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承担
承担
什么是承担？
Opsumit（macitentan）可降低肺部血压，帮助您的心脏更有效地泵血。
Opsumit用于治疗肺动脉高压（PAH）。它可以提高您的运动能力并防止您的病情恶化。
仅在获得认证药房的特殊计划下，女性才可以使用Opsumit。您必须先注册该程序，并了解服用该药物的风险和益处。
重要信息
如果您怀孕，请勿使用Opsumit。如果您错过月经期或认为您可能在治疗期间怀孕，请立即告诉您的医生。在使用这种药物期间以及治疗结束后至少30天，您必须使用高效的节育方法来预防怀孕。
在开始服用Opsumit之前，您需要进行阴性的妊娠试验。在治疗期间，每个月以及停止服药1个月后，您都将接受重新测试。
在服药之前
如果您对Macitentan过敏，或者如果您怀孕或在治疗期间可能怀孕，则不应使用Opsumit。
为确保该药对您安全，请告知您的医生是否曾经：
肝病;
心脏病;要么
贫血（红细胞低下）。
这种药物可能会伤害未出生的婴儿或导致先天缺陷。如果您已怀孕或认为自己可能已怀孕，请不要使用Opsumit。如果您错过月经期或认为您可能在治疗期间怀孕，请立即告诉您的医生。
开始此治疗之前，您将需要对妊娠进行阴性检查。在治疗期间，每个月以及停止服药1个月后，您都将接受重新测试。
即使您不打算怀孕，在以下情况下，您仍被认为能够怀孕：
您已进入青春期（即使您尚未开始月经）；
您从未进行过子宫切除术或未切除卵巢；要么
您还没有经历过更年期（您从未连续12个月没有经期）。
在服用Opsumit期间以及最后一次服药后30天，您必须使用一种高效的节育形式，或同时使用两种方法。
单独进行输卵管结扎是一种有效的节育方法。
宫内节育器（IUD）或单独的节育植入物也是有效的节育方法。
如果您使用避孕药，注射剂，皮肤贴剂或阴道环，则必须使用备用避孕药形式，例如避孕套，隔膜或子宫颈帽。始终使用杀精子剂凝胶或将其与节育的障碍物形式一起插入。
如果仅使用屏障方法，则必须使用第二种屏障方法作为备份。例如，除了使用避孕套外，还要使用隔膜或子宫颈帽，再加上杀精子凝胶或插入物。
如果您的性伴侣进行了输精管结扎术，则您仍必须使用第二种节育方法-屏障方法或激素形式（避孕药，注射剂，皮肤贴剂或阴道环）。
Opsumit随附了有关服用该药物时可接受的节育形式的患者说明。请仔细遵循这些指示。如有任何疑问，请咨询您的医生或药剂师。
如果您是服用这种药物的女童的父母或照顾者，即使发现月经尚未开始，一旦发现任何青春期的迹象（乳房发育或阴毛），请与儿童医生联系。
Macitentan可以减少精子数量，并可能影响男性的生育能力（您生孩子的能力）。
使用这种药物时，请勿哺乳。
我应该如何接受？
完全按照医生的处方服用Opsumit。遵循处方标签上的所有指示。不要以更大或更小的量服用该药，也不要服用超过建议的时间。
您可以在有或没有食物的情况下服用此药。
吞下Opsumit平板电脑，不要压碎，咀嚼或弄碎平板电脑。
使用Opsumit时，您可能需要经常进行血液检查。
存放在室温下，远离湿气和热源。
最佳剂量信息
成年人肺动脉高压的常用剂量：
建议剂量：每天口服10毫克
批准的适应症：用于治疗肺动脉高压（PAH，WHO第I组）以延迟疾病进展。
如果我错过剂量怎么办？
记住时，请立即服用错过的剂量。如果快到下一次预定的时间了，请跳过错过的剂量。不要服用多余的药物来弥补错过的剂量。
如果我服药过量怎么办？
寻求紧急医疗护理或致电1-800-222-1222，拨打毒药帮助热线。
服用Opsumit时应避免什么？
服用Opsumit时不要无保护的性行为。在治疗期间以及停止服用此药后至少30天，您必须使用节育措施来预防怀孕。
副作用
如果您对Opsumit有任何过敏反应，请寻求紧急医疗帮助。呼吸困难；脸，嘴唇，舌头或喉咙肿胀。
如果您有以下情况，请停止使用Opsumit，并立即致电您的医生：
小便时疼痛或灼痛；
肿胀，体重迅速增加；
肝脏问题-恶心，上腹部疼痛，瘙痒，感觉疲倦，食欲不振，尿色深，粪便呈泥色，黄疸（皮肤或眼睛发黄）；要么
新的肺部问题-焦虑，出汗，皮肤苍白，严重的呼吸急促，喘息，喘着粗气，咳嗽带有泡沫状的粘液，胸痛，心律过速或不均匀。
常见的Opposit副作用可能包括：
鼻塞，鼻窦疼痛，喉咙痛；
膀胱感染；
头痛;要么
流感症状（发烧，发冷，身体疼痛）。
这不是副作用的完整列表，并且可能会发生其他副作用。打电话给您的医生，征求有关副作用的医疗建议。您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。
还有哪些其他药物会影响Opsumit？
其他药物可能与macitentan相互作用，包括处方药和非处方药，维生素和草药产品。向您的每个医疗保健提供者告知您现在使用的所有药物以及您开始或停止使用的任何药物。
版权所有1996-2020 Cerner Multum，Inc.版本：2.01。
注意：本文档包含有关macitentan的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于品牌名称Opsumit。
