Ambien的适应症和用法

Ambien（酒石酸zolpidem）适用于以睡眠困难为特征的失眠的短期治疗。在对照的临床研究中，Ambien已显示出最多可减少35天的睡眠潜伏期[参见临床研究（14） ] 。

为支持疗效而进行的临床试验持续了4-5周，并在治疗结束时进行了对睡眠潜伏期的最终正式评估。

安必安剂量和管理

成人剂量

为患者使用最低有效剂量。建议的女性初始剂量为5 mg，男性为5或10 mg，就在就寝时间之前每晚仅服用一次，并且在计划的唤醒时间之前至少还需要7-8小时。如果5 mg剂量无效，则剂量可以增加到10 mg。在某些患者中，使用10毫克剂量后早晨血液水平较高，会增加次日驾驶和其他需要充分警觉的活动受到损害的风险[请参阅警告和注意事项（5.2） ] 。 Ambien的总剂量每天就寝前不得超过10 mg。 Ambien应该以单剂量服用，并且不应在同一晚重新服用。

男性和女性的推荐初始剂量不同，因为女性的唑吡坦清除率较低。

特殊人群

老年人或虚弱的患者可能对酒石酸唑吡坦的作用特别敏感。在这些患者中，安眠药的推荐剂量为临睡前每天一次5 mg [请参阅警告和注意事项（5.2） ，在特定人群中使用（8.5） ]。

轻度至中度肝功能不全的患者清除药物的速度不如正常对象快。在这些患者中，安眠药的推荐剂量为每天一次就寝前5 mg。避免在有严重肝功能不全的患者中使用Ambien，因为它可能会导致脑病[请参阅警告和注意事项（5.8） ，在特定人群中使用（8.7） ，临床药理学（12.3） ] 。

与CNS抑制剂合用

当Ambien与其他中枢神经系统抑制药合用时，可能需要调整剂量，因为可能会产生叠加作用[请参阅警告和注意事项（5.2） ] 。

行政

饭后或饭后摄食可能会减慢安宾的作用。

剂型和优势

Ambien有5毫克和10毫克强度片剂，可以口服。平板电脑没有评分。

Ambien 5 mg片剂呈胶囊状，粉红色，薄膜包衣，一侧凹有AMB 5，另一侧凹有5401。

Ambien 10 mg片剂为胶囊状，白色，薄膜包衣，一侧凹陷有AMB 10，另一侧凹陷了5421。

禁忌症

患者禁用Ambien

• 服用Ambien后经历复杂睡眠行为的人[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。
• 对唑吡坦过敏。观察到的反应包括过敏反应和血管性水肿[见警告和注意事项（5.4） ] 。

警告和注意事项

复杂的睡眠行为

第一次或以后每次使用Ambien后，可能会出现复杂的睡眠行为，包括行走，睡眠，开车和从事其他活动而未完全清醒。在复杂的睡眠行为中，患者可能会受到重伤或伤害他人。这样的伤害可能会导致致命的后果。还报告了其他复杂的睡眠行为（例如，准备和饮食，打电话或做爱）。患者通常不记得这些事件。上市后的报告显示，仅在Ambien的推荐剂量下，无论是否同时使用酒精或其他中枢神经系统（CNS）抑制剂，都可能发生复杂的睡眠行为[请参阅药物相互作用（7.1） ] 。如果患者经历复杂的睡眠行为，请立即停用Ambien [请参阅禁忌症（4） ] 。

中枢神经系统抑制作用和第二天的损伤

像其他镇静催眠药一样，安必恩具有中枢神经系统抑制作用。与其他中枢神经系统抑制剂（例如苯二氮卓类药物，阿片类药物，三环类抗抑郁药，酒精）合用会增加中枢神经系统抑郁的风险[见药物相互作用（7.1） ] 。当将Ambien与此类药物一起给药时，可能需要调整Ambien和其他伴随的CNS抑制剂的剂量，因为可能会产生累加作用。不建议在就寝时间或深夜将安眠药与其他镇静催眠药（包括其他唑吡坦产品）一起使用[见剂量和用法（2.3） ]。

如果服用Ambien的睡眠时间少于整晚（7至8个小时），则会增加第二天出现精神运动障碍（包括驾驶不便）的风险；如果服用的剂量高于推荐剂量；如果与其他中枢神经系统抑制剂或酒精合用；或与其他增加唑吡坦血药浓度的药物合用。如果在这种情况下服用Ambien，应警告患者不要进行驾驶和其他需要完全精神警觉的活动[请参阅剂量和用法（2） ，临床研究（14.3） ]。

应当警告车辆驾驶员和机器操作员，与其他催眠药一样，可能存在不良反应的风险，包括嗜睡，长时间的反应时间，头晕，困倦，视力模糊/复视，警觉性降低以及治疗后早晨的驾驶障碍。为了最大程度地降低这种风险，建议您整夜睡眠（7–8小时）。

