左瓦托（口服）

仅接收

左旋多巴描述

Levatol®（硫酸倍他洛尔）是口服的合成β受体拮抗剂。硫酸戊喷醇的化学名称为（S）-1-叔丁基氨基-3-（邻环戊基苯氧基）-2-丙醇硫酸盐。它作为左旋异构体提供。为硫酸喷布洛尔经验式是C 36 H 60 N 2 O 8 S。，分子量680.94。 20 mg的剂量相当于29.4 µmol。结构式如下：

戊喷洛尔是白色，无味的结晶性粉末。 Levatol®可作为口服片剂使用。每片含有20毫克的喷喷特罗硫酸盐。它还包含玉米淀粉，D＆C 10号黄，乳糖，硬脂酸镁，聚维酮，二氧化硅，滑石粉，二氧化钛，合成黑氧化铁，羟丙甲纤维素，二甲硅油和其他非活性成分。

Levatol-临床药理学

喷奈特洛是一种ß-1，ß-2（非选择性）肾上腺素能受体拮抗剂。实验研究表明，以0.25至1.0 mg / kg的剂量静脉注射戊喷洛尔的再固定化（去甲肾上腺素耗竭的）大鼠心率呈剂量依赖性增加，表明戊喷洛尔具有某些内在的拟交感神经活性。然而，在人体研究中，心率下降与普萘洛尔相似。

戊喷洛尔拮抗运动和注入异丙肾上腺素对心率的影响。戊喷洛尔的β-阻断能力约为普萘洛尔的4倍。口服剂量少于10 mg会使运动引起的心动过速降低至通常水平的一半；最大拮抗作用遵循10至20 mg的剂量。口服后1.5至3小时达到最佳效果。在每天一次的给药方案中，效果持续时间超过20小时。在长期服用戊喷洛尔期间，降压作用的持续时间允许每天一次的给药方案。

在单次静脉注射剂量在0.1到4 mg之间后，已经研究了戊喷洛尔的急性血液动力学效应。心血管反应包括心率，左心室最大dP / dt，心输出量，中风量指数，中风功和中风功指数的显着降低。收缩压和平均动脉压降低，总外周阻力增加。

长期给高血压患者服用戊喷洛尔会导致β-肾上腺素阻断药的典型血流动力学模式：降低心脏指数，心率，收缩压和舒张压，以及静息和静息时心率和平均动脉压的乘积所有水平的运动，总外周阻力均无明显变化。戊喷洛尔引起左心室收缩力降低。戊喷洛尔降低肾小球滤过率，但不明显。

每天10到80 mg的临床试验剂量（单日剂量）可降低仰卧位和站立时的收缩压和舒张压。在大多数研究中，效果很小，通常血压的变化比用药后24小时测得的安慰剂大5至8/3至5 mm Hg。尚不清楚这种相对较小的影响是否反映了喷奈特洛的特征或所研究的特定人群（该人群患有相对轻度的高血压，但在其他方面并未出现异常）。在喷喷他洛尔与适当剂量的每日两次普萘洛尔的直接比较中，未观察到血压影响。在比较安慰剂和10、20和40毫克单次喷喷的戊喷洛尔后，在6周时对活性药物的反应未见明显的剂量相关差异，但与10毫克剂量相比，两次较大的剂量在2和4周时显示出更大的作用，并在2周时达到最大作用。在几项研究中，剂量从40毫克增加到80毫克不会对血压产生额外影响。对戊喷洛尔的反应率不受性别或年龄的影响，但高加索人的反应率高于黑人。

戊喷洛尔可降低正常受试者以及患有原发性和肾血管性高血压的患者的血浆肾素活性。尚未确定β受体拮抗剂的降压作用机制。但是，可能涉及的因素有：（1）儿茶酚胺在外周肾上腺素能受体部位（尤其是心脏）的竞争性拮抗作用，导致心输出量降低； （2）中枢神经系统（CNS）作用，导致滋补交感神经向外周的流出减少； （3）通过阻断与肾素从肾脏释放有关的β受体的阻断来减少肾素的分泌。

戊喷洛尔剂量依赖性地增加RR和QT间隔。对PR，QRS或QT c（更正）间隔没有影响。

药代动力学：

口服给药后，喷他布洛尔被迅速完全吸收。戊喷洛尔的血浆峰值浓度在口服后2至3小时内发生，与每天一次10至40 mg之间的单次和多次剂量成正比。正常受试者中戊喷洛尔的平均血浆消除半衰期约为5小时。在健康的老年人或接受肾透析的患者中，喷喷他洛尔的血浆半衰期没有显着差异。口服最高剂量120毫克后十二至24小时，母体药物的血浆浓度为峰值水平的0％至10％。每天40 mg或每天两次20 mg的剂量治疗8天后，在高血压患者中未观察到戊喷洛尔的蓄积。戊喷洛尔约80％至98％与血浆蛋白结合。

