大约的适应症和用法

肺动脉高压

Adcirca®的适应症为治疗肺动脉高压（PAH）（WHO第1组）治疗，以提高运动能力。确定有效性的研究主要包括患有NYHA功能II-III级症状和特发性或遗传性PAH（61％）或与结缔组织疾病相关的PAH（23％）的病因的患者。

大约剂量和给药

肺动脉高压

推荐的Adcirca剂量为40毫克（两片20毫克片剂），每日一次，含或不含食物。不建议在一天中分配剂量（40 mg）。

肾功能不全的剂量调整

轻度（肌酐清除率51至80 mL / min）或中度（肌酐清除率31至50 mL / min）：每天一次，剂量为20 mg。根据个人耐受性，每天增加一次至40 mg。

严重（肌酐清除率<30 mL / min并进行血液透析）：避免使用Adcirca，因为他达拉非暴露量增加（AUC），有限的临床经验以及缺乏通过透析影响清除率的能力[请参见在特定人群中使用（ 8.6 ） ] 。

肝功能不全的剂量调整

轻度或中度（Child Pugh A级或B级儿童）：由于轻度至中度肝硬化患者的临床经验有限，请考虑每天20 mg的起始剂量。

严重（Child Pugh C级儿童）：尚未对患有严重肝硬化的患者进行研究。避免使用Adcirca [请参阅在特定人群中使用（ 8.7 ）] 。

与利托那韦一起使用的剂量调整

利托那韦患者中联合使用大围克

在接受利托那韦治疗至少一周的患者中，每天一次以20 mg开始Adcirca。根据个人的耐受性，每天增加一次至40 mg [请参阅药物相互作用（ 7.5 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

利托那韦在大约患者中的共同给药

利托那韦开始期间避免使用Adcirca。在开始利托那韦之前至少24小时停止Adcirca。利托那韦启动后至少一个星期后，每天一次以20 mg恢复Adcirca。根据个人的耐受性，每天增加一次至40 mg [请参阅药物相互作用（ 7.5 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

剂型和优势

用“ 4467”压制的20毫克橙色，膜包衣的杏仁形片剂（未评分）。

禁忌症

伴随的有机硝酸盐

定期或间歇使用任何形式的有机硝酸盐的患者均禁用禁忌。末次服用Adcirca后48小时内请勿使用硝酸盐。大约可增强硝酸盐的降压作用。人们认为这种增强作用是由于硝酸盐和Adcirca对一氧化氮/ cGMP途径的联合作用所致[见临床药理学（ 12.2 ）] 。

伴随的鸟苷酸环化酶（GC）刺激物

禁忌使用riociguat等GC刺激剂与Adcirca并用。 Adcirca可能会增强GC刺激剂的降压作用。

过敏反应

已知对他达拉非严重过敏（Adcirca或CIALIS）的患者禁用Adcirca。已有超敏反应的报道，包括史蒂文斯-约翰逊综合征和剥脱性皮炎[见不良反应（ 6.2 ）] 。

警告和注意事项

低血压

Adcirca具有血管舒张特性，可能导致血压暂时降低。在开具Adcirca处方之前，请仔细考虑患有潜在心血管疾病的患者是否会受到这种血管舒张作用的不利影响。既往存在低血压，自主神经功能障碍，左心室流出道梗阻的患者可能对血管扩张药的作用特别敏感。

恶化的肺血管阻塞性疾病

肺血管扩张剂可能会使肺静脉闭塞性疾病（PVOD）患者的心血管状况严重恶化。由于尚无关于静脉闭塞性疾病患者服用Adcirca的临床数据，因此不建议将Adcirca用于此类患者。如果在服用Adcirca时出现肺水肿的迹象，应考虑相关PVOD的可能性。

视觉损失

据报道，当用于治疗勃起功能障碍时，非动脉性前部缺血性视神经病变（NAION）是导致视力下降（包括永久性视力下降）的原因，其上市后与磷酸二酯酶5型（PDE-5）抑制剂的使用在时间上相关，包括他达拉非。这些患者中的大多数（但不是全部）具有导致NAION发育的潜在解剖或血管危险因素，包括但不限于：杯盘比低（“拥挤的盘”），50岁以上，糖尿病，高血压，冠状动脉疾病，高脂血症和吸烟。根据已发表的文献，在一般人群中，NAION的年发病率为每50万名男性中，每10万名男性中有2.5-11.8个病例。一项观察性病例交叉研究评估了与前一时期使用PDE5抑制剂相比，当PION5抑制剂作为一类典型的勃起功能障碍治疗时，在NAION发作之前（5个半衰期以内）发生的情况下，评估了NAION的风险。结果表明，NAION的风险大约增加了2倍，风险估计为2.15（95％CI 1.06，4.34）。一项类似的研究报告了一致的结果，风险估计为2.27（95％CI 0.99，5.20）。在这些研究中，NAION的其他危险因素，例如“拥挤的”视盘的存在，也可能导致了NAION的发生。