由于Ambien可能会导致嗜睡和意识下降，因此患者（尤其是老年人）跌倒的风险较高。

需要评估合并症诊断

由于睡眠障碍可能是身体和/或精神疾病的表现，因此，只有在仔细评估患者后才能开始对症治疗失眠。治疗7至10天后失眠未能缓解可能表明存在应评估的原发性精神疾病和/或医学疾病。失眠加剧或出现新的思维或行为异常可能是无法识别的精神病或身体疾病的结果。在镇静/催眠药（包括唑吡坦）的治疗过程中出现了这些发现。

严重的过敏反应和类过敏反应

据报道，在服用首剂或后续剂量的镇静催眠药（包括唑吡坦）后，患者会出现涉及舌头，声门或喉头的血管性水肿。一些患者还有其他症状，例如呼吸困难，喉咙闭合或恶心和呕吐，提示过敏反应。一些患者在急诊室需要药物治疗。如果血管性水肿累及喉咙，声门或喉部，则可能发生气道阻塞并致命。唑吡坦治疗后发生血管性水肿的患者不应再用这种药物治疗。

思维异常和行为改变

镇静/催眠药（包括Ambien）治疗的患者报告了异常的思维和行为改变。其中一些变化包括抑制力降低（例如，攻击性和外向性似乎不合时宜），怪异的行为，激动和人格解体。视觉和听觉幻觉已有报道。

在睡前服用Ambien的10毫克对照试验中，<1％的失眠成年人报告有幻觉。在一项临床试验中，睡前服用0.25 mg / kg Ambien治疗的小儿患者中有7％出现幻觉，而安慰剂治疗则为0％ [见特定人群的使用（8.4） ] 。

很少能确定地确定上述异常行为的特定情况是药物引起的，起源自发的还是潜在的精神病或身体疾病的结果。但是，任何新的行为征兆或令人关注的症状的出现都需要仔细且立即的评估。

用于抑郁症患者

据报道，在使用镇静催眠药治疗的抑郁症患者中，抑郁症的恶化以及自杀的念头和行为（包括完全自杀）都得到了报道。此类患者可能存在自杀倾向，可能需要采取保护措施。有意用药过量在这组患者中更为常见。因此，应在任何时候为患者开出最少数量的可行药片。

呼吸抑制

尽管使用10 mg酒石酸唑吡坦的研究并未显示出在健康受试者或轻度至中度慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者中使用催眠剂量的呼吸抑制药效果，但总唤醒指数降低，最低氧饱和度降低与安慰剂相比，使用唑吡坦治疗的轻度至中度睡眠呼吸暂停患者中，氧饱和度降低的时间增加到80％和90％以下。由于镇静催眠药具有抑制呼吸驱动的能力，因此，如果呼吸功能受损的患者服用安必安，应采取预防措施。已有上市后报告称接受10 mg酒石酸唑吡坦的患者出现呼吸功能不全，其中大多数患者已有呼吸系统疾病。在对包括睡眠呼吸暂停和重症肌无力在内的呼吸障碍患者开处方Ambien之前，应考虑呼吸抑制的风险。

肝性脑病的沉淀

影响GABA受体的药物，例如酒石酸唑吡坦，已与肝功能不全患者的肝性脑病沉淀有关。另外，肝功能不全的患者不能像肝功能正常的患者一样快地清除酒石酸唑吡坦。避免在有严重肝功能不全的患者中使用Ambien，因为它可能会导致脑病[请参阅剂量和用法（2.2） ，在特定人群中使用（8.7） ，临床药理学（12.3） ] 。

提款效果

曾有报道称剂量迅速下降或唑吡坦突然停药后会出现戒断症状。监测患者的耐受性，滥用和依赖性[参见药物滥用和依赖性（ 9.2，9.3） ] 。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下严重不良反应：

• 复杂的睡眠行为[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 中枢神经系统抑制作用和第二天的损伤[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 严重的过敏反应和类过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 异常思维和行为改变[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 撤回影响[请参阅警告和注意事项（5.9） ]

临床试验经验

与停止治疗有关

在美国上市前临床试验中，在所有剂量（1.25至90 mg）接受唑吡坦治疗的1,701名患者中，约有4％因不良反应而中止治疗。与美国试验终止相关的最常见反应是白天嗜睡（0.5％），头晕（0.4％），头痛（0.5％），恶心（0.6％）和呕吐（0.5％）。

在类似的国外试验中，接受所有剂量（1至50 mg）唑吡坦治疗的1,959名患者中，约有4％因不良反应而中止治疗。与这些试验中止最相关的反应是白天嗜睡（1.1％），头晕/眩晕（0.8％），健忘（0.5％），恶心（0.5％），头痛（0.4％）和跌倒（0.4％）。

一项临床研究的数据显示，接受选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）治疗的患者接受了唑吡坦的治疗，结果显示，在用唑吡坦进行双盲治疗（n = 95）的7种停药中，有4种停药与浓度降低，持续性抑郁或加重抑郁有关，和躁狂反应；一名企图自杀的患者中止了接受安慰剂治疗的患者（n = 97）。

