竭和苍白）。在皮下注射Remodulin的临床试验期间，在Remodulin治疗的患者中，输注部位的疼痛和反应是最常见的不良事件。输液部位反应被定义为除输液部位疼痛或出血/瘀伤以外的任何局部不良事件，并包括诸如红斑，硬结或皮疹等症状。输注部位反应有时很严重，可能会导致治疗中断。

其他不良事件包括腹泻，下巴疼痛，水肿，血管舒张和恶心，这些现象通常被认为与Remodulin的药理作用有关，无论是皮下还是静脉内给药。

长期服药期间的不良反应

表4列出了在PAH的对照试验中，皮下Remodulin治疗的患者发生的不良反应发生率比安慰剂高至少3％。

报告的不良反应（药物发生率比安慰剂高至少3％），但那些过于笼统而无法提供信息的不良反应，以及不是合理地归因于药物使用的不良反应，因为它们与所治疗的疾病有关或在治疗人群中很常见。

尽管两组均发生了低血压，但在Remodulin组中发生此事件的频率是安慰剂组的两倍（Remodulin治疗组为4％，而安慰剂对照组为2％）。作为有效的血管扩张剂，通过服用Remodulin可以降低血压。

在长期的开放标签扩展研究中，还对Remodulin的安全性进行了研究，在该研究中，860名患者的平均服药时间为1.6年，最大暴露时间为4.6年。 29％（29％）的剂量达到至少40 ng / kg / min（最大：290 ng / kg / min）。这项长期用药研究的安全性与12周安慰剂对照研究中观察到的安全性相似，但以下疑似药物不良反应（发生在至少3％的患者中）：厌食，呕吐，输液部位感染，虚弱，和腹痛。

药物输送系统引起的不良事件

在皮下给药的Remodulin的对照研究中，没有关于与药物输送系统有关的感染的报道。 28％的患者报告了187例输液系统并发症（23％的Remodulin，33％的安慰剂）； 173件（93％）与泵相关，而14件（7％）与输液器相关。这些患者中有8位（4位Remodulin，4位安慰剂）报告了由输注系统并发症引起的非严重不良事件。由输送系统问题引起的不良事件通常与过多的Remodulin症状（例如恶心）或PAH症状恢复（例如呼吸困难）有关。这些事件通常通过纠正输送系统泵或输液器问题来解决，例如更换注射器或电池，对泵进行重新编程或拉直弯曲的输液管线。由输送系统问题引起的不良事件并未导致临床不稳定或迅速恶化。除了由于皮下给药过程中的药物输送系统引起的这些不良事件外，以下不良事件也可归因于静脉输注方式，包括手臂肿胀，感觉异常，血肿和疼痛[见警告和注意事项（5.1） ] 。

上市后经验

除了临床试验中报告的不良反应外，在批准使用Remodulin的过程中还发现了以下事件。由于是从未知大小的人群自愿报告的，因此无法估算频率。由于以下事件的严重性，报告频率以及与Remodulin的潜在联系，因此已选择将以下事件纳入研究。这些事件是与周围静脉输注相关的血栓性静脉炎，血小板减少症，骨痛，瘙痒，头晕，关节痛，肌痛/肌肉痉挛和四肢疼痛。此外，鲜有皮疹，有时为黄斑或丘疹，还有蜂窝织炎。

药物相互作用

CYP2C8抑制剂和诱导剂对曲前列环素的影响

与CYP2C8诱导剂或抑制剂合用时，曲前列环素的剂量调整可能是必要的。用曲前列环素（曲前列环素二醇胺）的口服制剂进行的人体药代动力学研究表明，细胞色素P450（CYP）2C8酶抑制剂吉非贝齐的共同给药可增加曲前列环素的暴露量（C max和AUC）。 CYP2C8酶诱导剂利福平的共同给药可减少对曲前列环素的暴露。尚未确定口服曲前列环素观察到的曲前列环素与CYP2C8抑制剂或CYP2C8的诱导剂的暴露变化是否与通过肠胃外途径给药的曲前列环素相似[参见临床药理学（12.3） ]。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

