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奥列尼坦
奥列尼坦
什么是Orenitram？
奥瑞尼坦（曲前列环素）扩张（加宽）动脉，并减少体内凝血血小板的量。这些作用降低了从心脏通向肺的肺动脉血压。
奥列尼坦用于治疗肺动脉高压（PAH）。这种药可以提高您的运动能力。
奥列尼坦也可用于本用药指南中未列出的目的。
重要信息
如果您患有严重的肝脏疾病，则不应使用Orenitram。
在服药之前
如果您对曲前列素过敏或患有严重的肝脏疾病，则不应使用Orenitram。
为确保Orenitram对您安全，请告知您的医生是否患有：
憩室病（肠道疾病）；要么
肝病。
尚不知道奥瑞尼坦是否会伤害未出生的婴儿。告诉您的医生您是否怀孕或打算在使用该药物时怀孕。
目前尚不知道曲前列素是否会进入母乳中或是否会损害哺乳婴儿。使用这种药物时，请勿哺乳。
我应该如何服用Orenitram？
完全按照医生的处方服用奥瑞尼坦。遵循遵循处方标签上的所有指示。您的医生可能会偶尔更改您的剂量，以确保您获得最佳效果。不要以更大或更小的量使用该药物，也不要使用超过建议的时间。
请勿压碎，咀嚼或弄碎延长释放的平板电脑。吞下整个平板电脑。请勿使用破裂的平板电脑。
带食物。
定期服用剂量，以始终保持体内稳定剂量的药物。
您不应该减少剂量或突然停止使用Orenitram。突然停止可能会使您的病情恶化。
告诉您的医生是否由于任何原因需要停止服用Orenitram。在此期间，您可能需要替代治疗。
奥列尼坦由不被人体吸收或熔化的外壳制成。平板电脑外壳的一部分可能会出现在您的粪便中。这是Orenitram的正常副作用，不会降低药物的疗效。
如果您有新的或恶化的PAH症状，例如感觉呼吸急促（甚至轻度劳累），疲倦，胸痛和皮肤苍白，请致电您的医生。
定期使用Orenitram可获得最大收益。在完全用完药物之前，请先补充您的处方。您可能需要使用这种药物数月或数年，才能控制自己的病情并防止病情恶化。
存放在室温下，远离湿气和热源。
奥瑞尼坦剂量信息
通常成人剂量的Orenitram治疗肺动脉高压：
口服配方：
初始剂量：每12小时口服0.25 mg（含食物）
推荐的滴定度：每3到4天每天0.25或0.5 mg 2次（如果不能忍受0.25 mg每天2次的增量，请考虑滴定较慢）
-每日总剂量可以分割，每8小时与食物一起服用，以0.125 mg的增量每天3次滴定。
平均剂量：随食物每12小时口服3.5 mg。
最大剂量：由耐受性决定。研究的最大剂量是每12小时口服食物21毫克。
输液：
初始剂量：每分钟1.25毫微克/千克，持续输注。皮下途径是优选的，但是如果不耐受皮下途径，则可以通过中央静脉内线给药。如果患者不耐受初始剂量，则速率可降低至0.625毫微克/千克/分钟。
维持剂量：在前4周内，输液速率可以每周增加不超过1.25毫微克/千克/分钟的增量，此后每周不超过2.5毫微克/千克/分钟的增量。应将剂量调整滴定至可改善PAH症状并最大程度减少不良影响（头痛，恶心，呕吐，不安，焦虑和输液部位疼痛或反应）的剂量。尽管已经报道了高达100毫微克/千克/分钟的剂量，但是对于大于40毫微克/千克/分钟的剂量，经验很少。
吸入：
仅与Tyvaso（R）吸入系统一起使用。按提供的原样管理。单次Tyvaso（R）呼吸可释放约6 mcg的Orenitram
初始剂量：每疗程3次呼吸[18 mcg]。如果不容许3次呼吸，请减少1或2次呼吸。每天在醒着时间间隔大约四个小时，每天进行4次单独的治疗。
维持剂量：如果可以忍受，则应每隔约1-2周再增加3次呼吸的剂量。按照耐受性，每次治疗期间滴定9口气或54 mcg维持剂量。
盐酸奥瑞尼坦的儿科常用剂量：
口服制剂：儿科患者（小于18岁）尚未确定安全性和有效性。
吸入：
少于16年：安全性和有效性尚未确立。
16至18岁：
初始剂量：每分钟1.25毫微克/千克，持续输注。皮下途径是优选的，但是如果不耐受皮下途径，则可以通过中央静脉内线给药。如果患者不耐受初始剂量，则速率可降低至0.625毫微克/千克/分钟。
维持剂量：在前4周内，输液速率可以每周增加不超过1.25毫微克/千克/分钟的速度增加，此后每周增加不超过2.5毫微克/千克/分钟的速度。应将剂量调整滴定至可改善PAH症状并最大程度减少不良影响（头痛，恶心，呕吐，不安，焦虑和输液部位疼痛或反应）的剂量。剂量大于40毫微克/千克/分钟的经验很少。
如果我错过剂量怎么办？
记住时，请立即服用错过的剂量。如果快到下一次预定的时间了，请跳过错过的剂量。不要服用多余的药物来弥补错过的剂量。
如果您错过2或更多剂量的Orenitram，请致电您的医生。
如果我服药过量怎么办？
寻求紧急医疗护理或致电1-800-222-1222，拨打毒药帮助热线。
服用Orenitram时应该避免什么？
不要喝酒。酒精会导致片剂过快释放曲前列环素。
奥瑞尼坦的副作用
如果您对Orenitram有任何过敏反应，请寻求紧急医疗救助。呼吸困难；脸，嘴唇，舌头或喉咙肿胀。
如果您有以下情况，请立即致电您的医生：
严重头痛
呕吐要么
一种轻松的感觉，就像你可能昏倒了一样。
常见的Orenitram副作用可能包括：
头痛;
手臂或腿部疼痛；
腹泻，恶心；要么
潮红（温暖，发红或刺痛的感觉）。
这不是副作用的完整列表，并且可能会发生其他副作用。打电话给您的医生，征求有关副作用的医疗建议。您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。
还有哪些其他药物会影响Orenitram？
告诉您的医生您目前使用的所有药物以及您开始或停止使用的任何药物，尤其是：
吉非贝齐
血压药物；
