Lunesta的适应症和用法

匹克隆®（右佐匹克隆）指示用于治疗失眠。在受控的门诊和睡眠实验室研究中，睡前服用Lunesta可以减少睡眠潜伏期并改善睡眠维持。

为支持疗效而进行的临床试验持续时间长达6个月。对睡眠潜伏期和维持能力的最终正式评估是在6周研究（仅成人）中的第4周，2周研究（仅限老年人）的末尾和6个月研究（成人）的末期进行的只要）。

Lunesta剂量和给药

为患者使用最低有效剂量。

成人剂量

推荐的起始剂量为1 mg。如果临床上指示，剂量可以提高到2 mg或3 mg。在某些患者中，使用2 mg或3 mg剂量后Lunesta的早晨血液水平较高，增加了第二天驾驶和其他需要完全警觉的活动受到损害的风险[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ） ]。临睡前每天一次，Lunesta的总剂量不应超过3 mg [参见警告和注意事项（ 5.6 ） ]。

老年或虚弱的患者

老年或虚弱患者的Lunesta总剂量不应超过2 mg。

患有严重肝功能不全或服用强效CYP3A4抑制剂的患者

在患有严重肝功能不全的患者或与Lunesta联合强效CYP3A4抑制剂的患者中，Lunesta的总剂量不应超过2 mg [参见警告和注意事项（ 5.7 ） ]。

与CNS抑制剂合用

当Lunesta与其他中枢神经系统（CNS）抑制剂合用时，可能需要调整剂量，因为可能会产生累加作用[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]。

食物管理

在高脂高脂餐时或餐后立即服用Lunesta会导致吸收减慢，并有望降低Lunesta对睡眠潜伏期的影响[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

剂型和优势

Lunesta有1毫克，2毫克和3毫克的口服强度。

Lunesta 3 mg片剂是圆形的，深蓝色的，薄膜包衣的，在一侧具有凹陷的S193标记。

Lunesta 2 mg片剂是圆形的，白色的，薄膜包衣的，在一侧带有凹陷的S191标记。

Lunesta 1 mg片剂为圆形，浅蓝色，膜衣，在一侧带有凹陷的S190标记。

禁忌症

服用Lunesta后经历复杂睡眠行为的患者禁用Lunesta [见警告和注意事项（ 5.1 ）]。

Lunesta是已知对eszopiclone过敏的患者的禁忌症。过敏反应包括过敏反应和血管性水肿[见警告和注意事项（ 5.3 ）] 。

警告和注意事项

复杂的睡眠行为

首次或以后使用Lunesta后，可能会出现复杂的睡眠行为，包括行走，睡眠，开车和从事其他活动而未完全清醒。在复杂的睡眠行为中，患者可能会受到重伤或伤害他人。这样的伤害可能会导致致命的后果。还报告了其他复杂的睡眠行为（例如，准备和饮食，打电话或做爱）。患者通常不记得这些事件。上市后的报告显示，单独使用推荐剂量的Lunesta可能会发生复杂的睡眠行为，无论是否同时使用酒精或其他中枢神经系统抑制剂（参见药物相互作用（ 7.1 ）） 。如果患者经历复杂的睡眠行为，请立即停用Lunesta。

中枢神经系统抑制作用和次日受损

Lunesta是一种中枢神经系统抑制剂，即使按处方使用，也可能以较高剂量（2 mg或3 mg）损害某些患者的白天功能。处方者应监测过度的镇静作用，但在没有症状（甚至主观改善）的情况下可能会发生损伤，并且普通临床检查可能无法可靠地检测出损伤（即，少于正式的精神运动测试）。尽管可能会发展出对Lunesta的药代动力学耐受性或适应性，但应提醒使用3 mg Lunesta的患者在驾驶后第二天不要驾驶或从事其他危险活动或需要完全精神警觉的活动。

与其他中枢神经系统抑制剂（例如苯二氮卓类药物，阿片类药物，三环类抗抑郁药，酒精）同时使用会产生加性效应，包括白天使用。应考虑将Lunesta和伴随的中枢神经系统抑制剂降低剂量[见剂量和用法（ 2.4 ）]。

