Lutathera的适应症和用法

Lutathera适用于治疗成人生长抑素受体阳性的胃肠道胰腺神经内分泌肿瘤（GEP-NETs），包括前肠，中肠和后肠神经内分泌肿瘤。

Lutathera剂量和给药

重要安全说明

Lutathera是一种放射性药物。采取适当的安全措施以尽量减少辐射的暴露[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。处理Lutathera时，请使用防水手套和有效的辐射屏蔽。包括Lutathera在内的放射性药物应由医疗服务提供者使用或控制，这些服务提供者应具有经过安全培训和使用放射性药物的特殊培训和经验的资格，并且其经验和培训已获得相应的政府机构的许可，以授权使用使用放射性药物。

发起Lutathera前核实生育潜力的女性的妊娠状态[见特殊人群中使用（ 8.1 ， 8.3 ）]。

推荐剂量

Lutathera的推荐剂量为每8周7.4 GBq（200 mCi），共4剂。按照推荐的方法管理处方药和伴随用药[参见剂量和用法（ 2.3 ） ]。

预防用药和伴随用药

生长抑素类似物

• 在开始Lutathera之前：在开始Lutathera之前至少连续4周停用长效生长抑素类似物（例如长效奥曲肽）。根据需要管理短效奥曲肽；在启动Lutathera之前至少24小时停药[请参阅药物相互作用（ 7.1 ）] 。
• 在Lutathera治疗期间：每次服用Lutathera后的4到24小时之间，应肌内注射长效奥曲肽30 mg。以后每次服用Lutathera剂量后4周内请勿服用长效奥曲肽。可在Lutathera治疗期间给予短效奥曲肽以对症处理，但必须在每次服用Lutathera之前至少停药24小时。
• Lutathera治疗后：完成Lutathera后每4周肌注长效奥曲肽30 mg，直至疾病进展或开始治疗后长达18个月。

止吐药
在推荐的氨基酸溶液之前使用止吐药。

氨基酸溶液
服用Lutathera前30分钟开始静脉注射含有L-赖氨酸和L-精氨酸的氨基酸溶液（表1）。使用三通阀通过与Lutathera相同的静脉通路来施用氨基酸，或者通过患者另一只手臂的单独静脉通路来施用氨基酸。在Lutathera输注期间以及输注后至少3个小时继续输液。如果减少Lutathera的剂量，请不要减少氨基酸溶液的剂量[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）] 。

不良反应的剂量调整

表2提供了Lutathera对不良反应的建议剂量调整。

准备和管理

• 服用Lutathera溶液时，请使用无菌技术和辐射屏蔽。处理小瓶时，请使用钳子以最大程度地减少辐射暴露。
• 不要将Lutathera直接注射到任何其他静脉注射溶液中。
• 在施用Lutathera之前和之后，用适当的剂量校准器确认放射性药物瓶中Lutathera的放射性量。
• 在屏蔽屏幕下给药之前，肉眼检查产品是否有颗粒物质和变色。如果存在颗粒或变色，则丢弃小瓶。
• 根据当地和联邦法律处理任何未使用的药品或废料。

管理说明

重力法或输液泵法可用于推荐剂量的给药。在对不良反应进行剂量调整后给予减少剂量的Lutathera时，请使用输液泵方法；如果在给药前未调整剂量，则使用重力法来减少剂量的Lutathera可能会导致输送错误体积的Lutathera。

重力法说明

• 将2.5厘米，20号针头（短针头）插入Lutathera小瓶中，并通过导管连接至500 mL 0.9％无菌氯化钠溶液（用于在输注过程中运输Lutathera）。确保短针不会碰到小瓶中的Lutathera溶液，并且请勿将此短针直接连接到患者身上。开始输注Lutathera之前，请勿让氯化钠溶液流入Lutathera小瓶中，也不要将Lutathera直接注入氯化钠溶液中。
• 将另一个9厘米，18规格（长针头）的针头插入Lutathera小瓶中，确保在整个输注过程中，长针接触并固定到Lutathera小瓶的底部。将长针通过预填充有0.9％无菌氯化钠的静脉导管连接到患者，该导管专门用于Lutathera输注患者。
• 使用夹子或泵以5到10分钟/小时的速度以50毫升/小时至100毫升/小时的速度调节氯化钠溶液通过短针进入Lutathera小瓶的流量，然后以200毫升/小时的速度调节至300毫升/额外的25小时到30分钟（氯化钠溶液通过短针进入小瓶，将Lutathera经由连接到长针的导管从小瓶带到患者的整个过程持续30到40分钟）。
• 输注期间，确保Lutathera小瓶中的溶液水平保持恒定。
• 一旦放射性水平稳定至少五分钟，就从长针管断开小瓶并夹住盐水管。
• 输注后用25 mL 0.9％无菌氯化钠静脉冲洗。