对于消费者
适用于macitentan：口服片
警告
口服途径（平板电脑）
不要对孕妇服用马西坦坦，因为它可能引起胎儿伤害。对于有生殖潜能的女性，在治疗开始前，治疗期间每月和治疗终止后一个月排除妊娠。在治疗期间和停止治疗后的一个月内，使用可接受的避孕措施来防止怀孕。 Macitentan仅适用于通过风险评估和缓解策略（REMS）下的受限计划的女性患者。
需要立即就医的副作用
除了其所需的作用，macitentan（Opsumit中包含的活性成分）可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。
服用macitentan时，请立即与您的医生联系，看看是否有以下任何副作用：
比较普遍;普遍上
- 尿量减少
- 嘈杂，呼吸嘶哑
- 皮肤苍白
- 手指，手，脚或小腿肿胀
- 劳累呼吸困难
- 异常出血或瘀伤
- 异常疲倦或虚弱
- 体重增加
不常见
- 腹部或胃部疼痛或压痛
- 黏土色凳子
- 黑尿
- 排尿困难，灼热或疼痛
- 尿频
- 下背部或侧面疼痛
- 肌肉酸痛
- 呼吸困难
- 胸闷
- 眼睛或皮肤发黄
不需要立即就医的副作用
Macitentan可能会发生一些通常不需要医疗的副作用。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。
请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：
比较普遍;普遍上
- 发冷或发烧
- 咳嗽
- 咽喉痛
- 鼻塞或流鼻涕
对于医疗保健专业人员
适用于macitentan：口服片
一般
最常见的不良反应是周围水肿，上呼吸道感染，鼻咽炎，头痛，贫血和支气管炎。 [参考]
呼吸道
非常常见（10％或更多）：上呼吸道感染（15.3％），鼻咽炎（14％），支气管炎（11.6％）
常见（1％至10％）：病毒性呼吸道感染，咽炎，鼻窦炎，鼻炎，下呼吸道感染，气管炎，扁桃体炎，鼻漏，生产性咳嗽，支气管反应过度
未报告频率：肺水肿
上市后报告：鼻塞[参考]
血液学
非常常见（10％或更多）：贫血（13.2％）
常见（1％至10％）：血小板减少，血红蛋白减少，血细胞比容减少
未报告频率：平均白细胞计数减少，平均血小板计数减少[参考]
心血管的
非常常见（10％或更多）：周围水肿（18.2％）
常见（1％至10％）：低血压，潮红[参考]
神经系统
很常见（10％或更多）：头痛（13.6％）
常见（1％至10％）：偏头痛[参考]
胃肠道
常见（1％至10％）：腹泻，上腹痛，胃肠炎，腹痛，肠易激综合征，痔疮，病毒性胃肠炎[参考]
泌尿生殖
常见（1％至10％）：尿路感染，子宫出血，月经过多，卵巢囊肿
未报告频率：对精子发生的不良影响，影响男性生育力[参考]
皮肤科
常见（1％至10％）：皮肤溃疡，瘙痒，湿疹，荨麻疹
上市后报告：血管性水肿，皮疹[参考]
肌肉骨骼
常见（1％至10％）：关节痛，肌痛，全身性硬化症，肋软骨炎[参考]
肝的
常见（1％至10％）：胆石症，转氨酶升高
未报告频率：肝毒性，肝衰竭[参考]
新陈代谢
常见（1％至10％）：低钾血症，血尿素升高[参考]
精神科
常见（1％至10％）：失眠，抑郁[参考]
其他
常见（1％至10％）：发热，女性乳房发育[参考]
免疫学的
常见（1％至10％）：流感[参考]
眼科
常见（1％至10％）：结膜炎[参考]
参考文献
1.“产品信息。接受（macitentan）。” Actelion Pharmaceuticals美国公司，加利福尼亚州南旧金山。
2. Cerner Multum，Inc.“澳大利亚产品信息”。 00
3. Cerner Multum，Inc.“英国产品特性摘要”。 00
某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。
- 不要对孕妇服用Opsumit，因为它可能会造成胎儿伤害[请参阅禁忌症（4.1） ，警告和注意事项（5.1） ，在特定人群中使用（8.1） ] 。
- 具有生殖潜力的女性：在治疗开始前，治疗期间每月和停止治疗后1个月排除妊娠。通过使用可接受的避孕方法，可以在治疗期间和停止治疗后的一个月内防止怀孕[请参见在特定人群中使用（8.3） ] 。
- 对于所有女性患者，只有通过称为“风险评估和缓解策略（REMS） ”的受限计划才能使用Opsumit [请参阅警告和注意事项（5.2） ] 。
适应症的适应症和用法
肺动脉高压
Opsumit是一种内皮素受体拮抗剂（ERA），可用于治疗肺动脉高压（PAH，WHO第I组），以降低疾病进展和PAH住院的风险。
在一项长期研究中确定了有效性，该研究针对平均以WHO治疗II级至III级症状的PAH患者进行了平均2年的治疗。患者患有特发性和遗传性PAH（57％），结缔组织疾病引起的PAH（31％），先天性心脏病分流修复引起的PAH（8％） [请参阅临床研究（14.1） ] 。
适量用法
推荐用量
Opsumit的建议剂量为每天一次口服10毫克。尚未对PAH患者进行每日一次高于10 mg的剂量研究，因此不建议使用。
生殖潜能女性的妊娠试验