临床试验中不包括患有已知遗传性变性视网膜疾病的患者，包括色素性视网膜炎，因此不建议在这些患者中使用。

听力障碍

接受他达拉非治疗的患者中，突然出现听力下降或丧失的情况，可能伴有耳鸣和头晕。无法确定这些事件是否与PDE5抑制剂的使用或其他因素直接相关[见不良反应（ 6.2 ）] 。

与其他PDE5抑制剂组合

他达拉非也用于勃起功能障碍。尚未研究将Adcirca与另一种PDE5抑制剂一起服用的安全性和有效性。通知服用Adcirca的患者不要服用其他PDE5抑制剂。

长时间勃起

有报道称这类化合物的勃起时间超过4小时，阴茎勃勃（痛苦的勃起时间超过6小时）。患有易患易感症（例如镰状细胞性贫血，多发性骨髓瘤或白血病）的患者，或阴茎解剖变形（例如成角度，海绵体纤维化或Peyronie病）的患者，患病风险增加。阴茎异常勃勃，如果不及时治疗，可能对勃起组织造成不可逆转的损害。勃起持续超过4小时（无论是否疼痛）的患者应寻求紧急医疗护理。

不良反应

标签中其他地方还讨论了以下严重不良反应：

• 低血压[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
• 视力丧失[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）和患者咨询信息（ 17 ）]
• 听力损失[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]
• 暴虐[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在全球范围内的临床试验中，他达拉非已用于398名PAH患者。在Adcirca的试验中，总共311名和251名受试者分别接受了至少182天和360天的治疗。在安慰剂对照试验中，因不良事件（AE）停药的总体比例为：Adcirca 40 mg为9％，安慰剂为15％。除了与PAH恶化有关的不良事件外，用Adcirca 40 mg治疗的患者中因AE引起的停药率为4％，而用安慰剂治疗的患者为5％。

在安慰剂对照研究中，最常见的不良事件通常是短暂的，强度轻至中度。表1列出了Adcirca 40 mg组中≥9％的患者报告的治疗紧急不良事件，其发生率高于安慰剂。

上市后经验

在他达拉非的批准后使用期间，已经确认了以下不良反应。选择这些事件是因为它们的严重性，报告频率，缺乏明确的替代因果关系或这些因素的组合。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此，并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。该列表不包括临床试验中报告的不良事件以及本节其他地方列出的不良事件。

心血管和脑血管疾病–据报道，上市后与tadalafil的使用相关的严重心血管事件，包括心肌梗塞，猝死，中风，胸痛，心和心动过速[见禁忌症（ 4.1 ）] 。这些患者中的大多数（但不是全部）都已存在心血管危险因素。据报道，其中许多事件发生在性行为期间或之后不久，而少数事件发生在使用他达拉非无性行为后不久。据报道其他人发生在使用他达拉非和性活动几小时到几天后。无法确定这些事件是否与他达拉非，性活动，患者潜在的心血管疾病，这些因素或其他因素直接相关。

整个身体—过敏反应，包括荨麻疹，史蒂文斯-约翰逊综合征和剥脱性皮炎

神经性—偏头痛，癫痫发作和癫痫发作复发以及短暂性全球性健忘症

眼科—视野缺损，视网膜静脉阻塞，视网膜动脉阻塞和NAION [请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）和患者咨询信息（ 17 ）]。

耳科—据报道，上市后与使用他达拉非等PDE5抑制剂在时间上相关的突发性听力下降或丧失的病例。在某些情况下，据报道医学状况和其他因素也可能在耳科不良事件中起作用。在许多情况下，医疗随访信息有限。无法确定这些报告的事件是否与他达拉非的使用，患者听力下降的潜在危险因素，这些因素的组合或其他因素直接相关[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）和患者咨询信息（ 17 ）] 。

泌尿生殖器-狂热[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）] 。

药物相互作用

硝酸盐

禁忌在最后一次服用Adcirca后48小时内施用硝酸盐[参见禁忌症（ 4.1 ）] 。

阿尔法阻滞剂

PDE5抑制剂（包括Adcirca）和α-肾上腺素能阻断剂都是具有降血压作用的血管扩张药。当将血管扩张剂组合使用时，可以预期会对血压产生累加作用。他达拉非与多沙唑嗪，阿夫唑嗪或坦索罗辛的共同给药已经进行了临床药理学研究[见临床药理学（ 12.2 ）] 。