戊喷洛尔在人体中的代谢涉及缀合和氧化。代谢物主要从尿中排出。当向人服用放射性标记的喷他洛尔时，大约90％的放射性从尿液中排出。回收了约1/6剂量的戊喷洛尔作为戊喷洛尔偶联物，而其余部分未被鉴定。共轭戊喷洛尔的血浆消除半衰期在健康人中约为20小时，在健康老年人中为25小时，在接受肾透析的患者中为100小时。因此，在肾功能不全的多次给药中，可以预期戊喷洛尔缀合物的积累。在血浆和尿液中已鉴定出少量的戊喷洛尔的氧化代谢产物4-羟基戊喷洛尔。它在阻断豚鼠气管中阻断异丙肾上腺素引起的ß-肾上腺素受体反应中的活性是母体化合物的1/8至1/15倍，在麻醉犬中，其效力是母体化合物的1/8至1倍。

Levatol的适应症和用法

Levatol®可用于治疗轻度至中度的动脉高血压。它可以单独使用，也可以与其他降压药（尤其是噻嗪类利尿剂）组合​​使用。

禁忌症

Levatol®禁止用于心源性休克，窦性心动过缓，房室传导性二级和三级传导阻滞，支气管哮喘以及对此产品过敏的患者（请参阅“警告” ）。

警告事项

心力衰竭：交感神经刺激对于支持心力衰竭患者的循环功能可能是必不可少的，而β-肾上腺素受体阻滞对其的抑制作用可能会导致更严重的衰竭。尽管在明显的充血性心力衰竭中应避免使用β-受体阻滞剂，但如果有必要，在使用血管扩张剂，洋地黄和/或利尿剂治疗的心力衰竭病史中，Levatol®可以谨慎使用，并且可以得到很好的补偿。洋地黄和戊喷洛尔均减慢AV传导。 β-肾上腺素能受体拮抗剂不抑制洋地黄对心肌的正性肌力作用。如果心力衰竭持续存在，应终止使用Levatol®的治疗。

没有心脏衰竭病史的患者：在某些情况下，在一段时间内持续用ß阻断剂持续压抑心肌会导致心脏衰竭。在出现心力衰竭的最初证据中，应给接受Levatol®的患者适当的治疗，并密切观察其反应。如果尽管已用适当的药物进行了充分的干预，但心力衰竭仍在继续，应撤消Levatol®（如果可能，应逐渐停用）。

戒断后缺血性心脏病的恶化：停用β-受体阻滞剂的患者中对儿茶酚胺过敏。突然中止这种治疗后，会出现心绞痛加重以及某些情况下的心肌梗塞。停用Levatol®时，尤其是在缺血性心脏病患者中，应在1至2周内逐渐减少剂量，并应仔细监测患者。如果心绞痛变得更加明显或发展为急性冠状动脉供血不足，应立即至少在暂时的基础上恢复Levatol®的给药，并应采取适当措施治疗不稳定型心绞痛。应警告患者不要未经医生建议而中断治疗或中止治疗。由于冠状动脉疾病很常见且可能未被识别，因此即使在仅接受高血压治疗的患者中，突然停用Levatol®也不明智。

非过敏性支气管痉挛（例如，慢性支气管炎，肺气肿）： Levatol®禁用于支气管哮喘。通常，患有支气管痉挛性疾病的患者不应接受β受体阻滞剂。 Levatol®应谨慎使用，因为它可能会阻止内源性儿茶酚胺刺激ß-2受体引起的支气管扩张。

大手术：长期给予β受体阻滞剂治疗不应该经常之前大手术撤回;但是，心脏对反射性肾上腺素能刺激的反应能力下降可能会增加全身麻醉和手术程序的风险。

糖尿病和低血糖： β-肾上腺素受体阻滞剂可防止出现急性低血糖的体征和症状，例如心动过速和血压变化。这对于不稳定的糖尿病患者尤其重要。 β-受体阻滞剂还可以减少因高血糖而引起的胰岛素释放。因此，可能有必要调整降糖药的剂量。 β-肾上腺素能阻滞也可能削弱对低血糖的稳态反应；在那种情况下，在用β-肾上腺素受体拮抗剂治疗期间，低血糖的自发恢复可能会延迟。

甲状腺毒症： β-肾上腺素能阻滞可能掩盖某些甲状腺功能亢进症的临床体征（例如心动过速）。怀疑患有甲状腺毒症的患者应谨慎处理，以免β-肾上腺素受体阻滞剂突然停药，否则可能引发甲状腺风暴。

