美金刚和多奈哌齐胶囊

美金刚和多奈哌齐胶囊的适应症和用法

美金刚和盐酸多奈哌齐缓释胶囊适用于每天服用10 mg盐酸多奈哌齐稳定的患者，用于治疗中至重度老年痴呆型痴呆。

美金刚和多奈哌齐胶囊的剂量和给药

2.1推荐剂量

美金刚和盐酸多奈哌齐缓释胶囊的建议剂量为每天一次28 mg / 10 mg。

对于使用多奈哌齐稳定治疗但目前未使用美金刚治疗的患者：

对于稳定使用盐酸多奈哌齐10 mg且目前尚未使用美金刚盐酸盐的患者，美金刚和盐酸多奈哌齐缓释胶囊的建议起始剂量为7 mg / 10 mg，每天晚上服用一次。剂量应以美金刚盐酸盐组分7 mg的增量增加至每天一次的建议维持剂量28 mg / 10 mg。建议的两次增加剂量之间的最小间隔为一周。仅在先前剂量已被很好耐受的情况下才应增加剂量。每天一次的最大剂量为28 mg / 10 mg。

对于多奈哌齐和美金刚稳定的患者：

盐酸美金刚稳定的患者（每天两次10毫克或每日一次28毫克缓释）和盐酸多奈哌齐每天一次10毫克可以改用美金刚和盐酸多奈哌齐缓释胶囊28毫克/ 10毫克，每天一次晚间。患者应在分别给予美金刚和盐酸多奈哌齐缓释的最后一剂次日开始服用美金刚和盐酸多奈哌齐缓释胶囊。

如果患者错过了单剂量美金刚和盐酸多奈哌齐缓释胶囊，则应按计划服用下一个剂量，而剂量不得加倍。

2.2行政信息

美金刚和盐酸多奈哌齐缓释胶囊可以随食物一起服用，也可以不随食物一起服用。美金刚和盐酸多奈哌齐的缓释胶囊可以完整服用，也可以打开后撒在苹果酱上并吞咽而无需咀嚼。每个美金刚和盐酸多奈哌齐缓释胶囊的全部内容物应被消耗掉；剂量不应该分开。

如上所述，除了打开并撒在苹果酱上外，美金刚和盐酸多奈哌齐缓释胶囊应全部吞服。美金刚和盐酸多奈哌齐缓释胶囊不应分开，咀嚼或压碎。

2.3严重肾功能不全患者的剂量

对于使用多奈哌齐稳定治疗但目前未使用美金刚治疗的患者：

对于严重肾功能不全（肌酐清除率5至29 mL / min，基于Cockcroft-Gault方程）的患者，每天用一次盐酸多奈哌齐10 mg稳定，目前不使用盐酸美金刚稳定，建议延长美金刚和盐酸多奈哌齐的推荐起始剂量释放胶囊是每天晚上一次7 mg / 10 mg。至少一个星期后，应在晚上每天一次将剂量增加至建议的维持剂量14 mg / 10 mg [请参阅在特定人群中使用（8.6）] 。

对于多奈哌齐和美金刚稳定的患者：

严重肾功能不全的患者，使用美金刚盐酸盐（每天两次5 mg或每天一次14 mg缓释）和盐酸多奈哌齐每天10 mg稳定，可改用美金刚和盐酸多奈哌齐缓释胶囊14 mg / 10 mg，每天晚上服用一次。

剂型和优势

美金刚和盐酸多奈哌齐缓释胶囊：

• 7毫克美金刚盐酸盐缓释/ 10毫克盐酸多奈哌齐胶囊：两片硬明胶胶囊，绿色不透明帽，白色不透明主体，填充白色至类白色颗粒。在帽上印有黑色墨水AN，在主体上印有黑色墨水1552。
• 14毫克盐酸美金刚缓释剂/ 10毫克盐酸多奈哌齐胶囊：两片式硬明胶胶囊，绿色不透明帽，绿色不透明体，填充白色至类白色颗粒。在帽上印有白色墨水AN，在身体上印有白色墨水1248。
• 21毫克美金刚盐酸盐缓释/ 10毫克盐酸多奈哌齐胶囊：两片硬明胶胶囊，黄色不透明帽，白色不透明体，填充白色至类白色颗粒。在帽上印有黑色墨水AN，在主体上印有黑色墨水1553。
• 28毫克美金刚盐酸盐缓释/ 10毫克盐酸多奈哌齐胶囊：两片式硬明胶胶囊，黄色不透明帽，黄色不透明体，填充白色至类白色颗粒。在帽上印有黑色墨水AN，在主体上印有黑色墨水1247。

禁忌症

美金刚和盐酸多奈哌齐缓释胶囊禁用于对美金刚盐酸盐，盐酸多奈哌齐，哌啶衍生物或制剂中使用的任何赋形剂过敏的患者。

警告和注意事项

5.1麻醉

盐酸多奈哌齐（盐酸美金刚和多奈哌齐缓释胶囊中的活性成分）作为胆碱酯酶抑制剂，可能会在麻醉期间夸大琥珀酰胆碱型肌肉的松弛。

5.2心血管疾病

由于胆碱酯酶抑制剂的药理作用，可能对窦房和房室结具有迷走神经作用。无论是否患有已知的潜在心脏传导异常，这种作用都可能表现为心动过缓或心脏阻滞。据报道，与盐酸多奈哌齐的使用相关联的鼻锥发作是盐酸美金刚和盐酸多奈哌齐缓释胶囊中的活性成分。