降压药

PDE5抑制剂（包括Adcirca）是温和的全身血管扩张剂。进行了临床药理学研究，评估了他达拉非对所选降压药（氨氯地平，血管紧张素II受体阻滞剂，苯达氟甲酰肼，依那普利和美托洛尔）的降压作用的增强作用。与安慰剂相比，他达拉非与这些药物合用后血压出现小幅下降[见临床药理学（ 12.2 ）] 。

醇

酒精和他达拉非（PDE5抑制剂）均起轻度血管扩张剂的作用。结合使用轻度血管扩张药，可能会增加每种化合物的降血压作用。与Adcirca一起大量饮酒（例如5单位或更多）可以增加体位体征和症状的可能性，包括心率增加，站立血压下降，头晕和头痛。他达拉非（10 mg或20 mg）不影响酒精血浆浓度，酒精不影响他达拉非血浆浓度。 [参见临床药理学（ 12.2 ）] 。

CYP3A抑制剂/诱导剂

利托那韦

Ritonavir最初会抑制CYP3A，然后诱导CYP3A参与他达拉非的代谢。在利托那韦稳定状态下（约1周），他达拉非的暴露与不存在利托那韦的情况相似[见剂量和给药方法（ 2.4 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

CYP3A的强抑制剂

他达拉非主要在肝脏中被CYP3A代谢。在服用强效CYP3A抑制剂如酮康唑和伊曲康唑的患者中，避免使用Adcirca [见临床药理学（ 12.3 ）] 。

CYP3A的强诱导剂

对于长期服用CYP3A强效诱导剂（如利福平）的患者，避免使用Adcirca [见临床药理学（ 12.3 ）] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

孕妇中使用他达拉非的病例系列数据有限，尚未发现与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良的母体或胎儿结局风险。在动物生殖研究中，对达达拉非口服给予怀孕的大鼠或小鼠器官发生期间未观察到不利的发育影响，基于AUC的最大推荐人剂量（MRHD）为40 mg /天，其暴露量是其暴露量的7倍（见数据）。 。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的妊娠中主要先天缺陷和流产的背景风险分别为2-4％和15-20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

患有未经治疗的肺动脉高压的孕妇有发生心力衰竭，中风，早产以及母婴死亡的风险。

数据

动物资料

他达拉非和/或其代谢产物穿过胎盘，导致大鼠胎儿暴露。

动物繁殖研究表明，当未给他达拉非非暴露给怀孕的大鼠或小鼠以他达拉非暴露量达其最大推荐人剂量（MRHD）40毫克/天的暴露量的7倍时，他达拉非被致畸胎，胚胎毒性或胎儿毒性的证据，基于AUC。在大鼠的两个围产期/产后发育研究之一中，在60、200和1000 mg / kg的剂量水平下观察到产后幼崽存活率降低。发育毒性的未观察到的影响水平（NOEL）为30 mg / kg，这使母亲暴露于未结合的他达拉非浓度下，约为基于AUC的MRHD暴露量的5倍。大于200 mg / kg /天的剂量会产生孕产妇毒性迹象，其产生的AUC大于MRHD暴露量的8倍。存活的后代具有正常的发育和生殖能力。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中他达拉非和/或其代谢产物的存在，对母乳喂养的孩子的影响或对牛奶生产的影响的数据。他达拉非和/或其代谢产物在泌乳大鼠的乳汁中的浓度约为血浆中浓度的2.4倍。当动物乳中存在某种药物时，该药物可能存在于人乳中。

应当考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对Adcirca的临床需求以及Adcirca或潜在的母体状况对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响。

生殖潜力的男性和女性

不孕症

雄性

根据3项成年男性研究的数据，在10毫克他达拉非的6个月研究和20毫克他达拉非的9个月研究中，他达拉非降低了精子浓度。在服用20毫克他达拉非6个月的研究中未观察到这种作用。他达拉非10 mg或20 mg对睾丸激素，促黄体生成激素或促卵泡激素的平均浓度没有不利影响。两项研究中精子浓度降低的临床意义尚不清楚。尚无研究评估他达拉非对男性或女性生育能力的影响[见临床药理学（ 12.2 ）] 。

儿科用

尚无Adcirca在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

他达拉非治疗肺动脉高压的临床研究中，有28％的患者年龄在65岁以上，而8％的年龄在75岁以上。与年龄较小的受试者或年龄大于75岁的受试者相比，年龄在65岁以上的受试者之间没有观察到安全性的总体差异。无需仅根据年龄调整剂量；但是，应考虑在某些老年人中对药物具有更高的敏感性。 [参见临床药理学（ 12.3 ）] 。

肾功能不全

对于轻度或中度肾功能不全的患者，每天一次以20 mg开始Adcirca。根据个人的耐受性，将剂量增加至每天一次40 mg [请参阅剂量和用法（ 2.2 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