预防措施

给患者的信息：

应警告患者，尤其是那些有冠状动脉供血不足的患者，未经医生的建议不要中断或终止Levatol®。虽然心脏衰竭在适当选择的患者很少出现，那些正在与SS-肾上腺素能受体拮抗剂应该被告知心脏衰竭的症状，并立即报告此类症状，应制定治疗。

药物相互作用：

Levatol®已与氢氯噻嗪联用，至少有100名患者，未出现意外不良反应。

在一项研究中，喷他特洛尔和酒精的组合增加了眼手精神运动功能测试中的错误次数。

戊喷洛尔增加正常受试者中利多卡因的分布量。这可能导致需要更高剂量的利多卡因。

西咪替丁对戊喷洛尔的清除没有影响。戊喷洛尔的主要代谢产物是葡糖醛酸，并且已经证明西咪替丁不抑制葡糖醛酸化。

当在口服治疗方案中加入口服钙拮抗剂时，已经报道了一些接受β-肾上腺素能阻断剂的患者的协同降压作用，心动过缓和心律不齐。

通常，Levatol®不应用于接受儿茶酚胺消耗药物的患者。

地高辛

洋地黄苷和β受体阻滞剂均会减慢房室传导并降低心率。并用可能增加心动过缓的风险。

麻醉：

使用麻醉剂（例如乙醚，环丙烷和三氯乙烯）压低心肌的麻醉剂时应小心，谨慎使用尽可能低剂量的Levatol®。与其他β-受体阻滞剂一样，Levatol®是β-受体激动剂的竞争性抑制剂，可以通过谨慎使用此类药物（例如多巴酚丁胺或异丙肾上腺素-参见过量）来逆转其对心脏的作用。过量迷走神经张力的表现（例如，严重的心动过缓，低血压）可以分剂量服用阿托品1至3 mg IV纠正。

过敏反应的风险：

服用β受体阻滞剂时，对多种过敏原有严重过敏反应史的患者可能对重复性攻击更具反应性，无论是偶然的，诊断性的还是治疗性的。此类患者可能对通常用于治疗过敏反应的肾上腺素剂量无反应。

致癌，诱变和生育能力受损：

在为期21个月的小鼠研究或为期2年的大鼠研究中，没有发现致癌性的证据。饮食中给予小鼠戊喷洛尔的剂量为18个月，最高剂量为395 mg / kg /天（约50公斤体重的人的最大推荐人类剂量（MRHD）40毫克的500倍）。在相同的时间内给大鼠141 mg / kg /天。在进行尸检之前，在治疗终止后观察小鼠3个月，对大鼠5.5至7个月。

在沙门氏菌诱变试验（Ames试验），点突变诱导试验（酿酒酵母）和微核试验中未发现戊喷洛尔具有诱变活性的证据。

口服剂量高达172 mg / kg / day的戊巴特洛对小鼠和大鼠的生育力或一般生殖性能无不利影响。

怀孕

在大鼠和兔子的畸变研究中，未发现与戊喷洛尔口服剂量高达200 mg / kg /天（MRHD的250倍）相关的致畸作用。在兔子中，在125 mg / kg /天的治疗组中观察到宫内胎儿死亡率略有增加，而24小时后代存活率下降（是MRHD的156倍），而在0.2和5 mg的治疗组中则没有（MRHD的0.25至6倍）。

没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。仅在潜在益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在怀孕期间使用Levatol®。

在大鼠的围产期和产后研究中，在最高剂量水平160 mg / kg / day（200倍于MRHD）下，幼犬的体重和成活率降低了。

哺乳母亲：

尚不清楚Levatol®是否从人乳中排泄。由于许多药物是从人乳中排出的，因此对哺乳期妇女使用Levatol®时应格外小心。

儿科用途：

尚未确定Levatol®在儿科患者中的安全性和有效性。

老年用途：

Levatol®的临​​床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

已知该药物基本上被肾脏排泄，并且在肾功能受损的患者中对该药物产生毒性反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此应谨慎选择剂量，这对监测肾功能可能有用。

不良反应

正确选择的患者通常对Levatol®耐受良好。在临床试验中观察到的大多数不良反应都是轻微和可逆的。

表1列出了在美国进行的4项对照研究报告的不良反应，这些研究涉及单次治疗或与氢氯噻嗪联用的Levatol®（剂量为10至120 mg）每天一次。但是不建议Levatol®剂量超过40毫克/天。该表仅包括Levatol®组的患病率至少为1.5％或特别关注反应的那些事件。