说明输液泵的方法

• 插入一个2.5厘米，20号针头（短排气针）插入Lutathera小瓶中。确保短针不会碰到小瓶中的Lutathera溶液，并且请勿将此短针直接连接到患者或输液泵。
• 插入第二个针即9厘米，18号（长针）插入Lutathera小瓶确保该长针接触并在整个输注过程中被固定到Lutathera小瓶的底部。通过适当的管道将长针和0.9％无菌氯化钠溶液连接到三通旋塞阀。
• 三通旋塞阀的输出连接到管道安装在根据制造商的指令在蠕动输液泵的输入侧。
• 由通过管道开口三通旋塞阀和泵送Lutathera溶液，直到它到达阀的出口清除线。
• 清除静脉内导管，这将通过打开三通旋塞阀的0.9％无菌氯化钠溶液和泵送0.9％无菌氯化钠溶液，直到它离开导管管的端部被连接到患者。
• 所述吹扫静脉内导管连接到患者，并设置三通旋塞阀，使得Lutathera溶液与所述输液泵线。
• 注入在30分钟的时期（约25毫升/小时）上Lutathera小瓶中列出的一半体积。
• 当Lutathera的正确体积已经被输送，停止输液泵，然后改变三通旋塞阀的位置，以使输液泵是在与0.9％无菌氯化钠溶液管线。重新启动输液泵，并通过静脉导管向患者输注25 mL的0.9％无菌氯化钠无菌溶液。

辐射剂量

表3显示了接受Lutathera的成年人的估计辐射吸收剂量的平均值和标准偏差（SD）。组织的最大穿透力为2.2毫米，平均穿透力为0.67毫米。

剂型和优势

注射剂：370 MBq / mL（10 mCi / mL）的Lu 177 at酸盐，为透明，无色至浅黄色的单剂量小瓶溶液。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

辐射风险

Lutathera有助于患者的整体长期辐射暴露。长期累积辐射暴露会增加患癌的风险。

服用Lutathera后长达30天的尿液中都可以检测到辐射。符合机构良好的辐射安全规范，患者管理程序，核监管委员会患者放行指南，以及对患者进行后续辐射防护的指示时，将Lutathera治疗期间和之后对患者，医务人员和家庭成员的辐射暴露降至最低。 home [参见剂量和用法（ 2.1 ），临床药理学（ 12.3 ）] 。

骨髓抑制

在NETTER-1中，接受长效奥曲肽治疗的Lutathera患者与接受高剂量长效奥曲肽治疗的患者（所有级别/ 3或4级）相比，骨髓抑制的发生率更高：贫血（81％/ 0）与（54％ / 1％）；血小板减少症（53％/ 1％）对（17％/ 0）；和中性粒细胞减少症（26％/ 3％）与（11％/ 0）。在NETTER-1中，血小板最低点发生在第一次给药后的5.1周中值。在59名发生血小板减少症的患者中，有68％的患者血小板恢复至基线或正常水平。血小板恢复的中位时间为2个月。未记录血小板恢复的19例患者中有15例达到最低点后的血小板计数。在这15例患者中，有5例改善为1级，9例为2级，1例为3级。

监视血细胞计数。根据骨髓抑制的严重程度，停药，减少剂量或永久停药[参见剂量和用法（ 2.4 ）] 。

继发性骨髓增生异常综合症和白血病

在NETTER-1中，平均随访时间为24个月，据报道，接受长效奥曲肽治疗的Lutathera患者中有2.7％发生了骨髓增生异常综合征（MDS），而没有接受大剂量长效奥曲肽治疗的患者。在ERASMUS中，有16例（2.0％）患MDS，4例（0.5％）患急性白血病。 MDS发生MDS的中位时间为28个月（9到41个月），急性白血病为55个月（32到155个月）。

肾毒性

在ERASMUS中，有8例（<1％）患者在Lutathera术后3到36个月出现肾功能衰竭。这些患者中有两个具有潜在的肾功能不全或肾功能衰竭的危险因素（例如糖尿病或高血压），需要透析。

在Lutathera之前，之中和之后施用推荐的氨基酸溶液[请参阅剂量和用法（ 2.3 ）]，以减少Lu 177点状through通过近端小管的重吸收并减少对肾脏的辐射剂量。如果减少Lutathera的剂量，请不要减少氨基酸溶液的剂量。建议患者在服用Lutathera期间和之后经常排尿。监测血清肌酐并计算肌酐清除率。根据肾脏毒性的严重程度，停药，减少剂量或永久终止Lutathera [请参阅剂量和给药方法（ 2.4 ）] 。