在孕妇中使用曲前列环素的病例报道有限，不足以告知与药物相关的不良发育结果的风险。但是，母亲和胎儿都有与肺动脉高压相关的风险（请参阅临床注意事项） 。在动物研究中，基于C max和AUC，在分别为人类暴露量的123倍和48倍的大鼠中，未观察到不利的生殖和发育影响。在兔子中，基于C max和AUC分别观察到外部胎儿和软组织畸形和骨骼畸形分别是人暴露的7倍和5倍（请参见数据）。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项

与疾病相关的母婴风险

肺动脉高压与孕产妇和胎儿死亡的风险增加有关。

数据

已经通过连续皮下给药对曲前列环素和口服曲前列环素二醇胺进行了动物繁殖研究。在怀孕的大鼠中，在器官发生和妊娠后期发育过程中连续皮下注射曲前列环素，剂量高达900 ng曲前列素/ kg / min（以ng / m 2为基础，约为人皮下初始注射速率的117倍，约16倍） （在临床试验中达到的平均比率），没有证据表明对胎儿有害。在怀孕的兔子中，在器官形成过程中连续皮下注射曲前列环素的作用仅限于胎儿骨骼变异（腰椎1上的双侧全肋骨或右肋骨）与母体毒性（体重和食物消耗减少）相关的增加发生率。剂量为150 ng曲前列环素/ kg / min（大约是人类皮下输注起始速率的41倍，以ng / m 2为基础，是临床试验中平均速率的5倍）。在大鼠中，从植入到哺乳期持续进行曲前列环素皮下输注，剂量高达450 ng曲前列环素/ kg / min，不会影响后代的生长发育。在口服曲前列素二醇胺的研究中，未在大鼠中确定对胎儿生存力/生长，胎儿发育（致畸性）和出生后发育的不利影响剂量。在怀孕的大鼠中，以最高测试剂量（20 mg / kg /天）口服曲前列素二醇胺后，未观察到对胎儿有伤害的证据，这是基于C max和分别在临床试验中达到的平均皮下输注速率的AUC。在怀孕的兔子中，发生了外部胎儿和软组织畸形以及胎儿骨骼畸形。当分别基于临床试验中获得的平均皮下输注速度的C max和AUC时，未见不良反应的剂量（0.5 mg / kg /天）代表人体暴露的约7倍和5倍。在动物研究中未见曲前列环素治疗对分娩和分娩的影响。动物繁殖研究并不总是能预测人类的反应。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中曲前列环素的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。 Remodulin的临床研究并未包括足够多的≤16岁患者，无法确定他们对老年患者的反应是否不同。

老人用

Remodulin的临床研究没有包括足够多的65岁及以上的患者来确定他们对年轻患者的反应是否不同。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，以反映肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

肝功能不全的患者

肝功能不全患者的Remodulin清除率降低。对于轻度或中度肝功能不全的患者，应将Remodulin的初始剂量降低至理想体重0.625 ng / kg / min，并进行密切监测。尚未对重度肝功能不全的患者进行Remodulin的研究[见剂量和用法（2.5） ，警告和注意事项（5.3）和临床药理学（12.3） ] 。

肾功能不全的患者

肾功能不全的患者无需调整剂量。曲前列素不能通过透析清除[见临床药理学（12.3） ] 。

过量

在临床试验中过量服用Remodulin的体征和症状是其剂量限制药理作用的延伸，包括潮红，头痛，低血压，恶心，呕吐和腹泻。大多数事件是自限性的，可通过减少或抑制Remodulin来解决。

在使用外部输液泵的受控临床试验中，七名患者接受了一定剂量的过量，而在开放标签后续治疗中，另外七名患者接受了过量的剂量。这些情况的发生是由于意外推注Remodulin，泵编程的给药速率错误以及处方剂量不正确造成的。仅在两种情况下，Remodulin的过量递送会引起严重的血液动力学问题（低血压，近晕厥）。