剂量从10到40 mg，每天一次，随着剂量的增加，疲劳，恶心和性无能的发生频率更高。

在一项比较Levatol®（每天一次40毫克或更高）和心得安（一天两次40毫克或更高）的双盲临床试验中，心率低于60次/分钟。在接受Levatol®的组中有25％的患者和普萘洛尔组中的37％的患者中至少有一次被记录。相应的数字表示心率低于50次/分钟。分别为1.2％和6％。没有报道与心动过缓有关的症状。

在双盲，平行，对照的临床试验中，由于不良反应而使Levatol®停药的患者范围为2.4％至6.9％，而在给予安慰剂的相应对照组中，则为1.8％至4.1％。长期服用Levatol®期间，不良反应的频率和严重程度没有增加。从4个对照的临床试验（表1中简称）报告的不良反应如原因停止治疗由Levatol®组的> 0.5％的患病率列于表2中。

潜在的不良反应：此外，还报道了其他β-受体阻滞剂未列出的某些上述不良反应，也应视为Levatol®的潜在不良反应。

中枢神经系统：可逆性精神抑郁症发展为卡塔尼亚症（一种以时间和地点迷失方向为特征的急性综合症），短期记忆力减退，情绪不稳，感觉神经轻微混浊和性能下降（神经心理计量学）。

心血管：房室传导阻滞加重（见禁忌症）。

过敏：皮疹，发烧并伴有疼痛和喉咙痛，喉痉挛和呼吸窘迫。

血液学：粒细胞缺乏症，非血小板减少性和血小板减少性紫癜。

胃肠道：肠系膜动脉血栓形成和缺血性结肠炎。

杂项：可逆性脱发和佩罗尼氏病。 Levatol®在研究使用期间和广泛的国外临床经验中尚未报道与β-受体阻滞剂帕考洛尔相关的眼黏膜皮肤综合症。

过量

Levatol®过量没有实际经验。过量服用β-肾上腺素能受体拮抗剂可预期的体征和症状是症状性心动过缓，低血压，支气管痉挛和急性心力衰竭。除了终止Levatol®，胃排空和密切观察患者外，还可以考虑采取以下措施：

心动过缓：服用硫酸阿托品引起迷走神经阻滞。如果心动过缓持续存在，可谨慎使用静脉注射盐酸异丙肾上腺素；可能需要比平时更大的剂量。在难治性病例中，可能需要使用静脉心脏起搏器。

低血压：尽管心动过缓得到纠正，但低血压持续存在，可以考虑使用拟交感神经药物疗法，例如多巴胺，多巴酚丁胺或左旋terenol。在难治性病例中，已报道给予胰高血糖素盐酸盐是有用的。

支气管痉挛：可服用ß-2-激动剂或盐酸异丙肾上腺素。可以考虑用氨茶碱进行其他治疗。

急性心脏衰竭：立即开始常规治疗。据报道静脉内施用多巴酚丁胺和胰高血糖素是有用的。

心脏传导阻滞（二级或三级）：可使用盐酸异丙肾上腺素或经心脏起搏器。

Levatol剂量和给药

单独或与其他降压药（例如噻嗪类利尿剂）结合使用的Levatol®的通常起始和维持剂量为20 mg，每天一次。

40 mg和80 mg的剂量耐受性良好，但尚未显示出更大的抗高血压作用。到2周末即可看到20或40毫克剂量的全部效果。 10 mg剂量也可以降低血压，但是4到6周未见全部效果。

Levatol如何提供

Levatol®（硫酸苯丁洛尔）20毫克片剂为胶囊形，薄膜包衣的黄色片剂，在两侧刻有痕迹，并在一侧印有黑色的“ SP 22”。它们的提供方式如下：

瓶100 NDC 52244-450-10

储存在20°-25°C（68°-77°F）;允许在15°-30°C（59°-86°F）之间进行偏移[请参阅USP控制的室温]。保持密闭并避光。

动物毒理学

在大鼠中的研究表明，与仅用氨苯蝶啶和氢氯噻嗪治疗的大鼠相比，戊巴酚，氨苯蝶啶和氢氯噻嗪的组合（分别高达40、50和25 mg / kg）增加了肾小管扩张和再生的发生率和严重性。 。单独使用相同剂量的氨苯蝶啶和氢氯噻嗪以及与戊喷洛尔合用的狗，其血清碱性磷酸酶和血清丙氨酸转移酶均升高，但未观察到总体或微观异常。在喷喷他洛尔和氢氯噻嗪联合治疗的大鼠和狗中未观察到明显的毒理学发现。

Actient Pharmaceuticals，LLC
伊利诺伊州森林湖60045

Levatol®是Actient Pharmaceuticals，LLC的注册商标。

1/5/2011版

主要显示面板

NDC 52244-450-10

Levatol®片

（硫酸倍他洛尔）

20毫克

仅Rx

100片