血液稀释剂-华法林，库玛丹，扬托芬；
其他预防血栓的药物-达肝素，替扎肝素，弗拉明，洛夫诺克斯等要么
曲前列素的其他形式-Remodulin，Tyvaso。
此列表不完整。其他药物可能与曲前列素相互作用，包括处方药和非处方药，维生素和草药产品。本药物指南中并未列出所有可能的相互作用。
版权所有1996-2020 Cerner Multum，Inc.版本：2.02。
注意：本文包含曲前列环素的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于Orenitram品牌。
对于消费者
适用于曲前列素：口服片剂延长释放
其他剂型：
- 吸入溶液
- 注射液
需要立即就医的副作用
曲前列素（奥瑞尼坦中所含的活性成分）及其所需的作用可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。
服用曲前列环素时，如果出现以下任何副作用，请立即与您的医生联系：
比较普遍;普遍上
- 尿液减少
- 口干
- 口渴
- 心律不齐
- 肌肉疼痛或抽筋
- 恶心或呕吐
- 下巴，手臂或腿部疼痛
- 异常疲倦或虚弱
如果服用曲前列环素时出现以下任何过量症状，请立即寻求紧急帮助：
服用过量的症状
- 模糊的视野
- 混乱
- 腹泻
- 从躺着或坐着的姿势突然起床时头晕，晕眩或头晕
- 头痛，严重
- 出汗
不需要立即就医的副作用
曲前列环素可能会发生一些通常不需要医疗的副作用。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。
请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：
比较普遍;普遍上
- 腹部或胃部不适
- 腹泻
- 温暖的感觉
- 头痛
- 脸部，脖子，手臂发红，偶尔上胸部发红
对于医疗保健专业人员
适用于曲前列素：吸入溶液，注射溶液，口服片剂缓释
一般
口服片剂：最常见的副作用是头痛，腹泻，恶心和潮红。
口服吸入：最常见的副作用是咳嗽，头痛，腹泻，恶心，头晕，喉咙刺激，咽喉痛和潮红。
肠胃外：最常报告的副作用是皮下输注部位的疼痛和反应，头痛，腹泻，恶心，下巴疼痛，血管舒张，水肿和低血压。 [参考]
本地
非常常见（10％或更多）：输液部位疼痛（高达85％），输液部位反应（高达83％），输液部位出血/瘀伤（33.5％）
未报告频率：硬结，红斑，输液部位感染
上市后报道：皮下输注部位脓肿[参考]
胃肠道
非常常见（10％或更多）：腹泻（最高30％），恶心（最高30％）
常见（1％至10％）：腹部不适，直肠出血，黑便，呕吐，腹痛，消化不良
未报告频率：胃肠道出血[参考]
神经系统
很常见（10％或更多）：头痛（高达63％）
常见（1％至10％）：晕厥，感觉异常，头晕[Ref]
心血管的
非常常见（10％或更多）：潮红（15％），血管舒张（高达11％）
常见（1％至10％）：血压低，心动过速，心pa，高血压，心力衰竭，心动过缓，出血
未报告频率：全身血压下降，面色苍白，右室心力衰竭，室上性心动过速，血肿
上市后报告：血栓性静脉炎[参考]
皮肤科
非常常见（10％或更高）：皮疹（高达83.1％），瘙痒（高达13.6％）
常见（1％至10％）：接触性皮炎，出汗，瘀斑，蜂窝织炎
罕见（0.1％至1％）：皮肤溃疡
上市后报告：血管性水肿，黄斑皮疹，流行性皮疹[参考]
肌肉骨骼
非常常见（10％或更多）：四肢疼痛（14％），下巴疼痛（高达13.1％）
常见（1％至10％）：肌痛，背痛
罕见（0.1％至1％）：颈部疼痛，关节痛，腿抽筋，肌肉疼痛
上市后报道：骨痛，肌肉痉挛[参考]
呼吸道
非常常见（10％或更多）：咳嗽（54％），喉咙刺激/咽喉痛（25％）
常见（1％至10％）：缺氧，鼻epi，咽炎，呼吸困难，鼻窦炎，肺动脉高压，鼻炎，咯血
罕见（0.1％至1％）：支气管炎
未报告频率：喘息，肺炎[参考]
其他
很常见（10％或以上）：疼痛（11.9％）
常见（1％至10％）：水肿，感染，流感综合征，乏力，用药过量，胸痛，发烧，周围水肿
罕见（0.1％至1％）：病毒感染，不适
未报告频率：感染，疲劳，BUN减少，LDH减少，胆红素减少，手臂肿胀[参考]
新陈代谢
常见（1％至10％）：低钾血症，厌食症，脱水，痛风[Ref]
泌尿生殖
常见（1％至10％）：尿路感染[参考]
血液学
常见（1％至10％）：贫血
未报告频率：出血，血小板减少，白细胞减少，红细胞减少，血红蛋白减少，血细胞比容减少，嗜酸性粒细胞增加，血小板计数增加[参考]
精神科
常见（1％至10％）：失眠，焦虑，抑郁
罕见（0.1％至1％）：紧张[Ref]
参考文献
1.“产品信息。Orenitram（曲前列环素）。”联合治疗公司，马里兰州银泉市。
2.“产品信息。Remodulin（曲前列环素）。”联合疗法公司，马里兰州银泉市。
3. Cerner Multum，Inc.“澳大利亚产品信息”。 00
4.“产品信息。Tyvaso（曲前列环素）。”联合治疗公司，马里兰州银泉市。
某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。
肝功能不全患者的剂量调整
对于轻度肝功能不全的患者（Child Pugh A级儿童），从0.125 mg BID开始，以0.125 mg BID开始，剂量增加的频率不超过每3至4天一次。中度肝功能不全（Child Pugh B级儿童）患者应避免使用Orenitram。由于系统性暴露增加，严重肝功能不全（Child Pugh C级儿童）患者禁忌使用Orenitram [请参阅禁忌症（4），在特定人群中使用（8.6）和临床药理学（12.3）] 。