在严重肾功能不全的患者中，由于他达拉非暴露量（AUC）增加，临床经验有限以及缺乏通过透析影响清除率的能力，请避免使用Adcirca [请参见临床药理学（ 12.3 ）] 。

肝功能不全

由于轻度至中度肝硬化（Child-Pugh A级或B级）患者的临床经验有限，请考虑每天一次Adcirca 20 mg的起始剂量。尚未对患有严重肝硬化（Child-Pugh C级）的患者进行研究，因此避免在此类患者中使用Adcirca [参见剂量和用法（ 2.3 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

过量

已向健康的男性受试者单次服用500毫克，对勃起功能障碍的男性多次服用每日100毫克。不良反应与低剂量时相似。尚未对肺动脉高压患者研究大于40 mg的剂量。如果用药过量，应根据需要采取标准的支持措施。血液透析对他达拉非消除的贡献可忽略不计。

大约描述

Adcirca（他达拉非）是一种治疗肺动脉高压的口服药物，是一种选择性的环状鸟苷单磷酸（cGMP）特异性5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂。他达拉非的经验式为C 22 H 19 N 3 O 4，其分子量为389.41。结构式为：

化学名称为吡嗪并[1´，2´：1,6]吡啶基[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，6-（1,3-苯并二恶唑-5-基）-2,3， 6,7,12,12a-六氢-2-甲基-，（6R，12aR）-。它是一种结晶性固体，几乎不溶于水，而微溶于乙醇。

Adcirca可作为橙色，薄膜包衣，杏仁形片剂用于口服。每片含有20 mg他达拉非和以下非活性成分：交联羧甲基纤维素钠，羟丙基纤维素，羟丙甲纤维素，氧化铁，一水乳糖，硬脂酸镁，微晶纤维素，月桂基硫酸钠，滑石粉，二氧化钛和三醋精。

Adcirca-临床药理学

作用机理

他达拉非是5型磷酸二酯酶（PDE5）的抑制剂，PDE5是负责降解环鸟苷单磷酸（cGMP）的酶。肺动脉高压与血管内皮一氧化氮的释放受损以及肺血管平滑肌中cGMP浓度降低有关。 PDE5是肺血管系统中主要的磷酸二酯酶。他达拉非对PDE5的抑制作用会增加cGMP的浓度，从而导致肺血管平滑肌细胞松弛和肺血管床血管舒张。

体外研究表明他达拉非是PDE5的选择性抑制剂。 PDE5存在于肺血管平滑肌，内脏平滑肌，海绵体，骨骼肌，血小板，肾脏，肺，小脑和胰腺中。

体外研究表明，他达拉非对PDE5的作用比对其他磷酸二酯酶的作用更强。这些研究表明，他达拉非对PDE5的功效比在心脏，大脑，血管，肝脏，白细胞，骨骼肌和其他器官中发现的PDE1，PDE2，PDE4和PDE7酶强10,000倍以上。他达拉非对PDE5的效力比对心脏和血管中发现的酶PDE3的效力高10,000倍。此外，他达拉非对PDE5的功效比对PDE6的功效高700倍，后者在视网膜中存在，并负责光转导。他达拉非对PDE5的功效比对PDE8，PDE9和PDE10的功效高9,000倍。他达拉非对PDE5的效力是PDE11A1的14倍，对PDE5的效力是对PDE11A4的40倍，PDE11是四种已知形式中的两种。 PDE11是一种在人类前列腺，睾丸，骨骼肌和其他组织中发现的酶。在体外，他达拉非在治疗范围内的浓度下抑制人重组PDE11A1，并在较小程度上抑制PDE11A4活性。尚不清楚PDE11在人体中的生理作用和临床后果。

药效学

硝酸盐管理对血压的影响

在临床药理研究中，他达拉非（5至20 mg）已显示出可增强硝酸盐的降压作用。服用任何形式硝酸盐的患者请勿使用Adcirca [请参阅禁忌症（ 4.1 ）] 。

一项针对150名至少40岁的男性受试者（包括患有糖尿病和/或受控高血压的受试者）的双盲，安慰剂对照，交叉研究评估了硝酸甘油和他达拉非之间的相互作用。受试者接受他达拉非20 mg每日剂量或相匹配的安慰剂治疗7天，然后在他们最后一次使用他达拉非的预定时间点给予单剂量0.4 mg舌下硝酸甘油（NTG）（2，4，8，8，24，48他达拉非治疗后72小时和96小时）。在每个时间点（包括24小时）观察到他达拉非和NTG之间的显着相互作用。在48小时内，通过大多数血液动力学指标，未观察到他达拉非与NTG之间的相互作用，尽管与安慰剂相比，更多的他达拉非受试者在该时间点具有更大的降血压作用。 48小时后，无法检测到相互作用。 [参见禁忌症（ 4.1 ）] 。