一名小儿患者通过中央静脉导管意外服用了7.5 mg Remodulin。症状包括潮红，头痛，恶心，呕吐，低血压和癫痫样活动，持续几分钟的意识丧失。患者随后康复。

重新调节说明

Remodulin（曲前列环素）注射液是曲前列环素的无菌溶液，配制用于皮下或静脉内给药。 Remodulin以20毫升多剂量小瓶的四个浓度提供，其中包含20 mg，50 mg，100 mg或200 mg（1 mg / mL，2.5 mg / mL，5 mg / mL或10 mg / mL）曲​​前列环素。每毫升还含有5.3毫克氯化钠（浓度为10毫克/毫升的氯化钠4.0毫克除外），3毫克间甲酚，6.3毫克柠檬酸钠和注射用水。可以添加氢氧化钠和盐酸以将pH调节在6.0至7.2之间。

曲前列环素在室温和中性pH下化学稳定。

曲前列素为（1 R ，2 R ，3a S ，9a S ）-[[2,3,3a，4,9,9a-六氢-2-羟基-1-[（3 S ）-3-羟基辛基] -1 H-苯并[ f ]茚满-5-基]氧基]乙酸。曲前列环素的分子量为390.52，分子式为C 23 H 34 O 5 。

曲前列环素的结构式为：

Remodulin无菌稀释剂是一种高pH（pH〜10.4）甘氨酸稀释剂，装在50 mL小瓶中，其中装有50 mL Remodulin无菌稀释剂。每个小瓶包含94毫克甘氨酸，73.3毫克氯化钠，氢氧化钠（用于调节pH）和注射用水。

Remodulin-临床药理学

作用机理

曲前列环素的主要药理作用是肺和全身动脉血管床的直接血管舒张，以及对血小板聚集的抑制。

药效学

在动物中，血管舒张作用可减少左右心室后负荷，并增加心输出量和中风量。其他研究表明曲前列环素引起剂量相关的负性肌力和正性肌力作用。没有观察到对心脏传导的重大影响。

曲前列素产生血管舒张和心动过速。吸入最多达84 mcg的曲前列环素对QTc产生适度和短暂的影响，但这很容易成为心率快速变化的伪影。通过皮下或静脉内途径给药的曲前列环素可能产生的浓度比通过吸入途径产生的浓度高很多倍。曲前列环素经肠胃外给药对QTc间隔的影响尚未确定。

药代动力学

连续皮下调节素的药代动力学在2.5至125 ng / kg / min的剂量范围内呈线性（对应于约260 pg / mL至18,250 pg / mL的血浆浓度），可以用两室模型描述。尚未研究输注速度大于125 ng / kg / min时的剂量比例。

皮下注射和静脉内注射Remodulin表现出稳定状态下的生物等效性，剂量为10 ng / kg / min。

吸收性

皮下输注后，Remodulin相对较快并完全吸收，绝对生物利用度约为100％。稳态浓度在大约10小时内发生。平均剂量为9.3 ng / kg / min的患者中的浓度约为2,000 ng / L。

分配

中央隔室中药物的分配量约为理想体重14 L / 70 kg。在远高于临床相关浓度的体外浓度下，再调节蛋白与人血浆蛋白的结合率为91％。

代谢与排泄

曲前列环素主要通过CYP2C8被肝脏代谢。在使用[ 14 C]曲前列环素的健康志愿者中进行的一项研究中，在10天内，分别从尿液和粪便中回收了79％和13％的皮下剂量。尿中未改变的曲前列环素仅排泄4％。尿液中检测到五种代谢物，占代谢剂量的10％至16％，占64％。四种代谢物是3-羟基戊基侧链氧化的产物，一种是葡糖醛酸共轭衍生物（曲前列素葡糖醛酸）。鉴定出的代谢物似乎没有活性。

曲前列环素的消除（皮下给药后）是双相的，使用两室模型时，终末消除半衰期约为4小时。对于70千克的人，系统清除速度约为30升/小时。

根据体外研究，曲前列环素不抑制或诱导主要的CYP酶。

特定人群

肝功能不全

在患有肺动脉高压，轻度（n = 4）或中度（n = 5）肝功能不全的患者中，皮下注射剂量为10 ng / kg / min的Remodulin持续150分钟的C max为2倍和4倍分别是在健康受试者中观察到的3倍和5倍的AUC 0 - ∞值。与健康成人相比，肝功能不全患者的清除率降低了多达80％。