对照试验中最常见的不良反应

在短期内（最多10晚）使用Ambien进行最高10 mg的剂量治疗，最常见的不良反应是使用唑吡坦，与安慰剂治疗的患者在统计学上有显着性差异，是嗜睡（报道为2％唑吡坦患者），头晕（1％）和腹泻（1％）。在剂量高达10 mg的唑吡坦长期治疗期间（28到35晚），与唑吡坦使用相关的最常见观察到的不良反应是头晕（5％）和下迷的感觉（3％）。

在对照试验中观察到不良反应发生率≥1％

下表列出了在美国安慰剂对照试验中，接受酒石酸唑吡坦的失眠患者中发生的治疗中出现的不良反应发生率等于或大于1％，且发生率高于安慰剂。为了确定事件发生频率，使用经过修改的世界卫生组织（WHO）首选术语词典对研究者报告的事件进行了分类。处方者应意识到，这些数字不能用于预测在常规医学实践中的副作用发生率，在常规医学实践中，患者特征和其他因素与这些临床试验中普遍存在的特征不同。同样，由于每组药物试验均在不同的条件下进行，因此无法将引用频率与从其他涉及相关药物产品和用途的临床研究人员获得的频率进行比较。但是，引用的数字为医生提供了一个基础，可用来估计药物和非药物因素对所研究人群中副作用发生率的相对贡献。

下表来自11个安慰剂对照的短期美国疗效试验的结果，这些试验涉及唑吡坦的剂量范围为1.25至20 mg。该表仅限于最大剂量（包括10 mg）的数据，推荐使用的最高剂量。

下表来自涉及Ambien（酒石酸zolpidem）的三项安慰剂对照长期疗效试验的结果。这些试验涉及患有慢性失眠的患者，他们接受了唑吡坦5、10或15 mg的剂量治疗28到35晚。该表仅限于最大剂量（包括10 mg）的数据，推荐使用的最高剂量。该表仅包括唑吡坦患者发生的不良事件，其发生率至少为1％。

不良反应的剂量关系

剂量比较试验的证据表明，与使用唑吡坦相关的许多不良反应，特别是某些中枢神经系统和胃肠道不良事件的剂量关系。

整个预批准数据库中的不良事件发生率

在美国，加拿大和欧洲的临床试验中，将Ambien应用于3,660名受试者。临床研究人员使用他们自己选择的术语记录了与临床试验参与相关的突发治疗不良事件。为了对经历紧急治疗的不良事件的个体比例进行有意义的估计，将类似类型的不良事件分组为较少的标准化事件类别，并使用经过修改的世界卫生组织（WHO）首选术语词典进行分类。

因此，显示的频率代表接受所有剂量的唑吡坦暴露的3660名个体的比例，这些个体在接受唑吡坦的过程中经历了至少一次引用的类型的事件。除安慰剂对照研究中已在上表中列出的不良事件，那些编码术语过于笼统以至于无法提供信息以及那些因药物引起的不良事件外，所有报告的治疗紧急不良事件均包括在内。需要强调的是，尽管报告的事件确实发生在用Ambien治疗期间，但不一定是由它引起的。

不良事件被进一步分类为人体系统类别，并使用以下定义按递减的频率进行列举：经常发生的不良事件定义为发生在1/100以上受试者中的不良事件；罕见不良事件是发生在1/100至1 / 1,000患者中的事件；罕见事件是少于1 / 1,000名患者中发生的事件。

自主神经系统：罕见：出汗增多，面色苍白，体位性低血压，晕厥。罕见：异常住宿，唾液改变，潮红，青光眼，低血压，阳ot，唾液增加，里急后重。

身体整体：频繁：虚弱。罕见：浮肿，掉落，疲劳，发烧，全身乏力，外伤。罕见：过敏反应，过敏加重，过敏性休克，面部浮肿，潮热，ESR增加，疼痛，腿部躁动，僵硬，耐受力增强，体重减轻。

心血管系统：罕见：脑血管疾病，高血压，心动过速。罕见：心绞痛，心律不齐，动脉炎，循环衰竭，收缩期，高血压加重，心肌梗塞，静脉炎，肺栓塞，肺水肿，静脉曲张，室性心动过速。

中枢和周围神经系统：频发：共济失调，精神错乱，欣快感，头痛，失眠，眩晕。罕见：躁动，焦虑，认知下降，超脱，注意力不集中，构音障碍，情绪不稳，幻觉，感觉不足，错觉，腿抽筋，偏头痛，神经质，感觉异常，睡眠（白天给药后），语言障碍，木僵，震颤。罕见：步态异常，思维异常，积极反应，冷漠，食欲增加，性欲降低，妄想，痴呆，人格解体，吞咽困难，感觉奇怪，运动减退，肌张力低下，歇斯底里，陶醉感，躁狂反应，神经痛，神经炎，神经病，神经症惊恐发作，轻瘫，人格障碍，梦游，自杀未遂，手足抽搐，打哈欠。