5.3消化性溃疡疾病和胃肠道出血

通过其主要作用，胆碱酯酶抑制剂可望由于胆碱能活性的增加而增加胃酸的分泌。盐酸多奈哌齐5毫克/天至10毫克/天的临床研究表明，与安慰剂相比，消化性溃疡病或胃肠道出血的发生率没有增加。美金刚和盐酸多奈哌齐缓释治疗的患者应密切监测活动性或隐性胃肠道出血的症状，尤其是有溃疡病风险增加的患者，例如有溃疡病史的患者或同时接受非甾体类抗炎药的患者（NSAID）。

5.4恶心和呕吐

盐酸多奈哌齐开始使用时，由于其药理特性可预见，已显示可引起腹泻，恶心和呕吐。尽管在大多数情况下，这些作用是轻微的和短暂的，有时持续一到三周，并且在继续使用盐酸多奈哌齐期间已消失，但应在治疗开始时密切观察患者。

5.5泌尿生殖系统疾病

尽管在盐酸美金刚和盐酸多奈哌齐缓释胶囊中的活性成分盐酸多奈哌齐的临床试验中未观察到，但拟胆碱可能会导致膀胱流出道梗阻。

升高尿液pH的条件可能会降低尿液中美金刚的排泄，美金刚是盐酸美金刚和盐酸多奈哌齐缓释胶囊中的活性成分，导致美金刚的血浆水平升高[参见药物相互作用（7.1）] 。

5.6癫痫发作

人们认为，包括盐酸多奈哌齐（美金刚中的活性成分）和盐酸多奈哌齐缓释胶囊等拟胆碱药物具有引起全身性惊厥的潜能。然而，癫痫发作活动也可能是阿尔茨海默氏病的一种表现。

5.7肺部疾病

由于胆碱模拟作用，对患有哮喘或阻塞性肺病病史的患者应谨慎服用胆碱酯酶抑制剂。

不良反应

以下和标签中其他地方讨论了以下严重不良反应。

• 心血管疾病[请参阅警告和注意事项（5.2）]
• 消化性溃疡疾病和胃肠道出血[请参阅警告和注意事项（5.3）]
• 恶心和呕吐[请参阅警告和注意事项（5.4）]
• 泌尿生殖系统疾病[见警告和注意事项（5.5）]
• 癫痫发作[请参阅警告和注意事项（5.6）]
• 肺部疾病[请参阅警告和注意事项（5.7）]

6.1临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

盐酸美金刚

在一项双盲，安慰剂对照试验中，对676名中度至重度阿尔茨海默氏痴呆患者（341名接受美金刚28 mg /日剂量治疗的患者和335名接受安慰剂治疗的患者）的盐酸美金刚盐缓释进行了双盲，安慰剂对照试验有效期长达24周。在随机分组的患者中，筛选前3个月使用美金刚28 mg /天治疗的236名患者和安慰剂治疗的227名患者接受了稳定剂量的多奈哌齐治疗3个月。

导致美金刚盐酸盐停药的不良反应

在盐酸美金刚缓释的安慰剂对照临床试验中，盐酸美金刚缓释28 mg / day剂量组和安慰剂组因不良反应而中止治疗的患者比例分别为10％和6％，分别。美金刚盐酸盐缓释治疗组中导致治疗中断的最常见不良反应为头昏，发生率为1.5％。

与盐酸美金刚最常见的不良反应

在中度至重度阿尔茨海默氏病患者中，盐酸美金刚缓释最常见的不良反应是头痛，盐酸美金刚缓释组的不良反应发生频率至少为5％，且发生频率高于安慰剂。 ，腹泻和头晕。

表1列出了在美金刚盐缓释治疗组中发生率≥2％且发生率高于安慰剂的不良反应。

表1：中度至重度阿尔茨海默氏病患者盐酸美金刚缓释药物的不良反应

盐酸多奈哌齐

不良反应导致盐酸多奈哌齐停药

在盐酸多奈哌齐的对照临床试验中，盐酸多奈哌齐治疗的患者因不良反应而停药的比例约为12％，而安慰剂为7％。导致停药的最常见不良反应是厌食症（2％），恶心（2％），腹泻（2％），至少在2％的盐酸多奈哌齐患者中发生，并且在安慰剂中所见的发生率是其两倍或更多。 ）和尿路感染（2％）。

盐酸多奈哌齐最常见的不良反应

在严重的阿尔茨海默氏病患者的对照临床试验中，盐酸多奈哌齐报告的最常见不良反应是腹泻，厌食，重度阿尔茨海默氏病定义为盐酸多奈哌齐组至少以5％的频率发生且安慰剂发生率是安慰剂发生率的两倍或更多。 ，呕吐，恶心和瘀斑。在中度至中度阿尔茨海默氏病患者的对照临床试验中，盐酸多奈哌齐最常见的不良反应是失眠，肌肉痉挛和疲劳。

表2列出了在严重阿尔茨海默氏病患者的对照试验中，盐酸多奈哌齐组的不良反应发生率≥2％，且发生率高于安慰剂。

6.2售后经验

在美金刚和盐酸多奈哌齐缓释的批准后使用过程中，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

盐酸美金刚

急性肾衰竭，粒细胞缺乏症，充血性心力衰竭，肝炎，白细胞减少症（包括中性粒细胞减少症），胰腺炎，全血细胞减少症，史蒂文斯-约翰逊综合征，自杀意念，血小板减少症和血栓性血小板减少性紫癜。