不建议在睡前或半夜将Lunesta与其他镇静催眠药同时使用。

如果在不超过一整夜的睡眠时间（7至8小时）的情况下服用Lunesta，则第二天出现精神运动障碍的风险会增加；如果服用高于推荐剂量；如果与其他中枢神经系统抑制剂合用；或与其他可增加eszopiclone血药水平的药物合用[参见剂量和用法（ 2.3 ）和临床研究（ 14.3 ）]。

由于Lunesta可能会导致嗜睡和意识下降，因此患者（尤其是老年人）跌倒的风险较高。

需要评估合并症诊断

由于睡眠障碍可能是身体和/或精神疾病的表现，因此，只有在仔细评估患者后才能开始对失眠的对症治疗。治疗7至10天后失眠未缓解可能表明存在应评估的原发性精神病和/或医学疾病。失眠加剧或出现新的思维或行为异常可能是无法识别的精神病或身体疾病的结果。在镇静/催眠药（包括Lunesta）的治疗过程中出现了这些发现。由于Lunesta的一些重要不良作用似乎与剂量有关，因此使用尽可能低的有效剂量非常重要，尤其是在老年人中[参见剂量和用法（ 2.1 ）]。

严重的过敏反应和类过敏反应

据报道，在服用首剂或后续剂量的镇静催眠药（包括Lunesta）后，出现罕见的舌头，声门或喉头血管性水肿病例。一些患者还有其他症状，例如呼吸困难，喉咙闭合或恶心和呕吐，提示过敏反应。一些患者在急诊室需要药物治疗。如果血管性水肿累及舌头，声门或喉部，则可能发生气道阻塞并致命。用Lunesta治疗后发生血管性水肿的患者不应再用该药物治疗。

思维异常和行为改变

据报道，与镇静/催眠药的使用相关的各种异常的思维和行为改变都发生了。其中一些变化的特征可能是抑制作用降低（例如，攻击性和外向性似乎不合时宜），类似于酒精和其他中枢神经系统抑制剂产生的作用。其他报告的行为变化包括怪异的行为，躁动，幻觉和人格解体。健忘症和其他神经精神症状可能会意外发生。

很少能确定地确定上述异常行为的特定情况是药物引起的，起源自发的还是潜在的精神病或身体疾病的结果。但是，任何新的行为迹象或令人关注的症状的出现都需要仔细且立即的评估。

提款效果

在迅速降低剂量或突然停止使用镇静剂/催眠药后，已有报告的症状和体征与退出其他中枢神经系统抑制药物的症状和体征相似[见药物滥用和依赖性（ 9 ）] 。

药物管理时机

睡前应立即服用Lunesta。在仍处于运动状态时服用镇静剂/催眠药可能会导致短期记忆障碍，幻觉，协调能力下降，头晕和头晕。

特殊人群

用于老年人和/或虚弱的患者

反复暴露后对运动和/或认知功能的损害或对镇静/催眠药的异常敏感性是治疗老年和/或虚弱患者的关注点。对于年老或虚弱的患者，剂量不应超过2 mg [参见剂量和用法（ 2.2 ）] 。

用于伴发疾病的患者

并发埃索匹克隆的临床经验有限。在可能影响新陈代谢或血液动力学反应的疾病或状况的患者中，应谨慎使用依佐匹克隆。

在健康志愿者中进行的一项研究未显示出比推荐剂量埃索比克隆高2.5倍（7毫克）的呼吸抑制作用。但是，如果呼吸功能受损的患者需要服用Lunesta，则应谨慎。

在严重肝功能不全的患者中，Lunesta的剂量不应超过2 mg，因为全身暴露量是这类患者的两倍。对于轻度或中度肝功能不全的受试者似乎无需调整剂量。在任何程度的肾功能不全的受试者中似乎都不需要调整剂量，因为少于10％的eszopiclone会在尿液中原样排泄。