肾功能不全

在患有严重肾功能不全的需要透析的患者中（n = 8），透析前和透析后口服一次1mg曲前列环素的口服给药所产生的AUC 0-inf与健康受试者相比无明显变化。

药物相互作用研究

CYP2C8抑制剂和诱导剂对曲前列环素的影响

在健康成人中，将曲前列环素（曲前列环素二醇胺）与吉非贝齐（600 mg每天两次），一种CYP2C8酶抑制剂共同给药，会使曲前列环素的AUC和C max翻倍。曲前列环素（曲前列环素二醇胺）与利福平（600 mg /天）（一种CYP2C8酶诱导剂）的口服制剂共同给药可使曲前列环素的AUC降低22％。

曲前列环素对细胞色素P450酶的影响

对人肝微粒体的体外研究显示曲前列环素不抑制细胞色素P450（CYP）同工酶CYP1A2，CYP2A6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1和CYP3A。此外，曲前列环素不会诱导CYP1A2，CYP2B6，CYP2C9，CYP2C19和CYP3A同工酶。

其他药物对曲前列环素的影响

用曲前列环素（曲前列环素二醇胺）的口服制剂进行的人体药代动力学研究表明，细胞色素P450（CYP）2C8酶抑制剂吉非贝齐的共同给药可增加曲前列环素的暴露量（C max和AUC）。 CYP2C8酶诱导剂利福平的共同给药可减少对曲前列环素的暴露。

曲前列素（口服或皮下）与对乙酰氨基酚（4 g /天），埃索美拉唑（40 mg /天），波生坦（250 mg /天），西地那非（60 mg /天），健康志愿者中分别服用华法林（25 mg /天）和氟康唑（200 mg /天）。这些研究未显示对曲前列环素的药代动力学具有临床意义的影响。曲前列环素不影响华法林的药代动力学或药效学。在以25 ng / kg / min的速度连续皮下输注曲前列环素后，单剂量25 mg华法林的健康受试者中R-和S-warfarin的药代动力学不受INR影响。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

进行了为期两年的大鼠致癌性研究，吸入曲前列环素的目标剂量为5.26、10.6和34.1 mcg / kg / day。当分别基于临床试验中获得的平均皮下输注率的C max和AUC时，在全身暴露水平高达人暴露的约34倍和1倍的情况下，没有证据表明与曲前列环素吸入有关的大鼠会致癌。体外和体内遗传毒理学研究未显示曲前列环素具有任何诱变或破坏作用。曲前列环素钠不影响以高达450 ng曲前列环素/千克/分钟的速率连续皮下（sc）输注的雄性或雌性大鼠的生育力或交配性能[约是建议的人类皮下注射起始速率（1.25 ng / kg / min）和临床试验中平均速率（9.3 ng / kg / min）的8倍（以ng / m 2为基础）。在这项研究中，从交配前10周到2周交配期间，对雄性进行给药。从交配前2周到妊娠第6天给雌性给药。

曲前列素二醇胺在小鼠或大鼠的致癌性研究中未显示任何致癌作用。雄性每天以0、5、10和20 mg / kg /天，雌性以0、3、7.5和15 mg / kg /天向Tg.rasH2小鼠口服曲前列素二醇胺连续26周并没有显着增加发病率肿瘤。当基于AUC时，在男性和女性中使用的最高剂量水平下所获得的暴露分别约为临床试验中人类对皮下输注速度的7倍和15倍。每天以0、1、3和10 mg / kg /天的剂量向Sprague Dawley大鼠口服曲前列素二醇胺达104周，并未显着增加肿瘤的发生率。在男性和女性中使用的最高剂量水平下获得的暴露分别约为临床试验中人类皮下平均输注速率的18倍和26倍。