盐酸多奈哌齐

腹部疼痛，躁动，胆囊炎，意识错乱，抽搐，幻觉，心脏传导阻滞（所有类型），溶血性贫血，肝炎，低钠血症，抗精神病药物恶性综合症，胰腺炎和皮疹。

药物相互作用

7.1美金刚胺与使尿液呈碱性的药物一起使用

在pH 8的碱性尿液条件下，美金刚的清除率降低了约80％。因此，

尿液pH值朝着碱性状态的改变可能会导致尿液积累

药物不良反应可能增加。尿液的pH值会因饮食，药物（例如碳酸酐酶抑制剂，碳酸氢钠）和患者的临床状况（例如肾小管性酸中毒或尿路严重感染）而改变。因此，在这种情况下，应谨慎使用美金刚。

7.2美金刚胺与其他N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）拮抗剂的使用

盐酸美金刚胺与其他NMDA拮抗剂（金刚烷胺，氯胺酮和右美沙芬）的联合使用尚未得到系统评估，应谨慎使用。

7.3其他药物对多奈哌齐代谢的影响

CYP3A4抑制剂（例如酮康唑）和CYP2D6抑制剂（例如奎尼丁）在体外抑制多奈哌齐的代谢。奎尼丁是否有临床作用尚不清楚。 CYP3A4的诱导剂（例如苯妥英钠，卡马西平，地塞米松，利福平和苯巴比妥）可以提高多奈哌齐的清除率。

7.4多奈哌齐与抗胆碱能药合用

由于其作用机理，胆碱酯酶抑制剂（包括盐酸多奈哌齐）有可能干扰抗胆碱能药物的活性。

7.5将多奈哌齐与拟胆碱和其他胆碱酯酶抑制剂一起使用

当胆碱酯酶抑制剂（包括盐酸多奈哌齐）与琥珀酰胆碱，类似的神经肌肉阻滞剂或胆碱能激动剂（如苯乙二酚）同时给予时，可能会产生协同作用。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

没有足够的数据表明孕妇使用美金刚和盐酸多奈哌齐缓释胶囊或其有效成分（盐酸美金刚和盐酸多奈哌齐）会产生发育风险。

在孕期服用美金刚或多奈哌齐的大鼠后代中观察到不利的发育影响（死亡率，体重减轻和骨骼骨化），母体毒性最小。这些剂量高于美金刚和盐酸多奈哌齐缓释的每日推荐剂量（见数据） 。

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

数据

动物资料

盐酸美金刚

在器官发生期间对大鼠口服美金刚（2、6或18 mg / kg /天）导致在测试的最高剂量下胎儿骨骼骨化减少。不良反应的较高无效应剂量（6 mg / kg）是美金刚和盐酸多奈哌齐缓释推荐人类日剂量[RHD]时美金刚剂量的2倍（28 mg美金刚/ 10 mg多奈哌齐）体表面积（mg / m 2 ）为基础。

在器官发生期间对兔子口服美金刚（3、10或30 mg / kg /天）不会产生不利的发育影响。在mg / m 2的基础上，测试的最高剂量约为美金刚和盐酸多奈哌齐缓释时美金刚剂量的20倍。

在大鼠中，美金刚（2、6或18 mg / kg /天）在交配之前和整个过程中口服给药，在雌性中，通过器官发生或整个哺乳期至断奶期间口服。在最高测试剂量下，观察到胎儿骨骼骨化程度降低和幼犬体重降低。较高的对不良发育影响的无效剂量（6 mg / kg /天）是美金刚和盐酸多奈哌齐缓释剂中美金刚剂量的2倍，以mg / m 2为基础。

从整个哺乳期到断奶的妊娠后期，对大鼠口服美金刚（2、6或18 mg / kg /天）导致在测试的最高剂量下幼犬体重下降。较高的无效应剂量（6 mg / kg /天）约为美金刚和盐酸多奈哌齐缓释时美金刚剂量的2倍，以mg / m 2为基础。

盐酸多奈哌齐

在器官发生期间向大鼠和兔子口服多奈哌齐不会产生不利的发育影响。最高剂量（分别为16和10 mg / kg /天）分别约为在美金刚和盐酸多奈哌齐盐酸盐RHD剂量下多奈哌齐剂量的mg / m 2的15倍和7倍。

在妊娠后期以及哺乳至断奶的整个过程中，对大鼠口服多奈哌齐（1、3或10 mg / kg /天）导致死胎和后代死亡率的增加。较高的无效应剂量（3 mg / kg /天）约为美金刚RHD时多奈哌齐剂量的3倍，盐酸多奈哌齐以mg / m 2为基础进行缓释。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中美金刚或多奈哌齐的存在，对母乳喂养婴儿的影响，美金刚和盐酸多奈哌齐缓释胶囊或其代谢产物对牛奶产量的影响的数据。

应考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对美金刚和盐酸多奈哌齐缓释胶囊的临床需求，以及美金刚和盐酸多奈哌齐缓释胶囊或潜在的母体疾病对母乳喂养婴儿的潜在不良影响。

儿科用

尚未确定美金刚和盐酸多奈哌齐缓释在小儿患者中的安全性和有效性。

美金刚在578名年龄在6至12岁，患有自闭症谱系障碍（ASD）的儿科患者的两项12周对照临床研究中未能显示出疗效，这些患者包括自闭症，阿斯伯格氏症和普遍性发育障碍-未另作规定（PDD-NOS）。美金刚尚未在6岁以下或12岁以上的儿童患者中进行研究。美金刚开始以3 mg / day的剂量治疗，并在第6周时将剂量提高至目标剂量（基于体重）。每天对患者口服一次美金刚3、6、9或15 mg缓释胶囊重量分别小于20公斤，20到39公斤，40到59公斤和≥60公斤。