在服用Lunesta的同时服用CYP3A4的强效抑制剂如酮康唑的患者应减少Lunesta的剂量。当Lunesta与具有已知CNS抑制作用的药物一起给药时，也建议向下调整剂量。

用于抑郁症患者

在使用镇静催眠药治疗的主要抑郁症患者中，与镇静/催眠药的使用相关的抑郁症恶化（包括自杀念头和行动（包括完全自杀））已有报道。

镇静/催眠药应谨慎用于表现出抑郁症状和体征的患者。此类患者可能存在自杀倾向，可能需要采取保护措施。有意用药过量在这组患者中更为常见。因此，应在任何一次为患者开出最少可行量的药物。

不良反应

标签的“警告和注意事项”部分中更详细地描述了以下内容：

• 复杂的睡眠行为[请参阅带框警告和警告和注意事项（ 5.1 ）]
• 中枢神经系统抑制作用和and日损害[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]
• 需要对合并症进行评估[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]
• 严重的过敏反应和类过敏反应[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]
• 异常思维和行为改变[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）]
• 撤回影响[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]
• 药物管理时机[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）]
• 特殊人群[请参阅警告和注意事项（ 5.8 ）]

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

Lunesta的售前开发计划包括来自两组不同研究的患者和/或正常受试者的埃佐匹克隆暴露：临床药理/药代动力学研究中约400名正常受试者，以及安慰剂对照临床有效性研究中约1550名患者，相当于约263名患者接触年限。 Lunesta的治疗条件和持续时间差异很大，包括（重叠的类别）研究的开放标签和双盲阶段，住院患者和门诊患者以及短期和长期暴露。通过收集不良事件，身体检查结果，生命体征，体重，实验室分析和心电图评估不良反应。

所述不良反应的发生频率代表经历过至少一次所列类型不良反应的个体的比例。如果反应是首次发生或在患者接受基线评估后接受治疗时加重，则认为该反应是正在治疗。

临床试验经验

不良反应导致治疗中断

在老年人的安慰剂对照平行组临床试验中，接受安慰剂的208名患者中有3.8％，接受2 mg Lunesta的215名患者中有2.3％和接受1 mg Lunesta的72名患者中有1.4％因不良反应。在为期6周的成人平行研究中，没有3毫克臂的患者因不良反应而停药。在为期6个月的成人失眠患者的长期研究中，接受安慰剂的195名患者中有7.2％接受了3 mg Lunesta治疗的195名患者中有12.8％因不良反应而停药。导致中断的反应的发生率均不超过2％。

在对照试验中观察到不良反应发生率≥2％

表1显示了在非老年人中剂量为2或3 mg的Lunesta的3期安慰剂对照研究的不良反应发生率。该试验的治疗时间为44天。该表仅包括发生在2％或以上接受Lunesta 2 mg或3 mg治疗的患者中的反应，其中接受Lunesta治疗的患者的发生率高于接受安慰剂治疗的患者。

表1的不良反应表明成人的剂量反应关系包括病毒感染，口干，头晕，幻觉，感染，皮疹和不愉快的味道，这种关系对于不愉快的味道最明显。

表2显示了老年人（65-86岁）在1或2 mg剂量的Lunesta的3期安慰剂对照研究的合并不良反应发生率。这些试验的治疗时间为14天。该表仅包括发生在2％或更多接受Lunesta 1 mg或2 mg治疗的患者中的反应，其中接受Lunesta治疗的患者的发生率高于接受安慰剂治疗的患者。

表2的不良反应表明老年人的剂量反应关系包括疼痛，口干和难闻的味道，这种关系对于不愉快的味道也最清楚。

这些数字不能用来预测在常规医学实践过程中的不良反应发生率，因为患者的特征和其他因素可能与临床试验中普遍存在的特征不同。同样，所引用的频率不能与从涉及不同治疗方法，用途和研究者的其他临床研究中获得的数据进行比较。但是，引用的数字确实为开处方的医生提供了一些依据，可用来估计药物和非药物因素对研究人群不良反应发生率的相对贡献。