胃肠系统：常见：消化不良，打ic，恶心。罕见：厌食，便秘，吞咽困难，肠胃气胀，肠胃炎，呕吐。罕见：肠炎，勃起，食道痉挛，胃炎，痔疮，肠梗阻，直肠出血，龋齿。

血液学和淋巴系统：罕见：贫血，高血红蛋白血症，白细胞减少症，淋巴结病，大细胞性贫血，紫癜，血栓形成。

免疫系统：罕见：感染。罕见：脓肿性疱疹带状疱疹，外耳道炎，中耳炎。

肝胆系统：罕见：肝功能异常，SGPT升高。罕见：胆红素血症，SGOT升高。

代谢和营养：不常见：高血糖，口渴。罕见：痛风，高胆固醇血症，高脂血症，碱性磷酸酶升高，BUN升高，眶周水肿。

肌肉骨骼系统：频繁：关节痛，肌痛。罕见：关节炎。罕见：关节炎，肌肉无力，坐骨神经痛，肌腱炎。

生殖系统：罕见：月经失调，阴道炎。罕见：乳腺纤维腺病，乳腺肿瘤，乳腺疼痛。

呼吸系统：频繁：上呼吸道感染，下呼吸道感染。罕见：支气管炎，咳嗽，呼吸困难，鼻炎。罕见：支气管痉挛，呼吸抑制，鼻出血，缺氧，喉炎，肺炎。

皮肤和附件：罕见：瘙痒。罕见：痤疮，大疱性喷发，皮炎，糠疹，注射部位发炎，光敏反应，荨麻疹。

特殊感觉：频繁：复视，视力异常。罕见：眼睛刺激，眼痛，巩膜炎，味觉变态，耳鸣。罕见：结膜炎，角膜溃疡，流泪异常，妄想症，光检。

泌尿生殖系统：频发：尿路感染。不常见：膀胱炎，尿失禁。罕见：急性肾功能衰竭，排尿困难，排尿次数，夜尿症，多尿，肾盂肾炎，肾痛，尿retention留。

上市后经验

在Ambien的批准后使用过程中，已发现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

肝胆系统：急性肝细胞，胆汁淤积或混合性肝损伤，伴或不伴黄疸（即胆红素> 2×ULN，碱性磷酸酶≥2×ULN，转氨酶≥5×ULN）。

药物相互作用

中枢神经系统活性药物

中枢神经系统抑制剂

唑吡坦与其他中枢神经系统抑制药合用会增加中枢神经系统抑制的风险。唑吡坦与这些药物同时使用可能会增加睡意和精神运动障碍，包括驾驶能力受损[见警告和注意事项（ 5.1，5.2 ）] 。在健康志愿者中，针对几种中枢神经系统药物的单剂量相互作用研究评估了酒石酸唑吡坦。

丙咪嗪，氯丙嗪

丙咪嗪与唑吡坦合用只会使丙咪嗪的峰值水平降低20％，但没有产生药代动力学相互作用，但会降低机敏性。同样，氯丙嗪与唑吡坦合用时也没有药代动力学相互作用，但会降低机敏性和精神运动表现，但会产生累加效应[见临床药理学（12.3） ] 。

氟哌啶醇

一项涉及氟哌啶醇和唑吡坦的研究表明氟哌啶醇对唑吡坦的药代动力学或药效学没有影响。单剂量给药后缺乏药物相互作用不能预测慢性给药后没有作用[参见临床药理学（12.3） ] 。

醇

酒精和口服唑吡坦之间对精神运动表现有附加的不利影响[见警告和注意事项（ 5.1，5.2 ）] 。

舍曲林

唑吡坦和舍曲林的同时给药增加了唑吡坦的暴露[见临床药理学（12.3） ] 。

氟西汀

多次服用酒石酸唑吡坦和氟西汀后，观察到唑吡坦半衰期增加（17％）。没有证据表明对精神运动表现有累加作用[见临床药理学（12.3） ] 。

通过细胞色素P450影响药物代谢的药物

某些已知可诱导或抑制CYP3A的化合物可能会影响唑吡坦的暴露。诱导或抑制其他P450酶的药物对唑吡坦暴露的影响尚不清楚。

CYP3A4诱导剂

利福平

利福平是一种CYP3A4诱导剂，可显着降低唑吡坦的暴露量和药效学作用。利福平与唑吡坦合用可能会降低唑吡坦的疗效，因此不推荐使用[见临床药理学（12.3） ] 。

圣约翰草

CYP3A4诱导剂圣约翰草与唑吡坦合用可能会降低唑吡坦的血药浓度，不建议使用。

CYP3A4抑制剂

酮康唑

酮康唑是一种强效的CYP3A4抑制剂，增加了唑吡坦的暴露和药效学作用。当有效的CYP3A4抑制剂和唑吡坦同时给药时，应考虑使用较低剂量的唑吡坦[见临床药理学（12.3） ] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

据报道，在妊娠晚期，使用唑吡坦的母亲所生的新生儿会出现呼吸抑制和镇静症状[见临床注意事项和数据] 。关于怀孕期间使用唑吡坦的已发表数据尚未报道与唑吡坦和主要的出生缺陷有明确关联[参见数据]。在临床相关剂量下口服给予唑吡坦对怀孕的大鼠和兔子没有显示出对胎儿发育产生不利影响的风险[见数据]。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％–4％和15％–20％。