在一项针对自闭症患者的随机，为期12周的双盲，安慰剂对照平行研究（研究A）中，随机分配给美金刚的患者之间的社会反应量表（SRS）总原始评分在统计学上没有显着差异（n = 54）和随机分配给安慰剂的药物（n = 53）。在一项针对471名ASD患者的为期12周的富含应答者的随机退出研究中（研究B），在随机分配为全剂量美金刚治疗的患者（n = 153）和接受治疗的患者中，治疗反应率的降低没有统计学上的显着差异。那些随机转换为安慰剂的患者（n = 158）。

小儿美金刚的总体风险特征通常与成人中已知的风险特征一致[见不良反应（6.1）] 。

在研究A中，表3列出了美金刚组（n = 56）中至少5％的患者和至少两倍于安慰剂组（N = 58）的频率的不良反应。

表3：研究A频率≥5 ％且安慰剂发生频率两倍的不良反应报告

表4列出了在12至48周的开放标签研究中至少有5％的患者报告的不良反应，以识别参与研究B的反应者。

表4：12至48周的开放标签导入研究，以研究B频率≥5％的通常报告的不良反应

在随机戒断研究中（研究B），患者的不良反应被随机分配给安慰剂（n = 160），并报告至少有5％的患者和全剂量美金刚治疗组发生率的两倍（n = 157）。易怒（5％vs 2.5％）。

在一项青少年动物研究中，从出生后第14天到PND 70，每天给雄性和雌性幼年大鼠施用美金刚（15、30和45 mg / kg /天）。体重降低为45 mg / kg /天。在雄性和雌性大鼠中，≥30 mg / kg /天的剂量会延迟性成熟。美金刚在PND 15和17上以≥30 mg / kg /天的剂量在大脑的多个区域诱发神经元病变。在45 mg / kg /天剂量组中观察到动物的行为毒性（听觉惊吓习惯的百分比降低）。 15 mg / kg /天的剂量被认为是本研究的“未观察到不良作用水平”（NOAEL）。

在第二个幼年大鼠毒性研究中，从出生后第7天（PND）到PND 70，开始对雄性和雌性幼年大鼠施用美金刚（1、3、8、15、30和45 mg / kg /天）。与美金刚有关的死亡率，30和45 mg / kg /天的剂量组被终止，无需进一步评估。美金刚胺以15 mg / kg / day的剂量在PND 8、10和17上的大脑多个区域诱导凋亡或神经元变性。凋亡和神经元变性的NOAEL为8 mg / kg /天。在治疗期间以≥3 mg / kg /天的剂量观察到行为毒性（对运动活动，听觉惊吓习惯和学习记忆的影响），但在停药后未见到。因此，在本研究中，将1 mg / kg /天的剂量视为具有神经行为作用的NOAEL。

老人用

盐酸美金刚

大多数患有阿尔茨海默氏病的人年龄在65岁以上。在盐酸美金刚缓释的临床研究中，患者的平均年龄约为77岁。超过91％的患者年龄在65岁及以上，67％的患者在75岁及以上，14％的患者在85岁及以上。从这些患者中获得了临床试验部分介绍的功效和安全性数据。对于≥65岁且<65岁的患者，在报告的大多数不良事件中没有临床上有意义的差异。

盐酸多奈哌齐

参加多奈哌齐临床研究的患者平均年龄为73岁。这些患者中有80％在65到84岁之间，而在75岁以上的患者中有49％。从这些患者中获得了临床试验部分介绍的功效和安全性数据。 ≥65岁且<65岁的患者报告的大多数不良事件在临床上无显着差异。

8.6肾功能不全

对于严重肾功能不全的患者，建议降低剂量[参见剂量和用法（2.3）和临床药理学（12.3）] 。轻度或中度肾功能不全的患者无需调整剂量。

8.7肝功能不全

轻度或中度肝功能不全的患者无需调整剂量。美金刚和盐酸多奈哌齐的缓释尚未在严重肝功能不全的患者中进行过研究[见临床药理学（12.3）] 。

过量

盐酸美金刚和盐酸多奈哌齐是缓释美金刚和盐酸多奈哌齐的两种有效成分。尚无用于盐酸美金刚胺过量的特效解毒剂。然而，通过尿液酸化可以增加美金刚的消除。叔抗胆碱能药如阿托品可用作盐酸多奈哌齐过量的解毒剂。在管理用药过量的情况下，请考虑多种药物参与的可能性。如果过量，请致电毒物控制中心，电话为1-800-222-1222。一般而言，应采取支持性措施，对症治疗。

盐酸美金刚

在临床试验中，以及与其他药物和/或酒精组合使用时，在临床试验中以及从全球营销经验中最经常与其他美金刚制剂一起过量服用的体征和症状，包括躁动，乏力，心动过缓，精神错乱，昏迷，头晕，心电图改变，增加血压，嗜睡，意识丧失，精神病，躁动不安，动作缓慢，嗜睡，昏迷，步态不稳定，视觉幻觉，眩晕，呕吐和虚弱。在全世界范围内，美金刚的最大摄入量是服用美金刚与未指定的抗糖尿病药物合用的个体的2克。此人经历了昏迷，复视和躁动，但随后康复了。