与CYP2C8抑制剂一起使用的剂量调整
当与强效CYP2C8抑制剂（例如吉非贝齐）共同给药时，初始剂量为0.125 mg BID，且0.125 mg BID剂量的增加频率不超过每3至4天。
中断和停产
如果错过了一定剂量的药物，患者应尽快与食物一起服用错过的剂量。如果患者错过两次或两次以上剂量，请以较低剂量重新开始并重新滴定。
如果计划中的短期治疗中断导致无法服用口服药物的患者，请考虑暂时输注皮下或静脉注射曲前列环素。要计算肠胃外途径曲前列环素的日总剂量（mg），请使用以下公式：
| 再调制素（ng / kg / min）= | 139×奥瑞尼坦每日总剂量（mg） |
| 重量（公斤） |
停用奥瑞尼坦时，应以每天0.5到1 mg的剂量逐步减少剂量[请参阅警告和注意事项（5.1）] 。
奥列尼坦的适应症和用法
肺动脉高压
奥列尼坦适用于治疗肺动脉高压（PAH）（WHO第1组），以延缓疾病进展并提高运动能力。
确定有效性的研究主要包括具有WHO功能II-III级症状和特发性或遗传性PAH（66％）或与结缔组织病相关的PAH（26％）的病因的患者。
奥瑞尼坦剂量和给药
推荐剂量
随食物一起服用奥瑞尼坦。吞咽Orenitram片整片；不要压碎，分裂或咀嚼。
Orenitram的建议起始剂量为：每天3次（TID）含食物0.125 mg，间隔约8小时服用；或每天0.25 mg两次（BID）含食物，间隔12小时。
以0.125 mg TID或0.25或0.5 mg BID滴定的频率不超过每3至4天一次。将剂量增加到最高耐受剂量。
如果不容许剂量增加，请考虑缓慢滴定。如果发生无法忍受的药理作用，请以0.125 mg TID或0.25 mg BID的增量降低剂量。避免突然中断[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。
从曲前列环酮的皮下或静脉内给药途径过渡
减少Remodulin的剂量，同时增加Orenitram的剂量。如果可以耐受，Remodulin的剂量每天最多可减少30 ng / kg / min，Orenitram的剂量每天最多可增加6 mg（2 mg TID）。使用患者的静脉内（IV）/皮下（SC）曲前列素（ng / kg / min）和体重（kg）的剂量，以下方程式可用于估计奥瑞尼坦的目标每日总剂量（mg）。
奥瑞尼坦每日总剂量（mg）= 0.0072×调节蛋白剂量（ng / kg / min）×体重（kg）
肝功能不全患者的剂量调整
对于轻度肝功能不全的患者（Child Pugh A级儿童），从0.125 mg BID开始，以0.125 mg BID开始，剂量增加的频率不超过每3至4天一次。中度肝功能不全（Child Pugh B级儿童）患者应避免使用Orenitram。由于系统性暴露增加，严重肝功能不全（Child Pugh C级儿童）患者禁用Orenitram [请参阅禁忌症（4） ，在特定人群中使用（8.6）和临床药理学（12.3） ] 。
与CYP2C8抑制剂一起使用的剂量调整
当与强效CYP2C8抑制剂（例如吉非贝齐）共同给药时，初始剂量为0.125 mg BID，且0.125 mg BID剂量的增加频率不超过每3至4天。
中断和停产
如果错过了一定剂量的药物，患者应尽快与食物一起服用错过的剂量。如果患者错过两次或两次以上剂量，请以较低剂量重新开始并重新滴定。
如果计划中的短期治疗中断导致无法服用口服药物的患者，请考虑暂时输注皮下或静脉注射曲前列环素。要计算肠胃外途径曲前列环素的日总剂量（mg），请使用以下公式：
| 再调制素（ng / kg / min）= | 139×奥瑞尼坦每日总剂量（mg） |
| 重量（公斤） |
停用奥瑞尼坦时，应逐步减少剂量，每天0.5至1毫克[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。
剂型和优势
奥瑞尼坦（曲前列环素）缓释片具有以下五种优势：
- --
- 0.125毫克[印有UT 0.125的白色药片]
- --
- 0.25毫克[UT 0.25印制的绿色药片]
- --
- 1毫克[印有UT 1的黄色药片]
- --
- 2.5毫克[印有UT 2.5的粉红色药片]
- --
- 5 mg [印有UT 5的红色药片]
禁忌症
严重肝功能不全（Child Pugh C类） [请参见在特定人群中使用（8.6）和临床药理学（12.3） ] 。
警告和注意事项
突然退出后，PAH症状恶化
突然停药或突然减少奥瑞尼坦的剂量可能导致PAH症状加重。
在盲袋患者中使用
数位板外壳不会溶解。在憩室病患者中，Orenitram片剂可滞留在憩室中。
不良反应
临床试验经验
由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。
在一项为期12周的安慰剂对照单药研究中（研究1； WHO组1； II-III类功能性研究），以及事件驱动，安慰剂对照单药联合治疗研究（研究4； WHO 1组；功能类）。 I-III），接受Orenitram的患者中最常报告的不良反应包括：头痛，腹泻，恶心和潮红。
研究1中的Orenitram患者（N = 151）随机获得0.25 mg片剂。在研究1中，大约91％的此类患者发生了不良反应，但只有4％的患者停止了不良反应治疗（相比之下，接受安慰剂的患者为3％）。研究4总共招募了690位患者，其中346位接受了Orenitram，344位接受了安慰剂。总体而言，在研究4中，有19％的接受Orenitram治疗的患者由于不良事件而中止了治疗（相比之下，接受安慰剂的患者为4％）。研究4中对Orenitram的暴露时间最长为5.1年，中位暴露时间为1.2年。表1总结了研究1或研究4中报告的不良事件，奥瑞尼坦治疗的不良事件发生率比安慰剂高至少5％。