对血压的影响

他达拉非单独对血压的影响以及与降压药，酒精和α受体阻滞剂一起使用的情况如图1所示。

a在某些受试者中，观察到姿势性头晕和体位性低血压。当他达拉非以较低剂量的酒精（0.6 g / kg）给药时，未观察到低血压，头晕的发生频率与单独饮酒相似。

b在他达拉非与多沙唑嗪合用的研究中，该组合具有潜在临床上显着的血压下降的受试者人数较多。一些患者具有与血压降低相关的症状，包括晕厥。

图1：他达拉非对血压的影响

对心脏电生理的影响

在随机，双盲，安慰剂和主动对照（静脉伊布利特）交叉研究中，在他达拉非浓度达到峰值时，评估了单剂量100毫克他达拉非（推荐剂量的2.5倍）对QT间隔的影响。在90位年龄在18至53岁之间的健康男性中。他达拉非相对于安慰剂的QT c （Fridericia QT校正）的平均变化为3.5毫秒（双面90％CI = 1.9，5.1）。他达拉非相对于安慰剂的QT c （个体QT校正）的平均变化为2.8毫秒（双面90％CI = 1.2，4.4）。在这项研究中，与安慰剂相比，与100 mg剂量的他达拉非相关的平均心率增加为每分钟3.1次。

对运动压力测试的影响

他达拉非对心脏功能，血液动力学和运动耐量的影响在一项临床药理研究中进行了研究。在这项盲目的交叉试验中，纳入了23名稳定冠状动脉疾病和运动诱发的心脏缺血证据的受试者。主要终点是发生心脏缺血的时间。总运动时间的平均差异为3秒（他达拉非10 mg减去安慰剂），这没有临床意义的差异。进一步的统计分析表明，在缺血时间方面，他达拉非与安慰剂相似。值得注意的是，在这项研究中，在运动后阶段接受tadalafil然后舌下含硝酸甘油的一些受试者中，观察到临床上血压的显着下降，与tadalafil增强硝酸盐的降压作用相一致。

对视觉的影响

使用Farnsworth–Munsell 100–hue试验，单次口服PDE抑制剂已证明短暂的剂量相关的颜色歧视（蓝色/绿色）损害，在接近血浆峰值水平时达到峰值。该发现与PDE6的抑制相一致，PDE6的抑制与视网膜的光转导有关。在一项评估单剂量他达拉非40 mg对视力影响的研究中（N = 59），未观察到视力，眼压或瞳孔测定法的影响。在所有使用他达拉非的临床研究中，很少有色觉改变的报道（<0.1％的患者）。

对精子特性的影响

在男性中进行了三项研究，以评估每日服用他达拉非10 mg（一项为期6个月的研究）和20 mg（一项为期6个月和一项为期9个月的研究）对精子特征的潜在影响。这三项研究均未对精子形态或精子活力产生不利影响。在10毫克他达拉非的6个月研究和20毫克他达拉非的9个月研究中，结果显示相对于安慰剂，平均精子浓度降低，尽管这些差异在临床上没有意义。在服用20毫克他达拉非6个月的研究中未观察到这种作用。此外，与安慰剂相比，他达拉非10或20 mg对生殖激素，睾丸激素，促黄体激素或促卵泡激素的平均浓度没有不利影响。

剂量反应关系

在安慰剂对照研究中，PAH受试者在6分钟步行距离或肺血管阻力（PVR）中未观察到20 mg至40 mg的剂量反应关系。在每天接受20 mg和40 mg的受试者中，在16分钟步行时距基线的中位变化分别为32米和35米。每天接受20 mg和40 mg的患者在16周时与基线PVR的平均变化分别为-254达因*秒*厘米-5和-209达因*秒*厘米-5 。

药代动力学

在健康受试者中，在2.5到20 mg的剂量范围内，他达拉非的暴露量（AUC）与剂量成比例地增加。在服用20至40毫克他达拉非的PAH患者中，观察到的AUC升高约1.5倍，这表明在2.5至40毫克的整个剂量范围内，暴露量的增加幅度均小于比例。在他达拉非20和40 mg每日一次给药期间，在5天内达到稳态血浆浓度，暴露量比单剂量后高约1.3倍。

吸收—单次口服给药后，他达拉非的最大观察血浆浓度（C max ）在2至8小时（中位时间为4小时）之间达到。他达拉非口服给药后的绝对生物利用度尚未确定。

他达拉非的吸收速率和程度不受食物的影响；因此，Adcirca可以带或不带食物一起服用。

分布-口服后平均表观分布量约为77 L，表明他达拉非分布在组织中。在治疗浓度下，血浆中94％的他达拉非与蛋白质结合。

代谢—他达拉非主要被CYP3A代谢为儿茶酚代谢物。邻苯二酚代谢产物经历广泛的甲基化和葡萄糖醛酸化，分别形成甲基邻苯二酚和甲基邻苯二酚葡糖苷酸结合物。主要的循环代谢产物是甲基儿茶酚葡糖醛酸。甲基儿茶酚浓度小于葡萄糖醛酸浓度的10％。体外数据表明，在观察到的代谢物浓度下，预期代谢物不具有药理活性。