一名参加盐酸美金刚缓释临床试验的患者无意中每天服用112毫克盐酸美金刚缓释，持续31天，其血清尿酸升高，血清碱性磷酸酶升高和血小板计数低。

单独服用美金刚并没有导致死亡。当过量服用多种药物而摄入美金刚时，很少有致命的结果报道。在那些情况下，美金刚胺与致命结果之间的关系尚不清楚。

盐酸多奈哌齐

过量服用胆碱酯酶抑制剂可导致胆碱能危象，其特征为严重的恶心，呕吐，流涎，出汗，心动过缓，低血压，呼吸抑制，虚脱和抽搐。如果涉及呼吸肌，则可能会增加肌肉无力，并可能导致死亡。叔抗胆碱能药如阿托品可用作多奈哌齐盐酸盐过量的解毒剂。建议静脉滴注硫酸阿托品以达到效果：初始剂量为1至2 mg静脉注射，随后根据临床反应给予剂量。当与其他抗胆碱能药如格隆溴铵合用时，其他胆碱模拟药物已报道了血压和心率的非典型反应。尚不清楚是否可以通过透析（血液透析，腹膜透析或血液滤过）去除盐酸多奈哌齐和/或其代谢产物。

与动物剂量相关的毒性迹象包括自发运动减少，俯卧姿势，步态蹒跚，流泪，阵挛性抽搐，呼吸抑制，流涎，瞳孔缩小，震颤，束缚和体表温度降低。

美金刚和多奈哌齐胶囊说明

美金刚和盐酸多奈哌齐的缓释胶囊含有口服美金刚盐（一种口服活性NMDA受体拮抗剂）作为盐酸盐和多奈哌齐（一种可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂）作为盐酸盐。

盐酸美金刚

美金刚盐酸盐USP的化学名称为1-氨基-3,5-二甲基金刚烷盐酸盐，具有以下结构式：

分子式为C 12 H 21 N•HCl，分子量为215.76。盐酸美金刚胺USP呈白色至类白色粉末。

盐酸多奈哌齐（USP）

盐酸多奈哌齐（USP）的化学名称为（±）-2-[（（1-苄基-4-哌啶基）甲基] -5,6-二甲氧基-1-茚满酮盐酸盐

分子式为C 24 H 29 NO 3 •HCl，分子量为415.95。盐酸多奈哌齐（USP）为白色至乳白色粉末。

美金刚和盐酸多奈哌齐缓释胶囊包含7 mg盐酸美金刚缓释剂和10 mg盐酸多奈哌齐（7 mg / 10 mg），14 mg盐酸美金刚缓释剂和10 mg盐酸多奈哌齐（14 mg / 10 mg），21毫克美金刚盐酸盐缓释剂和10毫克盐酸多奈哌齐（21 mg / 10 mg）或28毫克美金刚盐酸盐缓释剂和10 mg盐酸多奈哌齐（28 mg / 10 mg）。

美金刚和盐酸多奈哌齐缓释胶囊（7 mg / 10 mg）含有以下非活性成分：胶体二氧化硅，乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙甲纤维素，糖球（玉米淀粉，蔗糖），滑石粉和柠檬酸三乙酯。硬明胶胶囊含有D＆C黄色编号。 10，FD＆C蓝色编号1，明胶，十二烷基硫酸钠和二氧化钛。黑色字母组合墨水包含黑色氧化铁，丁醇，脱水醇，异丙醇，氢氧化钾，丙二醇，虫胶，强氨溶液和纯净水。

美金刚胺和多奈哌齐盐酸盐缓释胶囊（ 14 mg / 10 mg）含有以下非活性成分：胶体二氧化硅，乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙甲纤维素，糖球（玉米淀粉，蔗糖），滑石粉和柠檬酸三乙酯。明胶硬胶囊含有D＆C黄色10号，FD＆C蓝色10号。 1，明胶，十二烷基硫酸钠和二氧化钛。白色字母组合墨水包含丁醇，脱水醇，异丙醇，氢氧化钠，丙二醇，聚维酮，虫胶和二氧化钛。

美金刚和盐酸多奈哌齐缓释胶囊（21 mg / 10 mg）含有以下非活性成分：胶体二氧化硅，乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙甲纤维素，糖球（玉米淀粉，蔗糖），滑石粉和柠檬酸三乙酯。硬明胶胶囊含有D＆C黄色编号。 10，FD＆C红色编号40，明胶，十二烷基硫酸钠和二氧化钛。黑色字母组合墨水包含黑色氧化铁，丁醇，脱水醇，异丙醇，氢氧化钾，丙二醇，虫胶，强氨溶液和纯净水。

美金刚和盐酸多奈哌齐缓释胶囊（28 mg / 10 mg ）含有以下非活性成分：胶体二氧化硅，乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙甲纤维素，糖球（玉米淀粉，蔗糖），滑石粉和柠檬酸三乙酯。明胶硬胶囊含有D＆C黄色10号，FD＆C红色10号。 40，明胶，十二烷基硫酸钠和二氧化钛。黑色会标油墨包含黑色氧化铁，丁醇，脱水醇，异丙醇，氢氧化钾，丙二醇，纯净水，紫胶和强氨溶液。

美金刚和多奈哌齐胶囊-临床药理学

作用机理

Memantine and donepezil hydrochlorides extended-release capsules contain two approved medications: memantine hydrochloride extended-release and donepezil hydrochloride. Each of those medications is postulated to have a different mechanism in Alzheimer's disease.

Memantine

Persistent activation of central nervous system NMDA receptors by the excitatory amino acid glutamate has been hypothesized to contribute to the symptomatology of Alzheimer's disease. Memantine is postulated to exert its therapeutic effect through its action as a low to moderate affinity uncompetitive (open channel) NMDA receptor antagonist which binds preferentially to the NMDA receptor-operated cation channels. There is no evidence that memantine prevents or slows neurodegeneration in patients with Alzheimer's disease.

Donepezil

Current theories on the pathogenesis of the cognitive signs and symptoms of Alzheimer's disease attribute some of them to a deficiency of cholinergic neurotransmission. Donepezil is postulated to exert its therapeutic effect by enhancing cholinergic function. This is accomplished by increasing the concentration of acetylcholine in the central nervous system through reversible inhibition of its hydrolysis by acetylcholinesterase. There is no evidence that donepezil prevents or slows neurodegeneration in patients with Alzheimer's disease.