| 反应 | 研究1 N = 228 * | 研究4 N = 690 | ||
|---|---|---|---|---|
| 奥列尼坦 n = 151 | 安慰剂 n = 77 | 奥列尼坦 n = 346 | 安慰剂 n = 344 | |
| ||||
| 头痛 | 63％ | 19％ | 75％ | 35％ |
| 腹泻 | 30％ | 16％ | 69％ | 29％ |
| 恶心 | 30％ | 18％ | 40％ | 23％ |
| 呕吐 | 17％ | 16％ | 36％ | 10％ |
| 冲洗 | 15％ | 6％ | 45％ | 8％ |
| 下巴疼痛 | 11％ | 4％ | 18％ | 3％ |
| 四肢疼痛 | 14％ | 8％ | 18％ | 9％ |
| 低钾血症 | 9％ | 3％ | 4％ | 3％ |
| 腹部不适 | 6％ | 0％ | 8％ | 4％ |
| 上腹痛 | 5％ | 3％ | 12％ | 5％ |
Orenitram在一项长期的，开放标签的扩展研究中进行了研究，其中对824名患者进行了平均2年的服药。约70％的患者继续接受Orenitram治疗至少一年。一年平均剂量为4.2 mg BID。不良反应与安慰剂对照试验相似。
在一项从Remodulin转移患者的开放标签研究中，还评估了Orenitram的安全性。这项研究中的安全性与三项关键性研究相似。
上市后经验
在批准使用Orenitram的过程中已确认以下不良反应：头晕，消化不良，呕吐，肌痛和关节痛。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。
药物相互作用
CYP2C8抑制剂对曲前列环素的影响
在健康的成年人志愿者中，Orenitram和CYP2C8酶抑制剂吉非贝齐的共同给药会增加对曲前列环素的暴露。将Orenitram的起始剂量降低至0.125 mg BID，并以每隔3至4天更频繁地使用0.125 mg BID递增[参见剂量和用法（2.4）和临床药理学（12.3） ] 。
在特定人群中的使用
怀孕
风险摘要
孕妇使用Orenitram的病例报告中发表的数据有限，不足以评估与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良母婴后果的风险。母亲和胎儿有发生肺动脉高压的风险（请参阅临床注意事项） 。口服曲前列素二醇胺进行的动物生殖研究显示对胎儿有不利影响。在大鼠中，在器官发生期间以≥10 mg / kg /天的剂量（在以AUC为基础的3.5 mg BID剂量下，人暴露量的15倍左右）对孕鼠服用曲前列环素导致妊娠率降低，并增加植入损失，并降低胎儿的生存能力和生长。在兔子中，≥≥1.5mg / kg /天的剂量观察到有致畸性，胎儿生存力和生长下降（以AUC为基础，在3.5 mg BID剂量下，人暴露量约为人体暴露量的7倍） （请参见动物数据） 。
对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。
临床注意事项
与疾病相关的母婴风险
妊娠期肺动脉高压增加了母亲心力衰竭，中风和死亡，早产，低出生体重和死产的风险。
数据
动物资料
在怀孕的大鼠中，在服用剂量为10、20和30 mg / kg / day的曲前列素二醇胺的动物中，在给药的前四天观察到体重增加和食物消耗可逆，剂量依赖性降低。在剂量范围研究中，每天服用20和30 mg / kg /天的动物的怀孕率降低了17％。在每天20和30 mg / kg / day的水坝中，有一个窝里没有可存活的胎儿。在确定的研究中（0、5、10和20 mg / kg /天），有4例与治疗相关的死亡，而给予20 mg / kg /天的大鼠怀孕率降低32％。服用10 mg / kg /天的动物的怀孕率降低了8％。在两项研究中，观察到在接受10至30 mg / kg / day的动物中植入后损失增加，并且在≥10 mg / kg / day的剂量下观察到平均活产数量显着减少。未观察到的不良反应水平为5 mg / kg /天（母体，胎儿生存力和生长）和20 mg / kg /天（致畸性），这是确定性研究中测试的最高剂量。 5和20 mg / kg /天剂量的暴露分别代表以AUC为基础的3.5 mg BID剂量下人暴露的8倍和33倍。
对于F 1子代，在大鼠的5和10 mg / kg /天曲前列素二醇胺剂量水平下观察到交配指数降低。没有观察到的对身体发育，反射发育，探索行为，学习记忆和性成熟的影响水平为10 mg / kg /天。 F 1子代一般发育的未观察到的影响水平（基于体重）对于雌性为10 mg / kg /天，对于雄性为≤2.5mg / kg /天； F 1生殖性能的未观察到的影响水平为2.5 mg / kg /天（约为AUC剂量下3.5 mg BID剂量下人暴露的4倍）。
在怀孕的兔子中，主要的母体不良反应是胃肠道不适。观察到平均体重，体重增加和食物消耗的剂量依赖性降低。在给药后阶段，效果相反。在剂量范围研究中，以4 mg / kg /天的剂量给药的动物，其妊娠率降低了17％。观察到植入后损失的剂量依赖性增加。每天以4 mg / kg / kg的水坝饲养的二胎有没有可存活的胎儿。平均每日体重在服用4 mg / kg /天的动物中略有下降。在确定的研究中，给予曲前列环素二醇胺0.5至3 mg / kg /天的动物的平均胎儿体重显着降低。在1.5和3 mg / kg / day的剂量下，少数胎儿出现外部胎儿和软组织畸形，并且总胎儿骨骼畸形明显增加。未观察到的不良反应水平小于0.5 mg / kg /天（母亲），1.5 mg / kg /天（胎儿生存力和生长）和0.5 mg / kg /天（致畸性）。 0.5 mg / kg /天的剂量代表以AUC为基础的3.5 mg BID剂量下人体暴露量的约3倍。