临床注意事项

胎儿/新生儿不良反应

唑吡坦穿过胎盘，并可能在新生儿中引起呼吸抑制和镇静作用。监测怀孕和分娩期间暴露于Ambien的新生儿是否有过度镇静，肌张力低下和呼吸抑制的迹象，并进行相应处理。

数据

人数据

来自观察性研究，出生登记和妊娠期使用唑吡坦的病例报告的公开数据未报告与唑吡坦和主要的出生缺陷明显相关。

售后报告中，母亲在怀孕期间服用唑吡坦的新生儿出生后发生重度至中度呼吸抑制病例的报道很少。这些情况需要人工通气或气管内插管。接受治疗后，大多数新生儿会在出生后几小时到几周内恢复。

唑吡坦已被证明可以穿过胎盘。

动物资料

在器官发生期间以4、20和100 mg base / kg / day的剂量向怀孕的大鼠口服唑吡坦，这大约是建议的最大人类剂量（MRHD）10 mg / day的5、25和120倍（ 8毫克唑吡坦碱）基于毫克/米2体表面积，造成延迟胎儿发育（不完全的胎儿骨骼形成）在母体中毒（共济失调）基于毫克/米2体表面积的剂量25和120倍的MRHD。

在器官发生期间向妊娠兔口服唑吡坦，剂量分别为1、4和16 mg base / kg / day，这是基于MRHD的10 mg / day（8 mg zolpidem base）的2.5、10和40倍以mg / m 2体表面积为基础的有毒性（降低体重增加）剂量的母体毒性剂量（mg / m 2体表面积）的MRHD 40倍时，会导致胚胎胎儿死亡和胎儿发育延迟（胎儿骨骼骨化不完全）。

从妊娠第15天到哺乳期，以4、20和100 mg / kg / day的剂量对怀孕的大鼠口服唑吡坦口服给药，这是MRHD为10 mg / day（8 mg唑吡旦碱的MRHD的5、25和120倍）（基于mg / m 2体表面积），延迟的后代生长和25倍和120倍剂量的MRHD降低的存活率，基于MR / m 2的体表面积。

哺乳期

风险摘要

来自公开文献的有限数据报道了人乳中唑吡坦的存在。有报道称，通过母乳暴露于唑吡坦的婴儿有过量的镇静作用[见临床注意事项]。没有关于唑吡坦对产奶量影响的信息。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Ambien的临床需求以及Ambien或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

临床注意事项

应监测通过母乳接触Ambien的婴儿的镇静剂过量，肌张力低下和呼吸抑制。哺乳期的妇女可以考虑在治疗期间以及安比恩给药后的23小时内（大约5个消除半衰期）中断母乳喂养，抽乳和丢弃母乳，以最大程度地减少对母乳喂养婴儿的药物暴露。

儿科用

不建议将Ambien用于儿童。唑吡坦在18岁以下小儿患者中的安全性和有效性尚未确定。

在一项针对患有注意力不足/多动障碍（ADHD）的失眠儿科患者（6-17岁）进行的为期8周的研究中，与睡前服用0.25 mg / kg的酒石酸唑吡坦口服溶液相比，其睡眠潜伏期不降低。安慰剂。精神病和神经系统疾病是唑吡坦与安慰剂相比最常见的治疗不良反应（> 5％），包括头晕（23.5％vs 1.5％），头痛（12.5％vs 9.2％），幻觉报道为7％接受唑吡坦治疗的儿科患者；接受安慰剂的小儿患者均未出现幻觉[见警告和注意事项（5.5） ] 。十个使用唑吡坦的患者（7.4％）由于不良反应而终止治疗。

老人用

接受唑吡坦≥60岁的美国对照临床试验中的154例患者和非美国临床试验中的897例患者。对于接受剂量小于等于10 mg或安慰剂的唑吡坦的美国患者，三类不良反应的发生率至少为唑吡坦的3％，并且唑吡坦的发生率至少是安慰剂发生率的两倍（即，可以被认为与毒品有关）。

共有30/1959（1.5％）名接受唑吡坦治疗的非美国患者报告跌倒，包括28/30岁（93％）≥70岁。在这28名患者中，有23名（82％）接受唑吡坦剂量> 10 mg。接受唑吡坦治疗的非美国患者中，共有24/1959（1.2％）名患者感到困惑，包括年龄≥70岁的18/24（75％）。在这18例患者中，有14例（78％）接受唑吡坦剂量> 10 mg。

老年患者的Ambien剂量为5 mg，以最大程度地减少与运动和/或认知能力受损以及对镇静/催眠药的异常敏感性有关的不良影响[请参阅警告和注意事项（5.2） ]。

药代动力学中的性别差异

女性从体内清除酒石酸唑吡坦的速率比男性低。与男性受试者相比，女性受试者在相同剂量下，唑吡坦的C max和AUC参数高约45％。鉴于在给定剂量下女性酒石酸唑吡坦的血药浓度高于男性，因此成年女性的Ambien推荐初始剂量为5 mg，成年男性的推荐剂量为5或10 mg。

在老年患者中，唑吡坦的清除率在男性和女性中相似。无论性别如何，老年患者推荐的安比恩剂量均为5 mg。

肝功能不全

对于轻度至中度肝功能不全的患者，安眠药的推荐剂量为每天5 mg，每天临睡前一次。避免在有严重肝功能不全的患者中使用Ambien，因为它可能会导致脑病[请参阅剂量和用法（2.2） ，警告和注意事项（5.8） ，临床药理学（12.3） ] 。

药物滥用和依赖性

受控物质

Zolpidem tartrate is classified as a Schedule IV controlled substance by federal regulation.