Lunesta上市前评估期间观察到的其他反应

以下是经过修改的COSTART术语列表，这些术语反映了不良反应部分介绍中定义的不良反应，并且在第2阶段和第3阶段临床试验期间，约有1550名接受Lunesta治疗且剂量范围为1至3.5 mg /天的受试者报告了这些不良反应遍及美国和加拿大。除表1和表2中已列出的那些或标签中已列出的反应，一般人群中常见的次要反应以及与药物无关的反应外，所有报告的反应均包括在内。尽管报道的反应发生在用Lunesta治疗期间，但不一定是由它引起的。

反应按照身体系统分类，并按照以下定义按频率递减的顺序列出：频繁发生的不良反应是指至少1/100患者中一次或多次发生的不良反应。很少发生的不良反应是少于1/100患者但至少1 / 1,000患者中发生的不良反应；罕见的不良反应是少于1 / 1,000名患者中发生的不良反应。特定性别的反应根据其在适当性别下的发生率进行分类。

身体整体：频繁：胸痛；罕见：过敏反应，蜂窝组织炎，面部浮肿，发烧，口臭，中暑，疝气，全身不适，颈部僵硬，光敏性。

心血管系统：频繁：偏头痛；罕见：高血压；罕见：血栓性静脉炎。

消化系统：罕见：厌食，胆石症，食欲增加，黑便，口腔溃疡，口渴，溃疡性口腔炎；罕见：结肠炎，吞咽困难，胃炎，肝炎，肝肿大，肝损伤，胃溃疡，口腔炎，舌头水肿，直肠出血。

血淋巴系统：罕见：贫血，淋巴结肿大。

代谢和营养：经常：周围水肿；罕见：高胆固醇血症，体重增加，体重减轻；罕见：脱水，痛风，高脂血症，低钾血症。

肌肉骨骼系统：罕见：关节炎，滑囊炎，关节疾病（主要是肿胀，僵硬和疼痛），腿抽筋，肌无力，抽搐；罕见：关节病，肌病，上睑下垂。

神经系统：罕见：躁动，冷漠，共济失调，情绪不稳，敌意，高渗，hypethesia，不协调，失眠，记忆力减退，神经官能症，眼球震颤，感觉异常，反射减弱，思维异常（主要是集中注意力），眩晕罕见：步态异常，欣快，感觉异常，运动不足，神经炎，神经病，木僵，震颤。

呼吸系统：罕见：哮喘，支气管炎，呼吸困难，鼻出血，打ic，喉炎。

皮肤和附件：罕见：痤疮，脱发，接触性皮炎，皮肤干燥，湿疹，皮肤变色，出汗，荨麻疹；罕见：多形性红斑，糠osis病，带状疱疹，多毛症，斑丘疹，水疱性皮疹。

特殊感觉：不常见：结膜炎，干眼症，耳痛，外耳道炎，中耳炎，耳鸣，前庭疾病；罕见：听觉过敏，虹膜炎，瞳孔散大，畏光。

泌尿生殖系统：罕见：闭经，乳房肿大，乳房增大，乳腺肿瘤，乳房疼痛，膀胱炎，排尿困难，女性哺乳，血尿，肾结石，肾脏疼痛，乳腺炎，月经过多，子宫出血，尿频，尿失禁，子宫出血，阴道出血，阴道炎;罕见：少尿，肾盂肾炎，尿道炎。

上市后经验

除了在临床试验中观察到的不良反应外，在Lunesta的上市后监视期间，还报告了以嗅觉障碍为特征的嗅觉障碍，即嗅觉障碍。由于此事件是从未知大小的人群中自发报告的，因此无法估计此事件的发生频率。