消除-服用40毫克后，健康受试者中他达拉非的平均口服清除率为3.4升/小时，平均终末半衰期为15小时。在没有合并波生坦治疗的肺动脉高压患者中，他达拉非的平均口服清除率为1.6 L / hr，平均终末半衰期为35小时。他达拉非主要以代谢产物的形式排泄，主要是在粪便中（约占剂量的61％），在尿液中的程度较小（约占剂量的36％）。

人群药代动力学–在未接受波生坦治疗的肺动脉高压患者中，与健康志愿者相比，稳定状态下40 mg后他达拉非的平均暴露量高出26％。结果表明与健康志愿者相比，肺动脉高压患者他达拉非的清除率较低。

老年患者

在10 mg剂量的健康男性老年受试者（65岁或以上）中，他达拉非的口服清除率较低，相对于19至45岁的健康受试者，他达拉非的口服清除率（AUC）增加了25％，而对C max的影响却没有岁。

肾功能不全

在使用单剂量他达拉非（5至10 mg）的临床药理学研究中，对于轻度（肌酐清除率51至80 mL / min）或中度（肌酐清除率31至50 mL / min）肾功能不全的受试者，他达拉非暴露（AUC）翻倍。在接受血液透析的终末期肾脏疾病患者中，分别单剂量给药10或20 mg他达拉非后，C max升高了2倍，AUC升高了2.7至4.1倍。与肾功能正常的患者相比，肾功能不全患者的总甲基邻苯二酚（未结合加葡萄糖醛酸）暴露量高2-4倍。血液透析（在用药后24至30小时内进行）对他达拉非或代谢物消除的贡献微不足道[见剂量和给药方法（ 2.2 ）] 。

肝功能不全

在临床药理学研究中，轻度或中度肝功能不全（Child-Pugh A级或B级）受试者的他达拉非暴露量（AUC）与健康受试者的10 mg剂量相当。对于肝功能不全的患者，他达拉非的剂量高于10毫克时，尚无可用数据。对于患有严重肝功能不全（Child-Pugh C级）的受试者，没有足够的数据[参见剂量和给药方法（ 2.3 ）] 。

糖尿病患者

在服用他达拉非10 mg的男性糖尿病男性患者中，暴露量（AUC）降低了约19％， Cmax降低了5％（与健康受试者相比）。无需调整剂量。

种族

药代动力学研究包括来自不同种族的受试者，尚未发现他达拉非的典型暴露差异。无需调整剂量。

性别

在单剂量和多剂量他达拉非治疗后的健康女性和男性受试者中，未观察到临床相关的暴露差异（AUC和C max ）。无需调整剂量。

Drug interaction studies

Tadalafil is a substrate of and predominantly metabolized by CYP3A.

Cytochrome P450 3A4 inhibitors

Ketoconazole increased tadalafil exposure relative to the values for tadalafil alone ( Figure 2 ). Although specific interactions have not been studied, other CYP3A inhibitors, such as erythromycin, itraconazole, and grapefruit juice, would likely increase tadalafil exposure.

Ritonavir

Ritonavir increased tadalafil 20–mg single-dose exposure relative to the values for tadalafil alone. Ritonavir inhibits and induces CYP3A, the enzyme involved in the metabolism of tadalafil, in a time-dependent manner. The initial inhibitory effect of ritonavir on CYP3A may be mitigated by a more slowly evolving induction effect so that after about 1 week of ritonavir twice daily, the exposure of tadalafil is similar in the presence of and absence of ritonavir [see Dosage and Administration ( 2.4 ) and Drug Interactions ( 7.5 )] . Although specific interactions have not been studied, other HIV protease inhibitors would likely increase tadalafil exposure.

Cytochrome P450 3A4 inducers

Rifampin (600 mg daily), a CYP3A inducer, reduced tadalafil 10 mg single–dose exposure (AUC) by 88% and C max by 46%, relative to the values for tadalafil 10 mg alone [see Drug Interactions ( 7.5 )] .

Bosentan, a substrate of CYP2C9 and CYP3A and a moderate inducer of CYP3A, CYP2C9 and possibly CYP2C19, reduced tadalafil systemic exposure following multiple-dose co-administration ( Figure 2 ). Although specific interactions have not been studied, other CYP3A inducers, such as carbamazepine, phenytoin, and phenobarbital, would likely decrease tadalafil exposure.