在接受Opsumit治疗之前，治疗期间每月和停止Opsumit后一个月，对具有生殖潜能的女性进行妊娠试验。仅在妊娠试验阴性后才开始对具有生殖潜力的女性进行Opsumit治疗。 [请参阅盒装警告，禁忌（4.1） ，警告和注意事项（5.3） ，在特定人群中使用（8.3） ] 。
剂型和优势
片剂：10毫克，双凸膜衣，圆形，白色，凹陷处有“ 10”字样。
禁忌症
怀孕
给孕妇服用时可能会对胎儿造成伤害。怀孕女性禁忌服用。当对动物给药时，一致认为Opsumit具有致畸作用。如果在怀孕期间使用Opsumit，请告知患者胎儿的潜在风险[请参阅警告和注意事项（5.1）和在特定人群中使用（8.1） ] 。
警告和注意事项
胚胎胎儿毒性
怀孕期间服用避孕药可能会对胎儿造成伤害，禁忌用于怀孕的女性。对于具有生殖能力的女性，在开始治疗前应排除妊娠，确保使用可接受的避孕方法，并每月进行一次妊娠试验[见剂量和用法（2.2）和在特定人群中的使用（ 8.1，8.3） ] 。
女性可以通过Opsumit REMS程序（一种受限的分发程序）来使用Opsumit [请参阅警告和注意事项（5.2） ] 。
最优REMS计划
对于所有的女性，Opsumit仅可通过称为Opsumit REMS方案受限节目，因为胚胎-胎儿毒性的风险的[见禁忌证（4.1） ，警告和注意事项（5.1） ，和使用特殊人群中（8.1 ， 8.3 ） ] 。
Opsumit REMS程序的显着要求包括以下内容：
- 开处方者必须通过注册并完成培训才能获得该计划的认证。
- 所有女性，无论具有生殖能力，都必须在开始Opsumit之前注册Opsumit REMS计划。男性患者未加入REMS。
- 具有生殖能力的女性必须遵守妊娠试验和避孕要求[见在特定人群中使用（8.3） ] 。
- 药房必须通过该计划的认证，并且只能分配给有权接受Opsumit的患者。
有关更多信息，请访问www.OpsumitREMS.com或1-866-228-3546。可通过Actelion Pathways的1-866-228-3546获取有关Opsumit认证药房或批发分销商的信息。
肝毒性
ERAs引起转氨酶升高，肝毒性和肝功能衰竭。表1显示了在PAH中Opsumit研究中转氨酶升高的发生率。
| 接受10毫克 （N = 242） | 安慰剂 （N = 249） | |
|---|---|---|
| > 3×ULN | 3.4％ | 4.5％ |
| > 8×ULN | 2.1％ | 0.4％ |
在Opsumit的安慰剂对照研究中，Opsumit 10 mg组肝不良事件的停药率为3.3％，而安慰剂为1.6％。
在开始Opsumit之前获得肝酶测试，并在临床上按照临床指示重复进行[见不良反应（6.2） ] 。
劝告患者报告暗示肝损伤的症状（恶心，呕吐，右上腹疼痛，疲劳，厌食，黄疸，尿黑，发烧或瘙痒）。如果发生临床相关的氨基转移酶升高，或者如果升高伴随胆红素升高> 2×ULN或出现肝毒性的临床症状，请停用Opsumit。对于未经历肝毒性临床症状的患者，当肝酶水平恢复正常时，请考虑重新开始Opsumit。
体液潴留
周围水肿和液体retention留是PAH的已知临床后果和ERA的已知作用。在PAH中Opsumit的安慰剂对照研究中，Opsumit 10 mg组的水肿发生率为21.9％，安慰剂组为20.5％。
潜在的左心室功能不全的患者在开始ERA治疗后可能有明显的液体fluid留的风险。在一项针对左心室功能不全的肺动脉高压患者进行的Opsumit小型研究中，与随机分配安慰剂的患者相比，Opsumit组中更多的患者由于明显的心力衰竭而出现明显的积液并住院治疗。据报道，上市后的Opsumit上市后出现水肿和积水的案例，有些案例因失代偿性心力衰竭需要利尿药或住院治疗[见不良反应（6.2） ] 。
启动Optimit后监视是否有液体retention留的迹象。如果出现临床上明显的积液，请评估患者以确定原因，例如Opsumit或潜在的心力衰竭，以及可能需要中止Opsumit。
血红蛋白减少
服用其他ERA后血红蛋白浓度和血细胞比容降低，并且在Opsumit的临床研究中已观察到。这些下降发生较早，此后趋于稳定。在PAH中Opsumit的安慰剂对照研究中，Opsumit 10 mg使血红蛋白从基线到长达18个月的平均减少量约为1.0 g / dL，而安慰剂组没有变化。据报道，Opsumit 10 mg组的血红蛋白降低至10.0 g / dL以下，安慰剂组为3.4％。血红蛋白减少很少需要输血。不建议严重贫血患者开始Opsumit。在开始治疗之前测量血红蛋白，并根据临床指示在治疗期间重复进行[见不良反应（6.1） ] 。
肺水肿合并肺静脉阻塞性疾病（PVOD）
如果出现肺水肿迹象，请考虑是否伴有PVOD。如果确认，请终止Opsumit。
精子数量减少
与其他ERA一样，接受可能会对精子发生产生不利影响。为男性咨询有关生育能力的潜在影响[请参见在特定人群中使用（8.3）和非临床毒理学（13.1） ] 。
不良反应
在标签其他部分出现的临床上显着的不良反应包括：
- 胚胎胎儿毒性[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
- 肝毒性[参见警告和注意事项（5.3） ]