药物相互作用

中枢神经系统活性药物

乙醇：对精神运动性能的添加剂的效果被认为与右佐匹克隆和乙醇合用[见警告和注意事项（ 5.1 ， 5.2 ）]。

奥氮平：埃佐匹克隆和奥氮平的共同给药导致DSST评分降低。相互作用是药效学的。两种药物的药代动力学均无变化。

抑制或诱导CYP3A4的药物

抑制CYP3A4的药物（酮康唑）

CYP3A4是消除艾司佐匹克隆的主要代谢途径。并用ketoconazole（一种强效CYP3A4抑制剂）可增加eszopiclone的暴露量。 CYP3A4的其他强抑制剂（例如伊曲康唑，克拉霉素，奈法唑酮，曲安霉素，利托那韦，奈非那韦）的作用相似。患者将Lunesta与有效的CYP3A4抑制剂共同给药需要减少Lunesta的剂量[见剂量和给药方法（ 2.3 ）]。

诱导CYP3A4（利福平）的药物

并用利福平（一种有效的CYP3A4诱导剂）可降低外消旋佐匹克隆的暴露80％。依佐匹克隆可能会产生类似的效果。与CYP3A4诱导剂合用可能降低Lunesta的暴露量和作用。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

孕妇使用Lunesta的可用药物警戒数据不足以识别与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良母婴后果的风险。在整个器官发生过程中，在妊娠大鼠和兔子中进行的动物繁殖研究中，没有致畸性的证据。在整个妊娠和哺乳期给大鼠服用依佐匹克隆，在所有测试剂量下均会产生后代毒性。最低剂量约为3 mg /天的最大推荐人剂量（MRHD）的200倍（基于mg / m 2体表面积） （请参见数据） 。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

在整个器官发生过程中，对怀孕的大鼠（62.5、125或250 mg / kg /天）和兔子（4、8或16 mg / kg /天）口服给予eszopiclone并没有显示出最高测试剂量的致畸性证据。在大鼠中，在中剂量和高剂量时，观察到胎儿体重减少，骨骼变化和/或骨化延迟的发生率增加。以mg / m 2为基础，对胚胎胎儿发育产生不利影响的未观察到的效应剂量是MRHD（3 mg /天）的200倍。在兔中未观察到对胚胎胎儿发育的影响；以mg / m 2为基础，测试的最高剂量约为MRHD的100倍。

在整个妊娠和哺乳期，对怀孕的大鼠口服给予埃索佐匹克隆（60、120或180 mg / kg /天）会导致植入后损失增加，出生后幼崽体重和存活率降低以及所有剂量下的幼崽惊吓反应增加。以mg / m 2为基础，测试的最低剂量约为MRHD的200倍。依佐匹克隆对后代的其他发育指标或生殖功能没有影响。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳或动物乳中eszopiclone的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶生产的影响的数据。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Lunesta的临床需求以及Lunesta或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

Lunesta的安全性和有效性尚未在儿科患者中确立。 Lunesta未能在患有注意力缺乏/多动症（ADHD）相关失眠的小儿患者的对照临床研究中证明其疗效。

在一项为期12周的对照研究中，使用Lunesta口服片剂（1、2或3毫克片剂）治疗483例与ADHD相关的失眠的小儿患者（6-17岁）（其中65％的患者使用了ADHD伴随疗法） ，n = 323）或安慰剂（n = 160）。与安慰剂相比，Lunesta并没有显着降低持续睡眠的潜伏期，这在治疗12周后通过多导睡眠图测量。精神病和神经系统疾病是使用Lunesta和安慰剂观察到的最常见的治疗急救不良反应，包括消化不良（9％比1％），头晕（6％比2％），幻觉（2％比0％）。和自杀念头（0.3％比0％）。与安慰剂组的3例患者（2％）相比，接受Lunesta的9例患者（3％）因不良反应而中止治疗。

在从断奶至性成熟的幼年大鼠口服给予eszopiclone（2至300 mg / kg /天），神经行为受损（听觉惊吓反应改变）和生殖毒性（对雄性生殖器官重量和组织病理学的不利影响）的研究剂量≥5mg / kg /天。在男性和女性中，≥10 mg / kg /天的性成熟延迟。无效剂量（2 mg / kg）与艾司佐匹克隆和代谢物（S）-去甲基佐匹克隆[[S] -DMZ]的血浆暴露量（AUC）大约是成年人在MRHD时人血浆暴露量的2倍（3 mg / kg） /天）。