哺乳期
风险摘要
没有关于母乳中曲前列环素的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。
儿科用
儿科患者的安全性和有效性尚未确定。
老人用
与年轻患者相比，在65岁及65岁以上患者中使用Orenitram的绝对和相对不良事件发生率略高。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，以反映肝功能或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。
肝功能不全患者
肝功能不全患者的曲前列环素全身暴露显着增加[见剂量和给药方法（2.3） ，禁忌症（4）和临床药理学（12.3） ] 。
肾功能不全的患者
肾功能不全的患者无需调整剂量。不能通过透析除去奥瑞尼坦[参见临床药理学（12.3） ] 。
过量
在临床试验期间服用Orenitram过量的体征和症状反映了其剂量限制的药理作用，包括严重的头痛，恶心，呕吐，腹泻和低血压。支持治疗。
Orenitram说明
Orenitram是口服的缓释渗透片剂。奥瑞尼坦被配制成曲前列环素（前列环素的三环苯并茚类似物）的二醇胺盐。化学名称为乙酸2-[[（（1 R ，2 R ，3a S ，9a S ）-2,3,3a，4,9,9a-hexahydro-2-hydroxy-1-[（3 S ） -3-羟基辛基] -1 H-苯并[f]茚满-5-基]氧基]-与2,2'-亚氨基双[乙醇]（1：1）络合。分子式为C 23 H 34 O 5 .C 4 H 11 NO 2 ，分子量为495.65，具有以下结构式：
奥瑞尼特仑片具有五种强度，分别包含0.125 mg曲前列环素（相当于0.159 mg曲前列素二醇胺），0.25 mg曲前列环素（相当于0.317 mg曲前列素二醇胺），1 mg曲前列环素（相当于1.27 mg曲前列素二醇胺），2.5毫克的曲前列环素（相当于3.17毫克曲前列素二醇胺）或5毫克曲前列环素（相当于6.35毫克曲前列素二醇胺）。该制剂还包含木糖醇，麦芽糊精，月桂基硫酸钠，硬脂酸镁，乙酸纤维素，柠檬酸三乙酯，聚乙烯醇，二氧化钛，聚乙二醇和滑石粉。另外，片剂可能包含着色剂FD＆C蓝色＃2，氧化铁黄和氧化铁红。压印油墨包含虫胶釉，乙醇，异丙醇USP，氧化铁黑，正丁醇和丙二醇。
Orenitram旨在使用渗透压片技术以接近零级的速率释放曲前列环素。片剂芯被涂覆有半透膜，并具有穿过膜的激光钻孔。在与水接触时（例如，在摄入后），核心片剂通过半透膜吸收水。水溶解了水溶性曲前列素二醇胺和水溶性渗透赋形剂，从而在膜内产生了静水压力，最终迫使药物以可控的速率穿过膜。
Orenitram-临床药理学
作用机理
曲前列素的主要药理作用是肺和全身动脉血管床的直接血管舒张，血小板聚集的抑制和平滑肌细胞增殖的抑制。
药效学
在240名健康成人志愿者的一项临床试验中，单剂量吸入曲前列环素54 µg（目标临床剂量）和84 µg（超治疗吸入剂量）将校正的QTc间隔延长了约10毫秒。随着曲前列环素浓度的降低，QTc效应迅速消失。尚未在全面的QTc研究中评估Orenitram。
药代动力学
在PAH患者中，曲前列环素的药代动力学与剂量在0.5至15 mg BID的全身暴露量（AUC 0-t ）成比例。使用BID方案重复给药后，曲前列环素的全身暴露量极少，峰谷比约为7。但是，TID方案可将峰谷波动降低至约2.5相同的每日总剂量。
吸收性
Orenitram的绝对口服生物利用度约为17％。曲前列环素的最大浓度发生在Orenitram给药后约4至6小时之间。 BID和TID方案均达到稳态浓度的时间约为1-2天。
奥瑞尼坦的吸收受食物的影响。与健康志愿者的禁食相比，高脂高热量餐后服用Orenitram可使曲前列环素的AUC inf增加49％，C max平均增加13％。在健康志愿者中，口服250到500卡路里的膳食类型，口服Orenitram 1 mg后曲前列环素的相对生物利用度不会显着改变。
当Orenitram 1 mg与0.5 mg / kg的酒精或相当于3份的酒精（同时或相对于饮酒量为±1小时）一起服用时，其服用量无明显变化（增加10％至20％）。与单独服用奥瑞尼坦相比，暴露于曲前列环素。
分配
奥瑞尼坦的曲前列环素成分与人血浆蛋白高度结合，在曲前列环素浓度范围为0.01至10 µg / mL时约为96％。
代谢与排泄
在使用[ 14 C]曲前列环素的健康志愿者中进行的一项研究中，曲前列素通过氧化，氧化裂解，脱水和葡萄糖醛酸结合在分子的侧链上广泛代谢。曲前列环素主要由CYP2C8代谢，在较小程度上被CYP2C9代谢。与曲前列环素的肠胃外给药相比，口服时未发现新的主要代谢产物。粪便和尿液中仅以1.13％和0.19％作为未改变的母体药物排泄。根据体外研究，曲前列环素不会抑制或诱导主要的CYP酶[见药物相互作用（7.1） ] 。
特定人群
肝功能不全：在患有轻度（n = 8）肝功能不全的受试者中，单次服用1 mg剂量的Orenitram导致的平均C max和AUC 0-inf分别是健康受试者的1.6倍和2.1倍。分别。中度损伤（n = 8）的相应比例为4.0倍和4.8倍，重度损伤（n = 6）的相应比例为4.8倍和7.6倍[参见剂量和用法（2.3） ，禁忌症（4 ） ，以及在特定人群中的使用（8.6） ]。