- 液体滞留[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
- 血红蛋白的减少[见警告和注意事项（5.5） ]
临床试验经验
由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。
Opsumit的安全性数据主要来自一项针对742名PAH患者的安慰剂对照临床研究（SERAPHIN研究） [请参见临床研究（14） ] 。
在该试验中，暴露于Opsumit的时间长达3.6年，中位暴露时间约为2年（N = 542为1年； N = 429为2年； N = 98为3年以上）。在Opsumit 10 mg和安慰剂治疗组中，因不良事件而终止治疗的总发生率相似（约11％）。
表2显示Opsumit上的不良反应比安慰剂上的不良反应发生率高≥3％。
| 不良反应 | 接受10毫克 （N = 242） （％） | 安慰剂 （N = 249） （％） |
|---|---|---|
| 贫血 | 13 | 3 |
| 鼻咽炎/咽炎 | 20 | 13 |
| 支气管炎 | 12 | 6 |
| 头痛 | 14 | 9 |
| 流感 | 6 | 2 |
| 尿路感染 | 9 | 6 |
上市后经验
在批准使用Opsumit的过程中，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。
免疫系统疾病：过敏反应（血管性水肿，瘙痒和皮疹）
呼吸，胸和纵隔疾病：鼻充血
胃肠道疾病：使用Opsumit曾报道肝氨基转移酶（ALT，AST）升高和肝损伤。在大多数情况下，可以确定其他原因（心力衰竭，肝充血，自身免疫性肝炎）。内皮素受体拮抗剂与转氨酶升高，肝毒性和肝功能衰竭有关[见警告和注意事项（5.3） ] 。
一般疾病和给药部位情况：水肿/液体retention留。在开始Opsumit的几周内发生了水肿和积水的情况，有些人需要进行利尿，补液管理或因失代偿性心力衰竭而住院治疗。 [请参阅警告和注意事项（5.4） ]
心脏疾病：症状性低血压
药物相互作用
强CYP3A4诱导剂
CYP3A4的强诱导剂（如利福平）显着降低macitentan暴露。应避免将Opsumit与强CYP3A4诱导剂同时使用[见临床药理学（12.3） ] 。
强效CYP3A4抑制剂
强效CYP3A4抑制剂（如酮康唑）的同时使用会使Macitentan暴露量增加约一倍。许多HIV药物如利托那韦是CYP3A4的强抑制剂。避免将Opsumit与强CYP3A4抑制剂同时使用[见临床药理学（12.3） ] 。当需要强效CYP3A4抑制剂作为HIV治疗的一部分时，应使用其他PAH治疗方案[请参见临床药理学（12.3） ] 。
在特定人群中的使用
怀孕
风险摘要
根据动物繁殖研究的数据，当对怀孕的女性给药时，Opsumit可能引起胚胎-胎儿毒性，包括先天缺陷和胎儿死亡，在怀孕期间禁用。怀孕期间母亲和胎儿有患肺动脉高压的风险（请参阅临床注意事项）。关于孕妇使用Opsumit的数据有限。在所有测试剂量下，Macitentan对兔和大鼠均具有致畸性。如果在怀孕期间使用该药物，或者患者在服药期间怀孕，请告知患者胎儿的危险[见禁忌症（4.1） ] 。
对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。
临床注意事项
与疾病相关的孕产妇或胚胎/胎儿风险
在患有肺动脉高压的患者中，妊娠与母亲和胎儿的发病率和死亡率增加有关，包括自然流产，宫内生长受限和早产。
数据
动物资料
在兔子和大鼠中，均存在心血管和下颌弓融合异常。从妊娠晚期到哺乳期对雌性大鼠施用马西坦坦，在所有测试的剂量水平下，幼崽存活期降低，后代雄性育性受损。
哺乳期
风险摘要
没有关于人乳中马西坦坦的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。由于Opsumit的母乳喂养婴儿可能会出现严重的不良反应，因此建议女性在Opsumit治疗期间不要母乳喂养。
生殖潜力的男性和女性
验孕
在开始Opsumit之前，治疗期间每月和停止Opsumit治疗后一个月，验证具有生殖潜力的女性的怀孕状况。如果月经推迟或怀疑怀孕，患者应立即联系其医生进行妊娠试验。如果妊娠试验呈阳性，则医师和患者必须讨论对她，妊娠和胎儿的风险[请参阅警告和注意事项（5.1 ），以及剂量和用法（2.2）和禁忌症（4.1） ] 。
避孕
有生殖潜力的女性患者在Opsumit治疗期间以及Opsumit治疗后1个月必须使用可接受的避孕方法。患者可以选择一种高效的避孕方式（宫内节育器（IUD），避孕植入物或输卵管绝育）或多种方法组合（激素法与屏障法或两种屏障法）。如果伴侣的输精管结扎术是选择的避孕方法，则必须同时使用激素或屏障方法。为患者提供有关怀孕计划和预防的建议，包括紧急避孕，或由接受过避孕咨询培训的另一位医疗提供者提供咨询[见警告和注意事项（5.1） ] 。
不孕症
根据动物研究结果，Opsumit可能会损害具有生殖潜力的雄性的生育能力。目前尚不清楚对生育力的影响是否可逆[见警告和注意事项（5.7） ，不良反应（6.1）和非临床毒理学（13.1） ] 。