当从断奶至性成熟时对幼犬口服给予eszopiclone（剂量为1至50 mg / kg / day）时，以≥5 mg / kg / day的剂量观察到神经毒性（惊厥）。剂量≥10mg / kg /天时，注意到肝毒性（肝酶升高，肝细胞空泡化和变性）和生殖毒性（对男性生殖器官重量和组织病理学的不利影响）。无效剂量（1 mg / kg）与成人在MRHD时血浆中eszopiclone和（S）-DMZ的血浆暴露量（AUC）分别约为人体血浆暴露量的3倍和2倍。

老人用

接受eszopiclone的双盲，平行组，安慰剂对照临床试验的287名受试者年龄在65至86岁之间。在为期2周，夜间服用2mg埃佐匹克隆的2周研究中，老年受试者（中位年龄= 71岁）的总体不良事件与年轻成年人无异[见不良反应（ 6 ）] 。 Lunesta 2 mg在老年人中表现出睡眠潜伏期的显着减少和睡眠维持的改善。与非老年人相比，65岁及65岁以上的受试者消除铁索比克隆的时间更长，总暴露量更高。因此，建议老年患者减少剂量[见剂量和用法（ 2.2 ），临床药理学（ 12.3 ）] 。

肝功能不全

轻度至中度肝功能不全的患者无需调整剂量。与健康志愿者相比，严重受损患者的暴露增加。重度肝功能不全患者的Lunesta剂量不应超过2 mg。肝功能不全的患者应谨慎使用Lunesta [参见剂量和用法（ 2.3 ），临床药理学（ 12.3 ）] 。

药物滥用和依赖性

受控物质

Lunesta是《管制物质法》中的附表IV管制物质。同一分类下的其他物质是苯二氮卓类和非苯二氮卓类催眠药扎来普仑和唑吡坦。依佐匹克隆是具有与苯二氮卓无关的化学结构的催眠药，但它具有苯二氮卓的某些药理特性。

滥用

虐待和成瘾与身体的依赖和宽容是分开的，并且是截然不同的。滥用的特征在于经常将其与其他精神活性物质联合用于非医学目的而滥用药物。身体依赖性是一种适应性状态，其表现为特定的戒断综合症，该综合症可以通过突然戒断，迅速减少剂量，降低药物的血药水平和/或施用拮抗剂来产生。耐受性是一种适应性状态，在这种状态下，接触药物会引起变化，从而导致随着时间的推移减弱一种或多种药物的作用。药物的期望作用和不期望作用都可能产生耐受性，并且对于不同作用可能会以不同的速率发展。

成瘾是一种具有遗传，社会心理和环境因素的原发性慢性神经生物学疾病，会影响其发展和表现。它的特征在于包括以下一种或多种行为：对药物使用的控制不力，强迫使用，尽管受到伤害仍继续使用和渴望。吸毒成瘾是一种可以治疗的疾病，需要采取多学科的方法，但是复发是很常见的。

在对具有苯二氮卓类药物滥用史的个人进行的滥用责任研究中，剂量为6和12 mg的依佐匹克隆产生的欣快效应与地西epa 20 mg相似。在这项研究中，剂量是最大推荐剂量的2倍或更大，对Lunesta和地西epa的失忆和幻觉报道均与剂量有关。

依存关系

Lunesta的临床试验经验表明，没有证据表明存在严重的戒断综合征。然而，在最后一次Lunesta治疗后48小时内发生安慰剂替代治疗后的临床试验中，据报道在DSM-IV标准中包括了以下有关简单的镇静/催眠药撤退的不良事件：焦虑，异常梦境，恶心和胃部不适。这些报告的不良事件发生率为2％或更少。苯二氮卓类药物和类似药物的使用可能导致身体和心理上的依赖性。滥用和依赖的风险随着治疗的剂量和持续时间以及同时使用其他精神活性药物而增加。有酗酒或吸毒史或精神病史的患者的风险也更大。这些患者在接受Lunesta或任何其他催眠药时应接受仔细的监视。