肾功能不全：在严重肾功能不全的患者需要透析（n = 8）时，在透析前和透析后单次1 mg剂量的Orenitram给予的AUC 0-inf与健康受试者相比无明显变化。
药物相互作用
药物相互作用研究的结果如图1所示。只有对于强效CYP2C8抑制剂，相互作用才会影响剂量[见剂量和给药方法（2.4） ] 。
图1：与奥瑞尼坦单独给药相比，共同给药药物对曲前列环素1 mg全身暴露的影响
华法林：在健康志愿者中，将瑞莫汀与华法林（25 mg /天）共同给药进行了药物相互作用研究。两种药物对曲前列环素的药代动力学均无临床显着影响。另外，曲前列环素不影响华法林的药代动力学或药效学。在以25 ng / kg / min的速度连续皮下输注曲前列环素的情况下，给予25 mg单剂量华法林的健康受试者的R-和S-warfarin的药代动力学以及国际标准化比率（INR）不会受到影响。
非临床毒理学
致癌，诱变，生育力受损
曲前列素二醇胺在小鼠或大鼠的致癌性研究中未显示任何致癌作用。雄性每天以0、5、10和20 mg / kg /天，雌性以0、3、7.5和15 mg / kg /天向Tg.rasH2小鼠口服曲前列素二醇胺给药，持续26周没有明显增加肿瘤的发生率。每天以0、1、3和10 mg / kg /天的剂量向Sprague Dawley大鼠口服曲前列素二醇胺持续104周没有显着增加肿瘤的发生率。在男性和女性中使用的最高剂量水平下获得的暴露分别是AUC基础上3.5 mg BID剂量下的人类暴露的约13倍和18倍。
用大剂量曲前列环素进行的体外遗传毒性研究未显示出任何诱变或杀伤力作用。曲前列素二醇胺在大鼠微核试验中进行了体内测试，未引起微核多色红细胞的发生率增加。
在大鼠中，曲前列环醇二醇胺的治疗剂量高达10 mg / kg / day时对生殖性能或精子活力没有影响。在3.5 mg BID剂量下，该剂量水平的暴露量约为AUC基础上男性暴露量的6-（男性）至11-（女性）倍。
临床研究
肺动脉高压的临床试验
进行了四项多中心，随机，双盲研究，并将Orenitram与安慰剂进行了比较，共计349名（研究1），350名（研究2），310名（研究3）和690名（研究4）PAH患者。
研究1（没有背景血管舒张剂的效应）
研究1是一项针对Orenitram的世界卫生组织第1组PAH患者（目前未接受PAH治疗）的随机，双盲，安慰剂对照，国际疗效和安全性研究，为期12周，为随机对照（奥雷尼坦对安慰剂为2：1）。主要功效终点是从基线到第12周的六分钟步行距离（6MWD）中经安慰剂校正的变化。根据临床反应和研究药物耐受性，将研究药物剂量最大滴定为12 mg BID。研究1招募了349例未接受任何PAH药物治疗的患者（总体分析人群）。在研究开始时，仅向受试者服用1毫克片剂，在研究期间的后续较晚日期分别引入0.5毫克和0.25毫克片剂。主要分析人群由228位在随机分组时获得0.25 mg片剂的患者组成。每天两次给患者服用Orenitram或安慰剂，并在12周的试验过程中调整剂量以达到效果。患者属于WHO功能性II级（〜33％）和III级（〜66％），患有特发性或遗传性PAH（〜75％），胶原血管疾病相关的PAH（〜19％）或HIV相关的PAH（1 ％）或先天性心脏缺陷（5％）或其他情况（〜6％）。患者的平均基线6MWD约为330米。在主要分析人群中，有17％的患者停用Orenitram，而安慰剂组为14％。
该试验的主要疗效终点是主要分析人群在12周时6MWD的变化。研究1结果的分析表明，与接受安慰剂的患者相比，接受Orenitram的患者与接受安慰剂的患者相比，其6MWD的中位变化改善了约23米（p = 0.013），如图2所示。在第12周时，Orenitram组的基线中位数变化为+25米，安慰剂为-5米（N = 228）。 Orenitram组的平均剂量（±SD）在第4、8和12周分别为BID的2.3±1.3、3.2±1.9和3.4±1.9 mg，最大剂量为12 mg BID。还在观察值范围内绘制了第12周6MWD从基线的变化分布（图3）。
图2：主要分析人群的访视治疗效果估计（研究1）
图3：主要分析人群在第12周的6MWD峰值变化分布图（研究1）
在由年龄，性别，疾病病因和基线6MWD定义的各个亚人群中，估计了安慰剂校正后的6MWD中位治疗效果（图4）。
图4：主要分析人群中不同亚组的安慰剂校正的中位治疗效果（95％CI）对基线第12周的6MWD变化的基线影响（研究1）
研究2和3（对ERA，PDE-5抑制剂或两者均无影响）
研究2（N = 350）和3（N = 310）是Orenitram对WHO 1组PAH患者进行的16周，随机，双盲，安慰剂对照，国际疗效和安全性研究。主要疗效终点是从基线到第16周的6MWD的安慰剂校正。患者患有WHO功能性II级（〜23％）和III级（〜77％），患有特发性或遗传性PAH（〜66％），胶原蛋白与PAH相关的血管疾病（〜29％），或与HIV相关的PAH（1％）或先天性心脏缺陷（4％）。患者的平均基线6MWD约为340米。大约40％的患者同时接受ERA和PDE-5抑制剂。结果没有显示出在第16周进行中位数6MWD的运动测试的益处。
研究4（单背景PAH疗法所见效果）