儿科用
还没有确定Opsumit在儿童中的安全性和有效性。
老人用
在Opsumit的PAH临床研究中，有65％及以上的受试者占14％。在这些受试者和较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。
过量
Opsumit已作为单剂量服用，最高剂量为600毫克（包括600毫克）给健康受试者（批准剂量的60倍）。观察到头痛，恶心和呕吐的不良反应。如果用药过量，应根据需要采取标准的支持措施。透析不太可能有效，因为Macitentan与蛋白质高度结合。
使用者描述
Opsumit（macitentan）是一种内皮素受体拮抗剂。 Macitentan的化学名称为N- [5-（4-溴苯基）-6- [2-[（5-溴-2-嘧啶基）氧基]乙氧基] -4-嘧啶基] -N'-丙基磺酰胺。其分子式为C 19 H 20 Br 2 N 6 O 4 S，分子量为588.27。 Macitentan是非手性的，具有以下结构式：
Macitentan是一种不溶于水的结晶性粉末。 Macitentan在固态中非常稳定，不吸湿并且对光不敏感。
Opsumit可以10毫克薄膜衣片的形式提供，每天口服一次。片剂包含以下非活性成分：乳糖一水合物，硬脂酸镁，微晶纤维素，聚山梨酯80，聚维酮和A型淀粉羟乙酸钠。片剂用含有聚乙烯醇，大豆卵磷脂，滑石粉，二氧化钛的涂层材料进行薄膜包衣。和黄原胶。
接受-临床药理学
作用机理
内皮素（ET）-1及其受体（ET A和ET B ）介导各种有害作用，例如血管收缩，纤维化，增殖，肥大和炎症。在诸如PAH的疾病状况中，局部ET系统被上调并且参与血管肥大和器官损伤。
Macitentan是一种内皮素受体拮抗剂，可抑制ET-1与ET A和ET B受体的结合。 Macitentan在人肺动脉平滑肌细胞中表现出高亲和力并持续占据ET受体。 Macitentan的一种代谢产物在ET受体上也具有药理活性，据估计在体外的效力约为母体药物的20％。双重内皮素阻滞剂的临床影响尚不清楚。
药效学
肺血流动力学：治疗6个月后，对一部分肺动脉高压患者的临床疗效研究评估了血流动力学参数。接受Opsumit 10 mg（N = 57）治疗的患者的肺血管阻力中位数降低了37％（95％CI 22-49），而与之相比增加了0.6 L / min / m 2 （95％CI 0.3-0.9）。心脏指数与安慰剂相比（N = 67）。
心脏电生理：在健康受试者中，以阳性对照进行的随机，安慰剂对照的四向交叉研究中，反复服用Macitentan 10和30 mg（建议剂量的3倍）对QTc间隔无明显影响。
药代动力学
主要在健康受试者中研究了Macitentan及其活性代谢物的药代动力学。每日一次给药后，macitentan的药代动力学与剂量成正比，范围为1 mg至30 mg。
一项交叉研究比较表明，PAH患者对Macitentan及其活性代谢产物的暴露与在健康受试者中观察到的相似。
吸收与分布
口服后约8小时，达到Macitentan的最大血浆浓度。口服后的绝对生物利用度未知。在一项针对健康受试者的研究中，高脂早餐后Macitentan及其活性代谢物的暴露水平没有变化。因此，Macitentan可以带或不带食物一起服用。
Macitentan及其活性代谢物与血浆蛋白（> 99％）高度结合，主要与白蛋白结合，而与α-1酸性糖蛋白结合程度较低。健康受试者中Macitentan及其活性代谢产物的表观分布体积（Vss / F）分别约为50 L和40L。
代谢与消除
口服后，macitentan及其活性代谢产物的表观消除半衰期分别约为16小时和48小时。 Macitentan主要通过磺酰胺的氧化脱丙基作用来代谢，以形成具有药理活性的代谢产物。此反应取决于细胞色素P450（CYP）系统，主要是CYP3A4，而CYP2C8，CYP2C9和CYP2C19的贡献较小。在PAH患者处于稳定状态时，其对活性代谢产物的全身暴露量是Macitentan暴露量的3倍，并有望贡献其总药理活性的约40％。在一项对健康受试者进行放射性标记的马西坦的研究中，尿液中约有50％的放射性药物被清除，但没有以不变的药物或活性代谢物的形式存在。从粪便中回收了约24％的放射性药物物质。
特殊人群
年龄，性别或种族对Macitentan及其活性代谢物的药代动力学没有临床相关影响。
肾功能不全：与健康受试者相比，重度肾功能不全（CrCl 15-29 mL / min）患者中Macitentan及其活性代谢物的暴露分别增加30％和60％。这种增加被认为与临床无关。
肝功能不全：轻度，中度或重度肝功能不全的受试者（儿童，儿童和青少年）接受Macitentan的暴露量分别减少21％，34％和6％，而活性代谢物的暴露量减少20％，25％和25％。 Pugh分别是A，B和C级）。这种减少被认为与临床无关。
药物相互作用
体外研究
在每天一次10毫克剂量获得的血浆水平下，macitentan对CYP酶没有相关的抑制或诱导作用。 Macitentan不是多重耐药蛋白（P-gp，MDR-1）的底物或抑制剂。在临床相关浓度下，macitentan的活性代谢产物也不是P-gp / MDR-1的抑制剂。