Exposure changes of tadalafil following co-administration with other drugs are shown in Figure 2 .

a Ritonavir is also a CYP2C9/CYP2C19/CYP2D6 Inhibitor and CYP3A inducer.

b [see Dosage and Administration ( 2.4 ) ].

c Bosentan is also a CYP2C9/CYP2C19 inducer.

Figure 2: Impact of Other Drugs on the Pharmacokinetics of Tadalafil

Cytochrome P450 substrates

Tadalafil is not expected to cause clinically significant inhibition or induction of the clearance of drugs metabolized by cytochrome P450 (CYP) isoforms.

Exposure changes of drugs following co-administration with tadalafil are shown in Figure 3 .

a A small augmentation (increase of 3 beats per minute) in heart rate was observed with theophylline.

b Tadalafil (40 mg qd) had no clinically significant effect on exposure (AUC and C max ) of bosentan metabolites.

c 95% CI

Figure 3: Impact of Tadalafil on the Pharmacokinetics of Other Drugs

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Carcinogenesis — Tadalafil was not carcinogenic to rats or mice when administered daily for 2 years at doses up to 400 mg/kg/day. Systemic drug exposures, as measured by AUC of unbound tadalafil, were approximately 5–fold for mice, and 7– and 14–fold for male and female rats, respectively, the exposures at the maximum recommended human dose (MRHD) of 40 mg.

Mutagenesis — Tadalafil was not mutagenic in the in vitro bacterial Ames assays or the forward mutation test in mouse lymphoma cells. Tadalafil was not clastogenic in the in vitro chromosomal aberration test in human lymphocytes or the in vivo rat micronucleus assays.

Impairment of Fertility — There were no effects on fertility, reproductive performance or reproductive organ morphology in male or female rats given oral doses of tadalafil up to 400 mg/kg/day, a dose producing AUCs for unbound tadalafil of 6–fold for males or 17–fold for females the exposures at the MRHD of 40 mg. In beagle dogs given tadalafil daily for 3 to 12 months, there was treatment–related non–reversible degeneration and atrophy of the seminiferous tubular epithelium in the testes in 20–100% of the dogs that resulted in a decrease in spermatogenesis in 40–75% of the dogs at doses of ≥10 mg/kg/day. Systemic exposure (based on AUC) at no–observed–adverse-effect–level (NOAEL) (10 mg/kg/day) for unbound tadalafil was similar to that expected in humans at the MRHD of 40 mg.

There were no treatment–related testicular findings in rats or mice treated with doses up to 400 mg/kg/day for 2 years.

动物毒理学和/或药理学

Animal studies showed vascular inflammation in tadalafil–treated mice, rats, and dogs. In mice and rats, lymphoid necrosis and hemorrhage were seen in the spleen, thymus, and mesenteric lymph nodes at unbound tadalafil exposure of 1– to 17–fold the human exposure (AUCs) at the MRHD of 40 mg. In dogs, an increased incidence of disseminated arteritis was observed in 1– and 6-month studies at unbound tadalafil exposure of 0.5– to 38–fold the human exposure (AUC) at the MRHD of 40 mg. In a 12–month dog study, no disseminated arteritis was observed, but 2 dogs exhibited marked decreases in white blood cells (neutrophils) and moderate decreases in platelets with inflammatory signs at unbound tadalafil exposures of approximately 4– to 10–fold the human exposure at the MRHD of 40 mg. The abnormal blood–cell findings were reversible within 2 weeks upon removal of the drug.

临床研究

Adcirca for Pulmonary Arterial Hypertension

A randomized, double-blind, 16 week placebo-controlled study was conducted in 405 patients with pulmonary arterial hypertension, defined as a resting mean pulmonary artery pressure (mPAP) ≥25 mm Hg, pulmonary capillary wedge pressure (PCWP) ≤15 mm Hg, and pulmonary vascular resistance (PVR) ≥3 Wood units via right heart catheterization. Allowed background therapy included bosentan (maintenance dosing up to 125 mg twice daily) and chronic anticoagulation. The use of prostacyclin or analogue, L–arginine, phosphodiesterase inhibitor, or other chronic PAH medications were not permitted.

Subjects were randomly assigned to 1 of 5 treatment groups (tadalafil 2.5, 10, 20, 40 mg, or placebo) in a 1:1:1:1:1 ratio. Subjects had to be at least 12 years of age and had a diagnosis of PAH that was idiopathic, heritable, related to connective tissue disease, anorexigen use, human immunodeficiency virus (HIV) infection, associated with an atrial-septal defect, or associated with surgical repair of a congenital systemic-to-pulmonary shunt of least 1 year in duration (for example, ventricular septal defect, patent ductus arteriosus). Patients with a history of left-sided heart disease, severe renal insufficiency, or pulmonary hypertension related to conditions other than specified in the inclusion criteria were not eligible for enrollment.