在一项国际，多中心，双盲，事件驱动的国际研究中，在WHO 1组PAH患者中，1：1随机分配了Orenitram或安慰剂，Orenitram对PAH的作用得到了证实（研究4）。主要功效终点是发生首次临床恶化（发病率或死亡率）事件的时间。根据临床反应和研究药物的耐受性，将研究药物的剂量从0.125 mg TID开始滴定至最大12 mg TID。研究4纳入了总共690名患者（主要疗效分析人群），他们目前正在接受单一批准的PAH治疗（PDE-5抑制剂或可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）[72％]； ERA [28％]）。中位年龄为43岁，大多数患者为白人（52％）和女性（79％）。大多数患者发生WHO II级功能的风险较低（63％），基线6MWD平均值（±SD）为396米（±96）米。大多数患者患有特发性或遗传性PAH（63％）或胶原血管疾病相关的PAH（26％）。
用Orenitram治疗的患者在第24周达到了3.6 mg TID的中值剂量，此剂量持续增加直至大约第60周，此时Orenitram的中值剂量约为5 mg TID。
与接受安慰剂的患者相比，使用Orenitram的治疗导致首次临床恶化事件的时间显着增加，这与事件风险降低相关（HR = 0.75 [95％CI; 0.57，0.99]； p = 0.039；图5）。 Orenitram的有益作用主要归因于疾病进展延迟（定义为6MWD降低15％，加上WHO功能分类增加或右心衰竭的迹象或症状加重）（HR = 0.39 [95％CI ； 0.23，0.66]；图6），但对临床恶化的其他因素没有影响（表2）。
图5：主要分析人群发生临床恶化事件的时间的Kaplan-Meier图（研究4）
| 奥列尼坦 ％N = 346 | 安慰剂 ％N = 344 | 人力资源（95％CI） | |||
|---|---|---|---|---|---|
| 6MWD-步行6分钟； CI-置信区间； HR-危险比； IV PGI 2-静脉注射前列环素； PAH-肺动脉高压； RHF-右心衰竭；世卫组织-世界卫生组织 | |||||
| 临床恶化 | 26 | 36 | 0.75（0.57，0.99） | ||
| 这些中的任何一个 | 全因死亡率 | 4.3 | 4.1 | ||
| PAH的住院治疗 | 10 | 10 | |||
| 吸入/ IV PGI 2 | 0.6 | 1.5 | |||
| 长期临床反应不理想 | 5.5 | 5.8 | |||
| 疾病进展 | 5.5 | 14.5 | 0.39（0.23，0.66） | ||
| 这个→ | 6MWD降低15％ | 5.5 | 14.5 | ||
| 再加上其中之一 | 世卫组织职能阶层的增加 | 2.6 | 8.1 | ||
| RHF症状增加 | 2.9 | 6.4 | |||
图6：主要分析人群疾病进展时间的Kaplan-Meier图（研究4）
由于年龄，性别，基线6MWD，WHO功能分类，疾病病因，地理区域和背景治疗所定义的各个亚组，对因疾病进展而导致的首次临床恶化事件发生时间的治疗效果是一致的（图7）。
图7：主要分析人群中各个亚组疾病进展时间的亚组分析森林图（研究4）
肺动脉高压的长期治疗
来自安慰剂对照研究的患者（N = 824）进入了一项长期，非对照，开放标签延伸研究。 Orenitram的平均暴露时间约为2年，最大暴露时间约为6年。在6（n = 649），12（n = 433）和24个月（24个月）时，Orenitram的剂量随着时间的推移持续增加，剂量（平均值±SD）为3.6±2.7、4.2±3.1和5±3.7 mg BID。 n = 238），最大剂量为21 mg BID。中止研究的原因包括不良事件（16％），疾病进展（15％），死亡（13％）和撤回同意（7％）。在完成12个月疗效评估的522名受试者中，其平均6MWD与基线相比提高了24米（单药治疗患者为30米，奥瑞尼坦与ERA和/或PDE-5抑制剂联合使用时为20米） 。在留在研究中的患者中，在1年，2年和3年末，总生存率分别为92％，87％和82％，无进展生存期（进展定义为死亡，停药或增加）。分别为74％，61％和47％。如果没有对照组，则必须谨慎解释这些数据。
重组蛋白向奥瑞尼坦的转化研究
一项为期24周，多中心，开放标签的研究招募了33位WHO的第1组患者，服用稳定剂量的Remodulin。所有患者均接受了PDE-5抑制剂和/或ERA的背景治疗。患者为WHO功能I级或II级，在基线时血流动力学稳定，心脏指数> 2.2 L / m 2 ，RAP <11 mmHg，PVR <10 Wood单位。该研究的主要终点是转移的安全性和耐受性。成功的过渡定义为在第4周从Remodulin到Orenitram的过渡（不再接受Remodulin），并在临床上维持到Orenitram直至第24周（通过6MWD和血液动力学测定）。
所有患者均从Remodulin转换为Orenitram（中位转换时间为3天），其中31名患者（94％）在5天（2至29天）内完成转换。两名受试者停药Orenitram。用Orenitram治疗24周后，6MWD和血液动力学保持稳定。如果没有对照组，则必须谨慎解释这些数据。
供应/存储和处理方式
供应方式
Orenitram是一种8毫米的圆形双凸片剂，其强度由颜色和印刷标识，并提供如下：
| 强度 | 颜色 | 在平板电脑上打印 | NDC编号 100支装 | NDC编号 10支装 |
|---|---|---|---|---|
| 0.125毫克 | 白色 | UT 0.125 | 66302-300-01 | 66302-300-10 |
| 0.25毫克 | 绿色 | UT 0.25 | 66302-302-01 | 66302-302-10 |
| 1毫克 | 黄色 | UT 1 | 66302-310-01 | 66302-310-10 |
| 2.5毫克 | 粉 | UT 2.5 | 66302-325-01 | 66302-325-10 |