药代动力学

Memantine and donepezil hydrochlorides extended-release

Memantine and donepezil hydrochlorides extended-release was bioequivalent to co-administration of individual memantine hydrochloride extended-release and donepezil hydrochloride.

Exposure (AUC and C max ) of memantine and donepezil following memantine and donepezil hydrochlorides extended-release administration in the fed or fasted state was similar. Further, exposure of memantine and donepezil following memantine and donepezil hydrochlorides extended-release administration as intact capsule or capsule contents sprinkled on applesauce was similar in healthy subjects.

Memantine Hydrochloride

Memantine is well absorbed after oral administration and has linear pharmacokinetics over the therapeutic dose range. It is excreted predominantly unchanged in urine and has a terminal elimination half-life of about 60 to 80 hours. In a study comparing 28 mg once-daily memantine hydrochloride extended-release to 10 mg twice-daily memantine hydrochloride, C max and AUC 0-24 values were 48% and 33% higher for the memantine hydrochloride extended-release dosage regimen, respectively.

吸收性

After multiple dose administration of memantine hydrochloride extended-release, memantine peak concentrations occur around 9 to 12 hours postdose. There is no difference in the absorption of memantine hydrochloride extended-release when the capsule is taken intact or when the contents are sprinkled on applesauce.

After single-dose administration, there is no difference in memantine exposure, based on C max or AUC, for memantine hydrochloride extended-release when the drug product is administered with food or on an empty stomach. However, peak plasma concentrations are achieved about 18 hours after administration with food versus approximately 25 hours after administration on an empty stomach.

分配

The mean volume of distribution of memantine is 9 to 11 L/kg and the plasma protein binding is low (45%).

代谢

Memantine undergoes partial hepatic metabolism. The hepatic microsomal CYP450 enzyme system does not play a significant role in the metabolism of memantine.

消除

Memantine is excreted predominantly in the urine, unchanged, and has a terminal elimination half-life of about 60 to 80 hours. About 48% of administered drug is excreted unchanged in urine; the remainder is converted primarily to three polar metabolites which possess minimal NMDA receptor antagonistic activity: the N-glucuronide conjugate, 6-hydroxy memantine, and 1-nitroso-deaminated memantine. A total of 74% of the administered dose is excreted as the sum of the parent drug and the N-glucuronide conjugate. Renal clearance involves active tubular secretion moderated by pH dependent tubular reabsorption.

Pharmacokinetics in Special Populations

肾功能不全

Memantine pharmacokinetics were evaluated following single oral administration of 20 mg memantine hydrochloride in 8 subjects with mild renal impairment (creatinine clearance, CLcr, > 50 to 80 mL/min), 8 subjects with moderate renal impairment (CLcr 30 to 49 mL/min), 7 subjects with severe renal impairment (CLcr 5 to 29 mL/min) and 8 healthy subjects (CLcr > 80 mL/min) matched as closely as possible by age, weight and gender to the subjects with renal impairment. Mean AUC 0-∞ increased by 4%, 60%, and 115% in subjects with mild, moderate, and severe renal impairment, respectively, compared to healthy subjects. The terminal elimination half-life increased by 18%, 41%, and 95% in subjects with mild, moderate, and severe renal impairment, respectively, compared to healthy subjects [see Dosage and Administration (2.3) and Use in Specific Populations (8.6)] .

肝功能不全

Memantine pharmacokinetics were evaluated following the administration of single oral doses of 20 mg in 8 subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B, score 7 to 9) and 8 subjects who were age-, gender-, and weight-matched to the hepatically-impaired subjects. There was no change in memantine exposure (based on C max and AUC) in subjects with moderate hepatic impairment as compared with healthy subjects. However, terminal elimination half-life increased by about 16% in subjects with moderate hepatic impairment as compared with healthy subjects. The pharmacokinetics of memantine has not been evaluated in patients with severe hepatic impairment.

性别

Following multiple dose administration of memantine hydrochloride 20 mg daily, females had about 45% higher exposure than males, but there was no difference in exposure when body weight was taken into account.

Elderly

The pharmacokinetics of memantine in young and elderly subjects are similar.

药物相互作用

Use with Cholinesterase Inhibitors

Co-administration of memantine with the AChE inhibitor donepezil hydrochloride did not affect the pharmacokinetics of either compound. Furthermore, memantine did not affect AChE inhibition by donepezil. In a 24-week controlled clinical study in patients with moderate to severe Alzheimer's disease, the adverse event profile observed with a combination of memantine immediate-release and donepezil was similar to that of donepezil alone.

Effect of Memantine on the Metabolism of Other Drugs

In vitro studies conducted with marker substrates of CYP450 enzymes (CYP1A2, -2A6, -2C9, -2D6, -2E1, -3A4) showed minimal inhibition of these enzymes by memantine. In addition, in vitro studies indicate that at concentrations exceeding those associated with efficacy, memantine does not induce the cytochrome P450 isozymes CYP1A2, -2C9, -2E1 and -3A4/5. No pharmacokinetic interactions with drugs metabolized by these enzymes are expected.

Pharmacokinetic studies evaluated the potential of memantine for interaction with warfarin and bupropion. Memantine did not affect the pharmacokinetics of the CYP2B6 substrate bupropion or its metabolite hydroxybupropion. Furthermore, memantine did not affect the pharmacokinetics or pharmacodynamics of warfarin as assessed by prothrombin INR.