预计Macitentan及其活性代谢物不会与药物转运蛋白发生显着相互作用，例如有机阴离子转运多肽（OATP1B1，OATP1B3），多种药物和毒素挤出蛋白（MATE-1，MATE-2K），胆盐输出泵（BSEP），在临床相关血浆浓度下，牛磺胆酸钠共转运多肽（NTCP），有机阳离子转运蛋白（OCT-1，OCT-3），有机阴离子转运蛋白（OAT-1，OAT-3）或BCRP转运蛋白。
体内研究
其他药物对macitentan的作用：在健康受试者中研究了其他药物对macitentan及其活性代谢物的作用，如下图1所示。
图1
尚未研究其他强效CYP3A4抑制剂（如ritonavir）对macitentan的作用，但可能导致稳态下macitentan的暴露增加（与酮康唑相似） [见药物相互作用（7.2） ] 。
Macitentan对其他药物的作用
华法林： Macitentan每日一次给药并没有改变R-和S-华法林的暴露量或它们对国际标准化比率（INR）的影响。
西地那非：在稳态下，每天一次给予Macitentan 10 mg的同时给予西地那非20 mg tid的剂量增加15％。这种变化被认为与临床无关。
激素类避孕药： Macitentan每天一次10 mg不会影响口服避孕药（炔诺酮1 mg和炔雌醇35 µg）的药代动力学。
BCRP底物药物： Macitentan 10 mg，每天一次，不影响同时使用BCRP底物药物（riociguat 1 mg和rosuvastatin 10 mg）的药代动力学。
非临床毒理学
致癌，诱变，生育力受损
致癌作用：历时2年的致癌性研究未发现雄性和雌性小鼠分别暴露于人类暴露（分别基于AUC）的75倍和140倍，雄性和雄性小鼠分别为8.3和42倍时有任何致癌潜力。雌性大鼠。
诱变：Macitentan在一系列标准的体外和体内试验中没有遗传毒性，包括细菌反向突变试验，小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验，人淋巴细胞的染色体畸变试验以及在体内的体内微核试验。大鼠。
生育能力的损害：从出生后第4天到第114天治疗幼年大鼠，其体重增加和睾丸肾小管萎缩的程度是人类的7倍。生育能力不受影响。
在慢性毒性研究中，在大鼠和狗的暴露量分别大于人类暴露量的7倍和23倍时，观察到可逆的睾丸肾小管扩张。治疗2年后，大鼠暴露于人体的4倍，可见肾小管萎缩。 Macitentan的暴露量分别是人类暴露量的19到44倍，不影响雄性或雌性生育能力，并且对雄性大鼠的精子数量，运动性和形态没有影响。经过长达2年的治疗，小鼠中没有发现睾丸发现。
动物毒理学
在狗中，马西坦坦在与人的治疗性暴露量相似的暴露量下会降低血压。在治疗4到39周后，人暴露量的17倍观察到冠状动脉内膜增厚。由于特定物种的敏感性和安全性裕度，该发现被认为与人类无关。
在小鼠，大鼠和狗中进行的长期研究未发现不利的肝脏发现，其暴露量是人类暴露量的12到116倍。
临床研究
肺动脉高压
在多中心长期（平均暴露时间约2年）安慰剂对照研究中，对742例有症状[WHO功能分类（FC）II-IV]的PAH患者证实了Macitentan对PAH进程的影响他们每天随机接受安慰剂（n = 250），3毫克macitentan（n = 250）或10毫克macitentan（n = 242）。患者接受Opsumit单药治疗或与磷酸二酯酶5抑制剂或吸入类前列腺素联合治疗。
主要研究终点为首次死亡，重大发病事件的时间，该事件定义为房间隔造口术，肺移植，IV或皮下（SC）前列腺素类药物的起始或双盲治疗期间“ PAH的其他恶化”加7天。其他恶化情况定义为以下所有情况：1）在6分钟步行距离（6MWD）中与基线相比持续降低≥15％，2）PAH症状恶化（WHO FC恶化），以及3）需要进一步治疗PAH。所有这些其他恶化事件均由独立的裁决委员会确认，对治疗分配不知情。关键的次要终点是PAH死亡或PAH住院的时间。
患者平均年龄为46岁（14％为65岁或以上）。大多数患者是白人（55％）或亚裔（29％）和女性（77％）。 WHO FC II，III和IV分别约有52％，46％和2％的患者。
特发性或遗传性PAH是研究人群中最常见的病因（57％），其次是结缔组织疾病引起的PAH（31％），先天性心脏病分流修复引起的PAH（8％），以及其他病因引起的PAH [药物和毒素（3％）和HIV（1％）]。
在基线时，大多数入组患者（64％）正在接受稳定剂量的PAH特异性治疗，口服磷酸二酯酶抑制剂（61％）和/或吸入/口服类前列腺素（6％）。
描述了安慰剂和Opsumit 10 mg组的研究结果。安慰剂组和Opsumit 10 mg组的中位治疗持续时间分别为101周和118周，最长为188周。
与安慰剂相比，在主要终点直至双盲治疗结束时，使用Opsumit 10 mg治疗可降低45％（HR 0.55，97.5％CI 0.39-0.76; logrank p <0.0001）（表3和图2）。 Opsumit 10 mg的有益作用主要归因于临床恶化事件的减少（6MWD恶化和PAH症状恶化以及需要额外的PAH治疗）。
图2 SERAPHIN研究中主要终点事件发生的Kaplan-Meier估计