| 5毫克 | 红 | UT 5 | 66302-350-01 | 66302-350-10 |
存储
存放在20-25°C（68-77°F），允许偏移到15-30°C（59-86°F）[请参阅USP控制的室温]。请将本品放在儿童不能接触的地方。
病人咨询信息
请参阅FDA批准的患者标签（患者信息） 。
告诉患者：
- 突然中止治疗可能会导致PAH症状加重。
- 随食物一起服用奥瑞尼坦。
- 吞咽Orenitram片整片。请勿分裂，咀嚼，挤压或破碎。请勿服用已损坏或损坏的平板电脑。
- 片剂的生物惰性成分在胃肠道运输过程中保持完整，并在粪便中作为不溶性外壳被清除。
©版权所有2019 United Therapeutics Corp.保留所有权利。
联合治疗公司
北卡罗来纳州研究三角公园27709
| 该患者信息已获得美国食品和药物管理局的批准。 | 修订日期：10/2019 | |
| 患者信息 Orenitram （®） （oh-REN-i-tram） （曲前列素）缓释片 | ||
什么是Orenitram？
| ||
| 如果您有严重的肝脏问题，请不要服用Orenitram 。 | ||
在服用Orenitram之前，请告知您的医疗保健提供者您的所有医疗状况，包括是否您：
特别是告诉您的医生，如果你把它包含曲前列素，如瑞莫杜林®或泰瓦索®其他药品。 | ||
我应该如何服用Orenitram？
| ||
| What are the possible side effects of Orenitram? Orenitram can cause serious side effects, including worsening of PAH symptoms.
| ||
|
| |
| 告诉您的医疗保健提供者，如果您有任何困扰您或不会消失的副作用。 These are not all of the possible side effects of Orenitram. For more information, ask your healthcare provider or pharmacist. 致电您的医疗保健提供者以获取有关副作用的医疗建议。您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。 | ||
How should I store Orenitram?
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| What are the ingredients in Orenitram? Active ingredient: treprostinil diolamine Inactive ingredients: xylitol, maltodextrin, sodium lauryl sulfate, magnesium stearate, cellulose acetate, triethyl citrate, polyvinyl alcohol, titanium dioxide, polyethylene glycol, and talc. In addition, tablets may contain colorants FD&C Blue #2, iron oxide yellow, and iron oxide red. The imprint ink contains shellac glaze, ethanol, isopropyl alcohol, iron oxide black, n-butyl alcohol, and propylene glycol. United Therapeutics Corp., Research Triangle Park, NC 27709 USA Copyright 2019, United Therapeutics Corp. All rights reserved. Orenitram is a registered trademark of United Therapeutics Corp. For more information, go to www.Orenitram.com or call 1-877-864-8437. | ||
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| Orenitram treprostinil tablet, extended release | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Orenitram treprostinil tablet, extended release |
| 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 | |
| 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 | |
| 临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 | |
| 没有可用的互动信息。 |
药物状态
- 可用性 仅处方
- 怀孕和哺乳 现有风险数据
- CSA时间表* 不是管制药物
- 审批历史 FDA的药物史
美国日本医生
Gregory Aaen MD
Brian Aalbers DO
Glen Scott DO
Cecile Becker MD
Shruti Badhwar DO
渡邊剛
渡邊剛
百村伸一 教授
村上和成 教授