公差

反复使用这些药物数周后，可能会导致苯二氮卓类药物和类似苯二氮卓类药物的催眠作用丧失某些功效。

在六个月内未观察到对任何睡眠测量参数的耐受性的发展。在安慰剂对照的44天研究中通过对Lunesta的入睡时间和睡眠维持时间进行4周客观和6周主观测量，并通过对入睡时间的主观评估来评估对Lunesta 3 mg疗效的耐受性安慰剂对照研究进行了6个月的睡眠发作（WASO）后的唤醒时间。

过量

在使用依佐匹克隆的临床试验中，据报道有1例过量服用36毫克依佐匹克隆的药物过量，受试者完全康复。自商业营销开始以来，据报道自发出现埃索匹克隆过量的病例，剂量高达270毫克（埃索匹克隆最大推荐剂量的90倍），患者已康复。仅与其他中枢神经系统药物或酒精类药物联合使用时，与Lunesta过量有关的死亡报告。

体征和症状

中枢神经系统抑制剂的过量用药迹象和症状预计会以临床前测试中所指出的药理作用的夸大形式出现。已经描述了从嗜睡到昏迷的意识障碍。在欧洲上市后报告中，曾报道过过量服用消旋唑吡酮后出现致命后果的个别案例，其中最常见的情况是与其他中枢神经系统抑制药过量有关。据报道，高铁血红蛋白血症与过量的外消旋佐匹克隆有关。

推荐治疗

在适当的情况下，应使用一般的症状和支持措施以及立即洗胃。 Intravenous fluids should be administered as needed. Flumazenil may be useful. As in all cases of drug overdose, respiration, pulse, blood pressure, and other appropriate signs should be monitored and general supportive measures employed. Hypotension and CNS depression should be monitored and treated by appropriate medical intervention. Consider monitoring methemoglobin in the setting of high-dose overdosage. The value of dialysis in the treatment of overdosage has not been determined.

As with the management of all overdosage, the possibility of multiple drug ingestion should be considered. The physician may wish to consider contacting a poison control center for up-to-date information on the management of hypnotic drug product overdosage.

Lunesta Description

Lunesta (eszopiclone) is a nonbenzodiazepine hypnotic agent that is a pyrrolopyrazine derivative of the cyclopyrrolone class. The chemical name of eszopiclone is (+)-(5S)-6-(5-chloropyridin-2-yl)-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b] pyrazin-5-yl 4-methylpiperazine-1-carboxylate. Its molecular weight is 388.81, and its empirical formula is C 17 H 17 ClN 6 O 3 . Eszopiclone has a single chiral center with an ( S )-configuration.具有以下化学结构：

Eszopiclone is a white to light-yellow crystalline solid. Eszopiclone is very slightly soluble in water, slightly soluble in ethanol, and soluble in phosphate buffer (pH 3.2).

Eszopiclone is formulated as film-coated tablets for oral administration. Lunesta tablets contain 1 mg, 2 mg, or 3 mg eszopiclone and the following inactive ingredients: calcium phosphate, colloidal silicon dioxide, croscarmellose sodium, hypromellose, lactose, magnesium stearate, microcrystalline cellulose, polyethylene glycol, titanium dioxide, and triacetin. In addition, both the 1 mg and 3 mg tablets contain FD&C Blue #2.

Lunesta - Clinical Pharmacology

作用机理

The mechanism of action of eszopiclone as a hypnotic is unclear; however, its effect could be related to its interaction with GABA-receptor complexes at binding domains located close to or allosterically coupled to benzodiazepine receptors.