Abuse

Abuse and addiction are separate and distinct from physical dependence and tolerance. Abuse is characterized by misuse of the drug for non-medical purposes, often in combination with other psychoactive substances. Tolerance is a state of adaptation in which exposure to a drug induces changes that result in a diminution of one or more of the drug effects over time. Tolerance may occur to both desired and undesired effects of drugs and may develop at different rates for different effects.

Addiction is a primary, chronic, neurobiological disease with genetic, psychosocial, and environmental factors influencing its development and manifestations. It is characterized by behaviors that include one or more of the following: impaired control over drug use, compulsive use, continued use despite harm, and craving. Drug addiction is a treatable disease, using a multidisciplinary approach, but relapse is common.

Studies of abuse potential in former drug abusers found that the effects of single doses of zolpidem tartrate 40 mg were similar, but not identical, to diazepam 20 mg, while zolpidem tartrate 10 mg was difficult to distinguish from placebo.

Because persons with a history of addiction to, or abuse of, drugs or alcohol are at increased risk for misuse, abuse and addiction of zolpidem, they should be monitored carefully when receiving zolpidem or any other hypnotic.

Dependence

Physical dependence is a state of adaptation that is manifested by a specific withdrawal syndrome that can be produced by abrupt cessation, rapid dose reduction, decreasing blood level of the drug, and/or administration of an antagonist.

Sedative/hypnotics have produced withdrawal signs and symptoms following abrupt discontinuation. These reported symptoms range from mild dysphoria and insomnia to a withdrawal syndrome that may include abdominal and muscle cramps, vomiting, sweating, tremors, and convulsions. The following adverse events, which are considered to meet the DSM-III-R criteria for uncomplicated sedative/hypnotic withdrawal, were reported during US clinical trials following placebo substitution occurring within 48 hours following last zolpidem treatment: fatigue, nausea, flushing, lightheadedness, uncontrolled crying, emesis, stomach cramps, panic attack, nervousness, and abdominal discomfort. These reported adverse events occurred at an incidence of 1% or less. However, available data cannot provide a reliable estimate of the incidence, if any, of dependence during treatment at recommended doses. Postmarketing reports of abuse, dependence and withdrawal have been received.

过量

Signs and Symptoms

In postmarketing experience of overdose with zolpidem tartrate alone, or in combination with CNS-depressant agents, impairment of consciousness ranging from somnolence to coma, cardiovascular and/or respiratory compromise, and fatal outcomes have been reported.

Recommended Treatment

General symptomatic and supportive measures should be used along with immediate gastric lavage where appropriate. Intravenous fluids should be administered as needed. Zolpidem's sedative hypnotic effect was shown to be reduced by flumazenil and therefore may be useful; however, flumazenil administration may contribute to the appearance of neurological symptoms (convulsions). As in all cases of drug overdose, respiration, pulse, blood pressure, and other appropriate signs should be monitored and general supportive measures employed. Hypotension and CNS depression should be monitored and treated by appropriate medical intervention. Sedating drugs should be withheld following zolpidem overdosage, even if excitation occurs. The value of dialysis in the treatment of overdosage has not been determined, although hemodialysis studies in patients with renal failure receiving therapeutic doses have demonstrated that zolpidem is not dialyzable.

As with the management of all overdosage, the possibility of multiple drug ingestion should be considered. The physician may wish to consider contacting a poison control center for up-to-date information on the management of hypnotic drug product overdosage.

Ambien Description

Ambien contains zolpidem tartrate, a gamma-aminobutyric acid (GABA) A receptor positive modulator of the imidazopyridine class. Ambien is available in 5 mg and 10 mg strength tablets for oral administration.

Chemically, zolpidem is N,N,6-trimethyl-2-p-tolylimidazo[1,2-a] pyridine-3-acetamide L-(+)-tartrate (2:1). It has the following structure:

Zolpidem tartrate is a white to off-white crystalline powder that is sparingly soluble in water, alcohol, and propylene glycol. It has a molecular weight of 764.88.

Each Ambien tablet includes the following inactive ingredients: hydroxypropyl methylcellulose, lactose, magnesium stearate, microcrystalline cellulose, polyethylene glycol, sodium starch glycolate, and titanium dioxide. The 5 mg tablet also contains FD&C Red No. 40, iron oxide colorant, and polysorbate 80.

Ambien - Clinical Pharmacology

作用机理

Zolpidem is a GABA A receptor positive modulator presumed to exert its therapeutic effects in the short-term treatment of insomnia through binding to the benzodiazepine site of α1 subunit containing GABA A receptors, increasing the frequency of chloride channel opening resulting in the inhibition of neuronal excitation.