基线肾功能不全的患者可能有更大的中毒风险；对轻度或中度损害的患者进行更频繁的肾功能评估。 Lutathera尚未在严重肾功能不全（肌酐清除率<30 mL / min）的患者中进行研究。

肝毒性

在ERASMUS中，据报道有2例（<1％）肝肿瘤出血，水肿或坏死，其中1例发生肝内充血和胆汁淤积。肝转移患者可能会因辐射暴露而增加发生肝毒性的风险。

治疗期间监测转氨酶，胆红素和血清白蛋白。根据肝功能损害的严重程度，停药，减少剂量或永久终止Lutathera [请参阅剂量和给药方法（ 2.4 ）] 。

神经内分泌激素危机

不足1％的ERASMUS患者发生神经内分泌激素危机，表现为潮红，腹泻，支气管痉挛和低血压，通常发生在初始Lutathera给药期间或之后的24小时内。据报道有两名（<1％）患者患有高钙血症。

监测患者潮红，腹泻，低血压，支气管狭窄或其他与肿瘤相关的激素释放的症状和体征。按指示管理静脉内生长抑素类似物，液体，皮质类固醇和电解质。

胚胎-胎儿毒性

基于其作用机制，Lutathera可能引起胎儿伤害[参见临床药理学（ 12.1 ）] 。目前尚无孕妇使用Lutathera的数据。尚未进行使用Lu 177 at的lut的动物研究来评估其对雌性繁殖和胚胎-胎儿发育的影响。但是，包括Lutathera在内的所有放射性药物都有可能造成胎儿伤害。

在开始服用Lutathera之前，验证具有生殖潜能的女性的怀孕状况[参见剂量和用法（ 2.1 ）] 。

建议孕妇注意胎儿的潜在危险。建议有生殖潜力的女性在接受Lutathera治疗期间以及最终剂量后7个月内使用有效的避孕方法。提醒男性生殖潜在的女性伴侣治疗过程中使用有效的避孕和为最终剂量后4个月【请参阅使用特殊人群中（ 8.1 ， 8.3 ）]。

不孕风险

Lutathera可能导致男性和女性不育。建议的Lutathera累积剂量为29.6 GBq，导致对睾丸和卵巢的辐射吸收剂量在外照射后可预期暂时或永久性不育的范围内[参见剂量和用法（ 2.6 ），在特定人群中使用（ 8.3 ）] 。

不良反应

标签上其他地方描述了以下临床上明显的不良反应。

• 骨髓抑制[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]
• 继发性骨髓增生异常综合症和白血病[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]
• 肾毒性[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]
• 肝毒性[见警告和注意事项（ 5.5 ）]
• 神经内分泌激素危机[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

警告和注意事项中的数据反映了111名晚期，进行性中肠神经内分泌肿瘤（NETTER-1）患者暴露于Lutathera。在ERASMUS [见警告登记是在额外的22例患者也获得了在NETTER-1的非随机的药代动力学亚组研究并在有先进的生长抑素受体阳性肿瘤的患者（1214 811）的子集，警告和注意事项的安全数据和注意事项（ 5 ）] 。

NETTER-1
在NETTER-1中评估了具有奥曲肽的Lutathera的安全性数据[参见临床研究（ 14.1 ）] ，生长激素，生长抑素受体阳性的中肠类癌患者接受Lutathera 7.4 GBq（200 mCi）的治疗，每8到16周同时服用推荐的氨基酸溶液和长效奥曲肽（每次Lutathera剂量24小时内肌注30毫克）（n = 111），或大剂量奥曲肽（定义为长效奥曲肽每4剂肌注60毫克）周（n = 112） [请参阅临床研究（ 14.1 ）] 。在接受使用奥曲肽的Lutathera的患者中，有79％的患者接受的累积剂量> 22.2 GBq（> 600 mCi），而76％的患者接受了所有四个计划剂量。 6％（6％）的患者需要降低剂量，而13％的患者停用Lutathera。 5名患者因肾脏相关事件而停用Lutathera，4名因血液学毒性而停用。接受Lutathera联合奥曲肽治疗的患者中位随访时间为24个月，接受大剂量奥曲肽治疗的患者中位随访时间为20个月。

表4和表5分别总结了不良反应和实验室异常的发生率。与接受大剂量奥曲肽的患者相比，接受Lutathera奥曲肽治疗的患者中最常见的3-4级不良反应发生率更高，包括：淋巴细胞减少（44％），GGT升高（20％），呕吐（7％），恶心AST升高（各占5％），而ALT，高血糖和低血钾升高（各占4％）。