Effect of Other Drugs on Memantine

Memantine is predominantly renally eliminated, and drugs that are substrates and/or inhibitors of the CYP450 system are not expected to alter the pharmacokinetics of memantine. A single dose of bupropion did not affect the pharmacokinetics of memantine at steady state.

Drugs Eliminated via Renal Mechanisms

Because memantine is eliminated in part by tubular secretion, co-administration of drugs that use the same renal cationic system, including hydrochlorothiazide (HCTZ), triamterene (TA), metformin, cimetidine, ranitidine, quinidine, and nicotine, could potentially result in altered plasma levels of both agents. However, co-administration of memantine hydrochloride and HCTZ/TA did not affect the bioavailability of either memantine or TA, and the bioavailability of HCTZ decreased by 20%. In addition, co-administration of memantine hydrochloride with the antihyperglycemic drug Glucovance ® (glyburide and metformin hydrochloride) did not affect the pharmacokinetics of memantine, metformin, and glyburide. Furthermore, memantine did not modify the serum glucose lowering effect of Glucovance ® , indicating the absence of a pharmacodynamic interaction.

Drugs Highly Bound to Plasma Proteins

Because the plasma protein binding of memantine is low (45%), an interaction with drugs that are highly bound to plasma proteins, such as warfarin and digoxin, is unlikely.

Donepezil Hydrochloride

Pharmacokinetics of donepezil are linear over a dose range of 1 to 10 mg given once daily. The rate and extent of absorption of donepezil hydrochloride tablets are not influenced by food.

Donepezil is absorbed with a relative oral bioavailability of 100% and reaches peak plasma concentrations in 3 to 4 hours.

The elimination half-life of donepezil is about 70 hours, and the mean apparent plasma clearance (Cl/F) is 0.13 to 0.19 L/hr/kg. Following multiple dose administration, donepezil accumulates in plasma by 4 to 7 fold, and steady state is reached within 15 days. The steady-state volume of distribution is 12 to 16 L/kg. Donepezil is approximately 96% bound to human plasma proteins, mainly to albumins (about 75%) and alpha-1-acid glycoprotein (about 21%) over the concentration range of 2 to 1,000 ng/mL.

Donepezil is both excreted in the urine intact and extensively metabolized to four major metabolites, two of which are known to be active, and a number of minor metabolites, not all of which have been identified. Donepezil is metabolized by CYP 450 isoenzymes 2D6 and 3A4 and undergoes glucuronidation. Following administration of 14 C-labeled donepezil, plasma radioactivity, expressed as a percent of the administered dose, was present primarily as intact donepezil (53%) and as 6-O-desmethyl donepezil (11%), which has been reported to inhibit AChE to the same extent as donepezil in vitro and was found in plasma at concentrations equal to about 20% of donepezil. Approximately 57% and 15% of the total radioactivity was recovered in urine and feces, respectively, over a period of 10 days, while 28% remained unrecovered, with about 17% of the donepezil dose recovered in the urine as unchanged drug. Examination of the effect of CYP2D6 genotype in Alzheimer's patients showed differences in clearance values among CYP2D6 genotype subgroups. When compared to the extensive metabolizers, poor metabolizers had a 31.5% slower clearance and ultra-rapid metabolizers had a 24% faster clearance. These results suggest CYP2D6 has a minor role in the metabolism of donepezil.

肾功能不全

In a study of 11 patients with moderate to severe renal impairment (CLcr < 18 mL/min/ 1.73 m 2 ) the clearance of donepezil hydrochloride did not differ from 11 age- and sex-matched healthy subjects.

肝病

In a study of 10 patients with stable alcoholic cirrhosis, the clearance of donepezil hydrochloride was decreased by 20% relative to 10 healthy age- and sex-matched subjects.

Age

No formal pharmacokinetic study was conducted to examine age-related differences in the pharmacokinetics of donepezil hydrochloride. Population pharmacokinetic analysis suggested that the clearance of donepezil in patients decreases with increasing age. When compared with 65-year old, subjects, 90-year old subjects have a 17% decrease in clearance, while 40-year old subjects have a 33% increase in clearance. The effect of age on donepezil clearance may not be clinically significant.

Gender and Race

No specific pharmacokinetic study was conducted to investigate the effects of gender and race on the disposition of donepezil hydrochloride. However, retrospective pharmacokinetic analysis and population pharmacokinetic analysis of plasma donepezil concentrations measured in patients with Alzheimer's disease indicate that gender and race (Japanese and Caucasians) did not affect the clearance of donepezil hydrochloride to an important degree.

Body weight

There was a relationship noted between body weight and clearance. Over the range of body weight from 50 kg to 110 kg, clearance increased from 7.77 L/h to 14.04 L/h, with a value of 10 L/h for 70 kg individuals.

药物相互作用

Effect of Donepezil hydrochloride on the Metabolism of Other Drugs

No in vivo clinical trials have investigated the effect of donepezil hydrochloride on the clearance of drugs metabolized by CYP3A4 (eg, cisapride, terfenadine) or by CYP2D6 (eg, imipramine). However, in vitro studies show a low rate o

综上所述

常见的多奈哌齐/美金刚的副作用包括：腹泻。其他副作用包括：头晕，恶心，呕吐，厌食和瘀斑。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于多奈哌齐/美金刚：口服胶囊缓释

需要立即就医的副作用

除了其必要的作用，多奈哌齐/美金刚可能会引起一些不良影响。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用多奈哌齐/美金刚时，如果出现以下任何副作用，请立即咨询医生：