曲前列素二醇胺在大鼠微核试验中进行了体内测试，未引起微核多色红细胞的发生率增加。

临床研究

肺动脉高压（PAH）的临床试验

两项为期12周，多中心，随机，双盲的研究比较了总共470例NYHA II级（11％），III级（81％）或IV级（7％）PAH患者的连续皮下输注Remodulin与安慰剂。 PAH在58％的患者中是特发性的/可遗传的，与结缔组织疾病相关的占19％，而先天性全身肺分流的结果占23％。平均年龄为45岁（9至75岁）。女性约占81％，白人约占84％。肺动脉高压的平均诊断时间为3.8年。研究的主要终点是6分钟步行距离的改变，这是运动能力的标准度量。有许多与心力衰竭相关的症状评估，但与Remodulin相关的局部不适和疼痛可能基本上没有使这些评估失明。步行过程中的6分钟步行距离和相关的主观气短（Borg呼吸困难评分）由未参与研究其他方面的人员进行管理。 Remodulin作为皮下输注给药，如第2节所述，用法和剂量，在第12周的平均剂量为9.3 ng / kg / min。很少有受试者接受大于40 ng / kg / min的剂量。由研究人员确定的背景疗法可能包括抗凝剂，口服血管扩张剂，利尿剂，地高辛和氧气，但不包括内皮素受体拮抗剂或依泊汀。两项研究在设计上是相同的，并且可以同时进行，汇总和单独分析结果。

血液动力学效应

如表5所示，使用Remodulin进行长期治疗会导致较小的血液动力学变化，与肺和全身血管舒张相一致。

临床效果

Remodulin对12分钟研究的主要终点6分钟步行的影响很小，没有达到常规的统计学意义。对于合并的人群，Remodulin相对于基线的中值变化为10米，而安慰剂相对于基线的中值变化为距约345米的基线0米。尽管这不是研究的主要终点，但在步行6分钟的过程中，Remodulin可显着改善Borg呼吸困难评分，并且与安慰剂相比，Remodulin也具有显着效果，与安慰剂相比，步行距离与Borg呼吸困难相结合得分。 Remodulin还可以持续改善呼吸困难，疲劳以及肺动脉高压的体征和症状指标，但是在输注部位症状导致对治疗分配不完全不了解的情况下，这些指标难以解释。

Flolan-Re-remodulin过渡研究

在一项为期8周的多中心，随机，双盲，安慰剂对照研究中，将稳定剂量Flolan的患者从Flolan随机撤回至安慰剂或Remodulin。 14名Remodulin和8名安慰剂患者完成了研究。研究的主要终点是达到临床恶化的时间，定义为Flolan剂量增加，PAH引起的住院或死亡。研究期间没有患者死亡。

在研究期间，与安慰剂相比，Remodulin有效预防了从Flolan治疗过渡的患者的临床恶化（图1）。 Remodulin组的14例患者中有13例能够成功从Flolan过渡，而安慰剂组的8例中只有1例（p = 0.0002）。

图1：在8周研究中，PAH患者从Flolan转变为Remodulin或安慰剂的临床恶化时间

供应/存储和处理方式

Remodulin is supplied in 20-mL multidose vials as sterile solutions in water for injection, individually packaged in cartons. Unopened vials of Remodulin are stable until the date indicated when stored at 25°C (77°F), with excursions permitted to 2-30°C (36-86°F). A single vial of Remodulin should be used for no more than 30 days after the initial introduction into the vial.

Remodulin Injection is supplied as:

Sterile Diluent for Remodulin is supplied separately as:

50 mL vial, carton of 1 (NDC 66302-150-50).

病人咨询信息

Interruption of Therapy

Advise patients and caregivers to seek medical attention if they experience signs or symptoms of abrupt withdrawal of therapy or suspect a pump malfunction [see Warnings and Precautions (5.2) ] .

Overdose

Inform patients and their caregivers to seek medical attention if they experience signs or symptoms of Remodulin overdose [see Overdosage (10) ] .

© Copyright 2018 United Therapeutics Corp. All rights reserved.