| 安慰剂 N = 250 n（％） | 接受10毫克 N = 242 n（％） | |
|---|---|---|
| ||
| 有主要终点事件的患者* | 116（46.4） | 76（31.4） |
| 组件作为第一个事件 | ||
| 恶化的PAH | 93（37.2） | 59（24.4） |
| 死亡 | 17（6.8） | 16（6.6） |
| IV / SC前列腺素 | 6（2.4） | 1（0.4） |
进行亚组分析以检查其对结局的影响，如图3所示。通过单一疗法或与另一种PAH疗法相结合，在年龄，性别，种族，病因等亚组中观察到Opsumit 10 mg在主要终点上的疗效一致6MWD和基线WHO FC。
图3 SERAPHIN研究的亚组分析
Eo =事件数量10毫克；否=随机接受10毫克的患者人数
Ep =事件安慰剂的数量； Np =随机接受安慰剂的患者人数
与PAH相关的死亡或PAH住院治疗被评估为次要终点。与安慰剂相比，接受Opsumit 10 mg的患者与PAH相关的死亡或PAH住院风险降低了50％（HR 0.50，97.5％CI 0.34-0.75； logrank p <0.0001）（表4和图4）。
图4 Kaplan-Meier估计的SERAPHIN因PAH或PAH住院导致的死亡
| 安慰剂 （N = 250） n（％） | 接受10毫克 （N = 242） n（％） | |
|---|---|---|
| 因PAH或PAH住院而死亡 | 84（33.6） | 50（20.7） |
| 组件作为第一个事件 | ||
| 多环芳烃死亡 | 5（2.0） | 5（2.1） |
| PAH的住院治疗 | 79（31.6） | 45（18.6） |
Opsumit 10 mg的治疗在第6个月时使安慰剂校正后的22米的6MWD平均增加（97.5％CI 3-41； p = 0.0078），而在第3个月时6MWD有了显着改善。基线WHO功能分类（WHO FC III / IV和FC I / II分别以37米和12米的安慰剂校正平均增加）。在研究期间，使用Opsumit达到的6MWD的增加得以保持。
Opsumit 10 mg治疗可导致22％的患者在第6个月至少改善一种WHO功能分类，而安慰剂组则为13％。
PAH的长期治疗
在安慰剂对照研究（N = 242）和开放标签扩展研究中，对接受Opsumit 10 mg治疗的患者进行的长期随访中，Kaplan-Meier估计存活率分别为1、2、5和7年分别为95％，89％，73％和63％。 Opsumit的中位暴露时间为4.6年。这些不受控制的观察结果不允许与未接受Opsumit的人群进行比较，也不能用于确定Opsumit对死亡率的长期影响。
供应/存储和处理方式
Opsumit片剂为10毫克白色，薄膜包衣的双凸片，两面都凹陷有“ 10”，并按以下方式提供：
纸箱15支/ PVC / PE / PVDC铝箔水泡（NDC 66215-501-15）
30纸箱白色高密度聚乙烯瓶（NDC 66215-501-30）
存放在20ºC至25ºC（68ºF至77ºF）中。允许在15°C至30°C（59°F至86°F）之间远足。 [请参见USP控制的室温]。
病人咨询信息
建议患者阅读FDA批准的患者标签（用药指南）。
胚胎-胎儿毒性
咨询有生殖潜力的女性患者有关在Opsumit治疗期间以及停药后一个月内需要使用可靠避孕方法的建议。具有生殖潜力的女性必须每月接受一次妊娠测试，并且在接受Opsumit期间和中断Opsumit后的一个月内必须使用可靠的避孕方法[请参见在特定人群中使用（8.1） ]。
最优REMS计划
对于女性患者，只能通过称为Opsumit REMS程序的受限程序来使用Opsumit [请参阅警告和注意事项（5.2） ] 。男性患者未加入Opsumit REMS。
患者可以选择一种高效的避孕方式（宫内节育器（IUD），避孕植入物或输卵管绝育）或多种方法组合（激素法与屏障法或两种屏障法）。
如果怀疑患者可能怀孕，应指导患者联系其医生。患者应根据需要从妇科医生或类似专家那里寻求其他避孕建议。
向女性患者（及其监护人，如适用）告知以下重要要求。
- 女性患者必须签署入学表格。
- 有生殖能力的女性患者必须遵守妊娠试验和避孕要求[见在特定人群中使用（8.3） ] 。
对未受保护的性行为或避孕失败的情况下使用紧急避孕方法的生育潜力的女性进行教育和咨询。
劝告青春期前的女性立即向其处方者报告其生殖状况的任何变化。
与女性患者一起阅读《药物治疗指南》和REMS教育材料。
哺乳期
劝告妇女在接受Opsumit治疗期间不要母乳喂养[见在特定人群中使用（8.2） ]。
肝毒性
该药理学类别的某些成员具有肝毒性。对患者进行肝毒性体征的教育。劝告患者如果出现无法解释的恶心，呕吐，右上腹疼痛，疲劳，厌食，黄疸，尿黑，发烧或瘙痒，应联系医生。
体液潴留
对患者进行体液retention留的教育。 Advise patients that they should contact their doctor if they have unusual weight increase or swelling of the ankles or legs.