药代动力学

The pharmacokinetics of eszopiclone have been investigated in healthy subjects (adult and elderly) and in patients with hepatic disease or renal disease. In healthy subjects, the pharmacokinetic profile was examined after single doses of up to 7.5 mg and after once-daily administration of 1, 3, and 6 mg for 7 days. Eszopiclone is rapidly absorbed, with a time to peak concentration (t max ) of approximately 1 hour and a terminal-phase elimination half-life (t 1/2 ) of approximately 6 hours. In healthy adults, Lunesta does not accumulate with once-daily administration, and its exposure is dose-proportional over the range of 1 to 6 mg.

Absorption and Distribution

Eszopiclone is rapidly absorbed following oral administration. Peak plasma concentrations are achieved within approximately 1 hour after oral administration. Eszopiclone is weakly bound to plasma protein (52-59%). The large free fraction suggests that eszopiclone disposition should not be affected by drug-drug interactions caused by protein binding. The blood-to-plasma ratio for eszopiclone is less than one, indicating no selective uptake by red blood cells.

代谢

Following oral administration, eszopiclone is extensively metabolized by oxidation and demethylation. The primary plasma metabolites are ( S )-zopiclone-N-oxide and ( S )-N-desmethyl zopiclone; the latter compound binds to GABA receptors with substantially lower potency than eszopiclone, and the former compound shows no significant binding to this receptor. In vitro studies have shown that CYP3A4 and CYP2E1 enzymes are involved in the metabolism of eszopiclone. Eszopiclone did not show any inhibitory potential on CYP450 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, and 3A4 in cryopreserved human hepatocytes.

消除

After oral administration, eszopiclone is eliminated with a mean t 1/2 of approximately 6 hours. Up to 75% of an oral dose of racemic zopiclone is excreted in the urine, primarily as metabolites. A similar excretion profile would be expected for eszopiclone, the S-isomer of racemic zopiclone. Less than 10% of the orally administered eszopiclone dose is excreted in the urine as parent drug.

食物的作用

In healthy adults, administration of a 3 mg dose of eszopiclone after a high-fat meal resulted in no change in AUC, a reduction in mean C max of 21%, and delayed t max by approximately 1 hour. The half-life remained unchanged, approximately 6 hours. The effects of Lunesta on sleep onset may be reduced if it is taken with or immediately after a high-fat/heavy meal.

特定人群

Age

Compared with nonelderly adults, subjects 65 years and older had an increase of 41% in total exposure (AUC) and a slightly prolonged elimination of eszopiclone (t 1/2 approximately 9 hours). C max was unchanged. Therefore, in elderly patients the dose should not exceed 2 mg.

性别

The pharmacokinetics of eszopiclone in men and women are similar.

种族

In an analysis of data on all subjects participating in Phase 1 studies of eszopiclone, the pharmacokinetics for all races studied appeared similar.

肝功能不全

Pharmacokinetics of a 2 mg eszopiclone dose were assessed in 16 healthy volunteers and in 8 subjects with mild, moderate, and severe liver disease. Exposure was increased 2-fold in severely impaired patients compared with the healthy volunteers. C max and t max were unchanged. No dose adjustment is necessary for patients with mild-to-moderate hepatic impairment. Dose reduction is recommended for patients with severe hepatic impairment. Lunesta should be used with caution in patients with hepatic impairment [see Dosage and Administration ( 2.3 )] .

肾功能不全

The pharmacokinetics of eszopiclone were studied in 24 patients with mild, moderate, or severe renal impairment. AUC and C max were similar in the patients compared with demographically matched healthy control subjects. No dose adjustment is necessary in patients with renal impairment, since less than 10% of the orally administered eszopiclone dose is excreted in the urine as parent drug.

药物相互作用

Eszopiclone is metabolized by CYP3A4 and CYP2E1 via demethylation and oxidation. There were no pharmacokinetic or pharmacodynamic interactions between eszopiclone and paroxetine. When eszopiclone was coadministered with olanzapine, no pharmacokinetic interaction was detected in levels of eszopiclone or olanzapine, but a pharmacodynamic interaction was seen on a measure of psychomotor function. Eszopiclone and lorazepam decreased each other's C max