Remodulin manufactured for:

United Therapeutics Corp.
Research Triangle Park, NC 27709

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 1 mg/mL Vial Carton

Remodulin ®
(treprostinil) Injection

20 mg/20 mL
(1 mg/mL)

For Subcutaneous or
Intravenous Infusion Only

20 mL multidose vial

United
Therapeutics
CORPORATION

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 2.5 mg/mL Vial Carton

Remodulin ®
(treprostinil) Injection

50 mg/20 mL
(2.5 mg/mL)

For Subcutaneous or
Intravenous Infusion Only

20 mL multidose vial

United
Therapeutics
CORPORATION

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 5 mg/mL Vial Carton

Remodulin ®
(treprostinil) Injection

100 mg/20 mL
（5毫克/毫升）

For Subcutaneous or
Intravenous Infusion Only

20 mL multidose vial

United
Therapeutics
CORPORATION

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 10 mg/mL Vial Carton

Remodulin ®
(treprostinil) Injection

200 mg/20 mL
(10 mg/mL)

For Subcutaneous or
Intravenous Infusion Only

20 mL multidose vial

United
Therapeutics
CORPORATION

主要显示面板-50毫升瓶装纸箱

NDC 66302-150-50

STERILE DILUENT
FOR Remodulin ®
1 x 50mL
VIAL

Contains drug diluent for use only with intravenous
infusion of Remodulin ® (treprostinil) Injection

Each vial contains 94 mg glycine, 73.3 mg
sodium chloride, sodium hydroxide (added
to adjust pH), and Water for Injection.

For dilution information see package insert
for Remodulin ® (treprostinil) Injection.

Store at 20 - 25°C (68 - 77°F), excursions permitted
to 15 - 30°C (59 - 86°F)
[See USP Controlled Room Temperature]
DO NOT FREEZE

Remodulin 药物相互作用（293） 疾病相互作用（7） 已知共有293种药物与Remodulin（曲前列环素）相互作用。 28种主要药物相互作用 261种中等程度的药物相互作用 4种次要药物相互作用 在数据库中显示可能与Remodulin（曲前列环素）相互作用的所有药物。 检查互动 输入药物名称以检查与Remodulin（treprostinil）的相互作用。 最常检查的互动 查看Remodulin（曲前列环素）与以下所列药物的相互作用报告。 Adcirca（他达拉非） 沙丁胺醇 阿普唑仑 香豆素（华法林） 地高辛 速尿 加巴喷丁 Lasix（速尿） 莱塔利斯（ambrisentan） Lexapro（依他普仑） 氯雷他定 酒石酸美托洛尔（美托洛尔） 氧 氯化钾 强的松 修订（sildenafil） 西地那非 螺内酯 Tracleer（波森坦） 华法林 Remodulin（曲前列素）疾病相互作用 与Remodulin（treprostinil）共有7种疾病相互作用，包括： 肝功能不全 流血的 憩室病 低血压 肝功能障碍 肺部感染 肾功能不全 药物相互作用分类 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体之间的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义最小。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 仅处方 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 不是管制药物 审批历史 FDA的药物史 相关药物 西地那非 他达拉非 承担 大约 弗洛兰 奥列尼坦 美国日本医生 Gregory Aaen MD 经验：11-20年 Brian Aalbers DO 经验：11-20年 Glen Scott DO 经验：21年以上 Cecile Becker MD 经验：11-20年 Shruti Badhwar DO 经验：11-20年 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 村田朗 经验：21年以上 溝上裕士 医院教授 经验：21年以上 山内広平 经验：21年以上 临床试验 纪念碑可减少中枢神经系统肿瘤儿科患者放射治疗后的认知障碍 SCI患者的Exoatlet II（Exoatlet2Sci） 视觉依赖和多感官平衡练习 通过习惯存储的习惯 运动对睡眠和大脑健康的影响 双相情感障碍中omega-3多不饱和脂肪酸的预防试验 幽门螺杆菌幽门螺杆菌消除了不同的二氮四核治疗疗法 资深耳朵针灸飞行员项目（SAAAPP） 2型糖尿病患者的24小时血压动力学和自主肾上腺素能调节 评估皮下TRV250的疗效，安全性和耐受性的试验