药效学

Zolpidem binds to GABA A receptors with greater affinity for α1 subunit relative to α2 and α3 subunit containing receptors. Zolpidem has no appreciable binding affinity for α5 subunit containing GABA A receptors. This binding profile may explain the relative absence of myorelaxant effects in animal studies. Zolpidem has no appreciable binding affinity for dopaminergic D2, serotonergic 5HT 2 , adrenergic, histaminergic or muscarinic receptors.

药代动力学

The pharmacokinetic profile of Ambien is characterized by rapid absorption from the gastrointestinal tract and a short elimination half-life (T 1/ 2 ) in healthy subjects.

In a single-dose crossover study in 45 healthy subjects administered 5 and 10 mg zolpidem tartrate tablets, the mean peak concentrations (C ma x ) were 59 (range: 29 to 113) and 121 (range: 58 to 272) ng/mL, respectively, occurring at a mean time (T ma x ) of 1.6 hours for both. The mean Ambien elimination half-life was 2.6 (range: 1.4 to 4.5) and 2.5 (range: 1.4 to 3.8) hours, for the 5 and 10 mg tablets, respectively. Ambien is converted to inactive metabolites that are eliminated primarily by renal excretion. Ambien demonstrated linear kinetics in the dose range of 5 to 20 mg. Total protein binding was found to be 92.5 ± 0.1% and remained constant, independent of concentration between 40 and 790 ng/mL. Zolpidem did not accumulate in young adults following nightly dosing with 20 mg zolpidem tartrate tablets for 2 weeks.

A food-effect study in 30 healthy male subjects compared the pharmacokinetics of Ambien 10 mg when administered while fasting or 20 minutes after a meal. Results demonstrated that with food, mean AUC and C max were decreased by 15% and 25%, respectively, while mean T max was prolonged by 60% (from 1.4 to 2.2 hr). The half-life remained unchanged. These results suggest that, for faster sleep onset, Ambien should not be administered with or immediately after a meal.

Special Populations

Elderly

In the elderly, the dose for Ambien should be 5 mg [see Warnings and Precautions (5) , Dosage and Administration (2) ] . This recommendation is based on several studies in which the mean C max , T 1/ 2 , and AUC were significantly increased when compared to results in young adults. In one study of eight elderly subjects (>70 years), the means for C max , T 1/ 2 , and AUC significantly increased by 50% (255 vs 384 ng/mL), 32% (2.2 vs 2.9 hr), and 64% (955 vs 1,562 ng∙hr/mL), respectively, as compared to younger adults (20 to 40 years) following a single 20 mg oral dose. Ambien did not accumulate in elderly subjects following nightly oral dosing of 10 mg for 1 week.

Hepatic impairment

The pharmacokinetics of Ambien in eight patients with chronic hepatic insufficiency was compared to results in healthy subjects. Following a single 20 mg oral zolpidem tartrate dose, mean C max and AUC were found to be two times (250 vs 499 ng/mL) and five times (788 vs 4,203 ng∙hr/mL) higher, respectively, in hepatically compromised patients. T max did not change. The mean half-life in cirrhotic patients of 9.9 hr (range: 4.1 to 25.8 hr) was greater than that observed in normal subjects of 2.2 hr (range: 1.6 to 2.4 hr) [see Dosage and Administration (2.2) , Warnings and Precautions (5.8) , Use in Specific Populations (8.7) ] .

Renal impairment

The pharmacokinetics of zolpidem tartrate was studied in 11 patients with end-stage renal failure (mean Cl Cr = 6.5 ± 1.5 mL/min) undergoing hemodialysis three times a week, who were dosed with zolpidem tartrate 10 mg orally each day for 14 or 21 days. No statistically significant differences were observed for C max , T max , half-life, and AUC between the first and last day of drug administration when baseline concentration adjustments were made. Zolpidem was not hemodialyzable. No accumulation of unchanged drug appeared after 14 or 21 days. Zolpidem pharmacokinetics was not significantly different in renally impaired patients. No dosage adjustment is necessary in patients with compromised renal function.

Drug Interactions

CNS depressants

Coadministration of zolpidem with other CNS depressants increases the risk of CNS depression [see Warnings and Precautions (5.2) ]. Zolpidem tartrate was evaluated in healthy volunteers in single-dose interaction studies for several CNS drugs. Imipramine in combination with zolpidem produced no pharmacokinetic interaction other than a 20% decrease in peak levels of imipramine, but there was an additive effect of decreased alertness. Similarly, chlorpromazine in combination with zolpidem produced no pharmacokinetic interaction, but there was an additive effect of decreased alertness and psychomotor performance.

A study involving haloperidol and zolpidem revealed no effect of haloperidol on the pharmacokinetics or pharmacodynamics of zolpidem. The lack of a drug interaction following single-dose administration does not predict the absence of an effect following chronic administration.

An additive adverse effect on psychomotor performance between alcohol and oral zolpidem was demonstrated [see Warnings and Precautions (5.2) ].