行政
Patients should be advised not to split, crush, or chew tablets.
制造用于：
Actelion Pharmaceuticals US, Inc.
5000 Shoreline Court, Ste. 200
South San Francisco, CA 94080, USA
© 2019 Actelion Pharmaceuticals US, Inc. All rights reserved.
ACT20190423
| 本药物指南已获得美国食品和药物管理局的批准。 Revised: 04/2019 | ||
Medication Guide | ||
Read this Medication Guide for Opsumit before you start taking Opsumit and each time you get a refill.可能有新的信息。 This Medication Guide does not take the place of talking with your healthcare provider about your medical condition or your treatment. | ||
What is the most important information I should know about Opsumit?
If you are the parent or caregiver of a female child who started taking Opsumit before reaching puberty, you should check your child regularly to see if she is developing signs of puberty. Tell your healthcare provider right away if you notice that she is developing breast buds or any pubic hair. Your healthcare provider should decide if your child has reached puberty. Your child may reach puberty before having her first menstrual period. Females can only receive Opsumit through a restricted program called the Opsumit Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS) Program. If you are a female who can get pregnant, you must talk to your healthcare provider, understand the benefits and risks of Opsumit, and agree to all of the instructions in the Opsumit REMS Program. Males can receive Opsumit without taking part in the Opsumit REMS Program. | ||
What is Opsumit?
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Who should not take Opsumit? Do not take Opsumit if you are pregnant, plan to become pregnant, or become pregnant during treatment with Opsumit. Opsumit can cause serious birth defects (see the Medication Guide section above called " What is the most important information I should know about Opsumit? "). Tell your healthcare provider about all your medical conditions and all the medicines you take, including prescription and over-the-counter medicines, vitamins, and herbal supplements. Opsumit and other medicines may affect each other causing side effects. Do not start any new medicine until you check with your healthcare provider. Especially tell your healthcare provider if you take an HIV medicine. | ||
How should I take Opsumit? Opsumit will be mailed to you by a specialty pharmacy. Your healthcare provider will give you complete details.
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What should I avoid while taking Opsumit?
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What are the possible side effects of Opsumit? Opsumit can cause serious side effects, including:
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The most common side effects of Opsumit are:
告诉您的医疗保健提供者，如果您有任何困扰您或不会消失的副作用。 These are not all the possible side effects of Opsumit.有关更多信息，请咨询您的医疗保健提供者或药剂师。 致电您的医疗保健提供者以获取有关副作用的医疗建议。您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。 | ||
How should I store Opsumit?
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General information about Opsumit 除《药物指南》中列出的药物外，有时还会开出其他药物。 Do not use Opsumit for a condition for which it was not prescribed. Do not give Opsumit to other people, even if they have the same symptoms that you have.可能会伤害他们。 This Medication Guide summarizes the most important information about Opsumit. If you would like more information, talk with your healthcare provider. You can ask your pharmacist or healthcare provider for information about Opsumit that is written for health professionals. For more information, call 1-866-228-3546, or visit www.Opsumit.com. | ||
What are the ingredients in Opsumit? Active ingredient: macitentan Inactive ingredients: lactose monohydrate, magnesium stearate, microcrystalline cellulose, polysorbate 80, povidone, and sodium starch glycolate Type A. The tablets are film-coated with a coating material containing polyvinyl alcohol, soya lecithin, talc, titanium dioxide, and xanthan gum. 制造用于： © 2019 Actelion Pharmaceuticals US, Inc. All rights reserved. | ||
PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 10 mg Tablet Bottle Carton
NDC 66215-501-30
30 tablets
Opsumit ®
macitentan tablets
10mg
仅Rx
Dispense the
accompanying
Medication Guide
to each patient
ACTELION
| Opsumit macitentan tablet, film coated | ||||||||||||||||||||||||||
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药物状态
美国日本医生 Heather Benjamin MD经验：11-20年  Suzanne Reitz MD经验：11-20年  Heather Miske DO经验：11-20年  Bert Hepner DO经验：11-20年  Gregory Aaen MD经验：11-20年  渡邊剛经验：21年以上 渡邊剛经验：21年以上  百村伸一 教授经验：21年以上  村上和成 教授经验：21年以上  中山秀章 教授经验：21年以上 | ||||||||||||||||||||||||||