The mean age of all subjects was 54 years (range 14 - 90 years) with the majority of subjects being Caucasian (81%) and female (78%). PAH etiologies were predominantly idiopathic or heritable PAH (61%) and related to connective tissue disease (23%). More than half (53%) of the subjects in the study were receiving concomitant bosentan therapy. The majority of subjects had a World Health Organization (WHO) Functional Class III (65%) or II (32%). The mean baseline 6-minute walk distance (6-MWD) was 343 meters. Of the 405 subjects, 341 completed the study.

The primary efficacy endpoint was the change from baseline at week 16 in 6-MWD ( see Figure 4 ). In the Adcirca 40 mg treatment group, the placebo-adjusted mean change increase in 6-MWD was 33 meters (95% CI 15-50 meters; p=0.0004). The improvement in 6-MWD was apparent at 8 weeks of treatment and then maintained at week 12 and week 16.

Figure 4: 6-Minute Walk Distance (meters) Mean Change from Baseline, with 95% Confidence Intervals

Placebo-adjusted changes in 6-MWD at 16 weeks were evaluated in subgroups ( see Figure 5 ). In patients taking only Adcirca 40 mg (ie, without concomitant bosentan), the placebo-adjusted mean change in 6-MWD was 44 meters. In patients taking Adcirca 40 mg and concomitant bosentan therapy, the placebo adjusted mean change in 6-MWD was 23 meters.

Figure 5: Placebo-adjusted Mean Change in 6-Minute Walk Distance (meters) of Adcirca 40 mg, with 95% Confidence Intervals

There was less clinical worsening (defined as death, lung transplantation, atrial septostomy, hospitalization because of worsening PAH, initiation of new PAH therapy [prostacyclin or analog, endothelin receptor antagonist, PDE5 inhibitor], or worsening WHO functional class) in the Adcirca 40 mg group compared to the placebo group and the groups that used lower doses of Adcirca.

The Kaplan-Meier plot of times to clinical worsening is shown below in Figure 6 .

Figure 6: Kaplan-Meier Plot of Time to Clinical Worsening

Long-Term Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension

Patients (N=357) from the placebo-controlled study entered a long-term extension study. Of these, 311 patients have been treated with tadalafil for at least 6 months and 182 for 1 year (median exposure 356 days; range 2 days to 415 days). The survival rate in the extension study was 96.5 per 100 patient years. Without a control group, these data must be interpreted cautiously.

供应/存储和处理方式

供应方式

Adcirca (tadalafil) is supplied as follows:

20 mg orange, film–coated, almond–shaped tablets (not scored), debossed with “4467”

Bottles of 60 NDC 66302-467-60

存储

Store at 25°C (77°F): excursions permitted to 15–30°C (59–86°F) [see USP Controlled Room Temperature].

请将本品放在儿童不能接触的地方。

病人咨询信息

See FDA-Approved Patient Labeling ( Patient Information )

• Inform patients of contraindication of Adcirca with any use of organic nitrates or GC stimulators.
• Inform patients that tadalafil is also marketed as CIALIS for erectile dysfunction (ED) and for the signs and symptoms of benign prostatic hyperplasia (BPH). Advise patients taking Adcirca not to take CIALIS or other PDE5 inhibitors.
• Advise patients to seek immediate medical attention in the event of a sudden loss of vision in one or both eyes while taking Adcirca. Such an event may be a sign of NAION. Also discuss with patients that there is an increased risk of NAION in individuals who have already experienced NAION in one eye, including whether such individuals could be adversely affected by use of vasodilators such as PDE5 inhibitors.
• Advise patients to seek prompt medical attention in the event of sudden decrease or loss of hearing while taking Adcirca. These events may be accompanied by tinnitus and dizziness.

Manufactured by: Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN 46285, USA

Marketed by: United Therapeutics Corporation

Copyright © 2009, 2020, Eli Lilly and Company.版权所有。

ADC-0005-USPI-20200915

患者信息

Adcirca ® (Ad-sur-kuh)

(tadalafil) tablets

Read this patient information before you start taking Adcirca and each time you get a refill.可能有新的信息。 This information does not take the place of talking with your healthcare provider about your medical condition or treatment.

What is the most important information I should know about Adcirca?

Never take Adcirca with any nitrate or guanylate cyclase stimulator medicines:

• Your blood pressure could drop quickly to an unsafe level
• You could get dizzy, faint and even have a heart attack or stroke.

Nitrates include:

• Medicines that treat chest pain (angina)
• Nitroglycerin in any form including tablets, patches, sprays, and ointments
• Other nitrate medicines (isosorbide mononitrate or dinitrate)
• Street drugs that are inhaled, called “poppers” (amyl nitrate, butyl nitrate or nit