Following five consecutive nightly doses at bedtime of oral zolpidem tartrate 10 mg in the presence of sertraline 50 mg (17 consecutive daily doses, at 7:00 am, in healthy female volunteers), zolpidem C max was significantly higher (43%) and T max was significantly decreased (-53%). Pharmacokinetics of sertraline and N-desmethylsertraline were unaffected by zolpidem.

A single-dose interaction study with zolpidem tartrate 10 mg and fluoxetine 20 mg at steady-state levels in male volunteers did not demonstrate any clinically significant pharmacokinetic or pharmacodynamic interactions. When multiple doses of zolpidem and fluoxetine were given at steady state and the concentrations evaluated in healthy females, an increase in the zolpidem half-life (17%) was observed. There was no evidence of an additive effect in psychomotor performance.

Drugs that affect drug metabolism via cytochrome P450

Some compounds known to inhibit CYP3A may increase exposure to zolpidem. The effect of inhibitors of other P450 enzymes on the pharmacokinetics of zolpidem is unknown.

A single-dose interaction study with zolpidem tartrate 10 mg and itraconazole 200 mg at steady-state levels in male volunteers resulted in a 34% increase in AUC 0– ∞ of zolpidem tartrate. There were no pharmacodynamic effects of zolpidem detected on subjective drowsiness, postural sway, or psychomotor performance.

A single-dose interaction study with zolpidem tartrate 10 mg and rifampin 600 mg at steady-state levels in female subjects showed significant reductions of the AUC (-73%), C max (-58%), and T 1/2 (-36%) of zolpidem together with significant reductions in the pharmacodynamic effects of zolpidem tartrate. Rifampin, a CYP3A4 inducer, significantly reduced the exposure to and the pharmacodynamic effects of zolpidem [see Drug Interactions (7.2) ] .

Similarly, St. John's wort, a CYP3A4 inducer, may also decrease the blood levels of zolpidem.

A single-dose interaction study with zolpidem tartrate 5 mg and ketoconazole, a potent CYP3A4 inhibitor, given as 200 mg twice daily for 2 days increased C max of zolpidem (30%) and the total AUC of zolpidem (70%) compared to zolpidem alone and prolonged the elimination half-life (30%) along with an increase in the pharmacodynamic effects of zolpidem [see Drug Interactions (7.2) ] .

Additionally, fluvoxamine (a strong inhibitor of CYP1A2 and a weak inhibitor of CYP3A4 and CYP2C9) and ciprofloxacin (a strong inhibitor of CYP1A2 and a moderate inhibitor of CYP3A4) are also likely to inhibit zolpidem's metabolic pathways, potentially leading to an increase in zolpidem exposure.

Other drugs with no interactions with zolpidem

A study involving cimetidine/zolpidem tartrate and ranitidine/zolpidem tartrate combinations revealed no effect of either drug on the pharmacokinetics or pharmacodynamics of zolpidem.

Zolpidem tartrate had no effect on digoxin pharmacokinetics and did not affect prothrombin time when given with warfarin in healthy subjects.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

Zolpidem was administered to mice and rats for 2 years at oral doses of 4, 18, and 80 mg base/kg/day. In mice, these doses are approximately 2.5, 10, and 50 times the MRHD of 10 mg/day (8 mg zolpidem base) based on mg/m 2 body surface area and in rats, these doses are approximately 5, 20, and 100 times the MRHD based on mg/m 2 body surface area. No evidence of carcinogenic potential was observed in mice. In rats, renal tumors (lipoma, liposarcoma) were seen at the mid and high doses.

诱变

Zolpidem was negative in in vitro (bacterial reverse mutation, mouse lymphoma, and chromosomal aberration) and in vivo (mouse micronucleus) genetic toxicology assays.

生育能力受损

Zolpidem was administered to rats at 4, 20, and 100 mg base/kg/day, which are approximately 5, 25, and 120 times the MRHD of 10 mg/day (8 mg zolpidem base) based on mg/m 2 body surface area, prior to and during mating, and continuing in females through postpartum day 25. Zolpidem caused irregular estrus cycles and prolonged precoital intervals at the highest dose tested, which is approximately 120 times the MRHD based on mg/m 2 body surface area. The NOAEL for these effects is 25 times the MRHD based on a mg/m 2 body surface area. There was no impairment of fertility at any dose tested.

临床研究

Transient Insomnia

Normal adults experiencing transient insomnia (n=462) during the first night in a sleep laboratory were evaluated in a double-blind, parallel group, single-night trial comparing two doses of zolpidem (7.5 and 10 mg) and placebo. Both zolpidem doses were superior to placebo on objective (polysomnographic) measures of sleep latency, sleep duration, and number of awakenings.

Normal elderly adults (mean age 68) experiencing transient insomnia (n=35) during the first two nights in a sleep laboratory were evaluated in a double-blind, crossover, 2-night trial comparing four doses of zolpidem (5, 10, 15 and 20 mg) and placebo. All zolpidem doses were superior to placebo on the two primary PSG parameters (sleep latency and efficiency) and a

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