发病率未知

• 血腥或黑色的柏油样便
• 胸痛或不适
• 排尿减少
• 头晕，头晕或昏厥
• 小腹，腹股沟，上背部或侧面疼痛
• 癫痫发作
• 严重的胃痛
• 心律缓慢或不规则
• 出汗
• 呼吸困难
• 不寻常的疲倦
• 呕吐的血液或看起来像咖啡渣的物质

不需要立即就医的副作用

多奈哌齐/美金刚可能会出现一些副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

发病率未知

• 便秘
• 食欲下降
• 腹泻
• 恶心
• 呕吐

对于医疗保健专业人员

适用于多奈哌齐/美金刚：口服胶囊缓释，口服试剂盒

心血管的

美金刚：

常见（1％至10％）：高血压，低血压

上市后报告：充血性心力衰竭

多奈哌齐：

常见（1％至10％）：高血压，出血，晕厥

上市后报告：心脏传导阻滞（所有类型） ^[参考]

神经系统

美金刚：

常见（1％至10％）：头痛，头晕，嗜睡

多奈哌齐：

常见（1％至10％）：头痛，头晕，嗜睡

上市后报告：抽搐，抗精神病药恶性综合症^[参考]

胃肠道

美金刚：

常见（1％至10％）：腹泻，便秘，腹痛，呕吐

上市后报告：胰腺炎

多奈哌齐：

非常常见（10％或更多）：腹泻（10％）

常见（1％至10％）：呕吐，厌食，恶心

上市后报道：腹痛，胰腺炎^[参考]

呼吸道

美金刚：

常见（1％至10％）：流感^[参考]

一般

美金刚内酯治疗患者最常见的不良反应是头痛，腹泻和头晕。接受多奈哌齐治疗的患者中最常见的不良反应是腹泻，厌食，呕吐，恶心和瘀斑。 ^[参考]

皮肤科

美金刚：

上市后报道：史蒂文斯·约翰逊综合症

多奈哌齐：

常见（1％至10％）：湿疹

上市后报告：皮疹^[参考]

血液学

美金刚：

上市后报告：粒细胞缺乏症，白细胞减少症（包括中性粒细胞减少症），全血细胞减少症，血小板减少症，血栓性血小板减少性紫癜

多奈哌齐：

常见（1％至10％）：瘀斑

上市后报告：溶血性贫血^[参考]

肝的

美金刚：

上市后报告：肝炎

多奈哌齐：

上市后报道：胆囊炎，肝炎^[参考]

新陈代谢

多奈哌齐：

常见（1％至10％）：肌酸酐磷酸激酶升高，脱水，高脂血症

上市后报告：低钠血症^[参考]

肌肉骨骼

美金刚：

常见（1％至10％）：背痛

多奈哌齐：

常见（1％至10％）：背痛^[Ref]

其他

美金刚：

常见（1％至10％）：体重增加

多奈哌齐：

很常见（10％或更多）：事故（13％），感染（11％）

常见（1％至10％）：发烧，疼痛，胸痛^[Ref]

精神科

美金刚：

常见（1％至10％）：焦虑，沮丧，攻击性

上市后报告：自杀念头

多奈哌齐：

常见（1％至10％）：失眠，神经质，幻觉，敌意，沮丧，困惑，情绪低落，人格障碍

上市后报告：激动，困惑，幻觉^[参考]

肾的

美金刚：

常见（1％至10％）：尿失禁

上市后报告：急性肾衰竭

多奈哌齐：

常见（1％至10％）：尿失禁^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

阿尔茨海默氏病的成人剂量

患者使用美金刚稳定（每天两次10毫克或每天一次28毫克ER）和多奈哌齐每天10毫克：
-美金刚28毫克ER-多奈哌齐10毫克，每天晚上一次

评论：该药应在美金刚和多奈哌齐的最后一剂分开给药的次日开始使用。

采用：
稳定于下列药物的患者的中度至重度阿尔茨海默氏痴呆症的治疗
美金刚（每天两次10毫克或每天一次ER 28毫克）和多奈哌齐每天一次10毫克，或
-美金刚（严重肾功能不全的患者，每天两次5 mg，每天一次ER 14 mg）和多奈哌齐，每天10 mg

肾脏剂量调整

-轻至中度肾功能不全的患者：不建议调整
-严重的肾功能不全（CrCl 5至29 mL / min）患者使用美金刚稳定（每天两次5 mg或每天一次14 mg ER）和多奈哌齐每天10 mg：美金刚14 mg ER-多奈哌齐10 mg口服一次晚上的一天

肝剂量调整

-轻度至中度肝功能异常：不建议调整
-严重肝功能障碍：无可用数据

预防措施

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

行政建议：
-该药物可以与食物一起服用或不与食物一起服用。
-此药应全部吞服，也可以将胶囊打开，撒在苹果酱上，不咀嚼地吞咽。
-请勿分割，咀嚼或压碎药物胶囊。
-如果错过剂量，则应按计划服用下一个剂量，而剂量不得加倍。

储存要求：将该药物保存在密封，耐光的容器中。

过量：
-没有针对美金刚的解毒剂；但是，尿液酸化可以增加消除作用。
-第三类抗胆碱药如阿托品可用于多奈哌齐过量。

一般：
-没有证据表明美金刚或多奈哌齐可预防或减缓阿尔茨海默氏病患者的神经变性。

监控：
-心血管：心动过缓，心脏传导阻滞，晕厥
-胃肠道：恶心，呕吐，腹泻（尤其是在治疗开始时）；活动性或隐匿性胃肠道出血（尤其是有溃疡病史或同时服用NSAID的患者）
-泌尿生殖道：膀胱流出阻塞
-神经系统：麻醉期间癫痫发作，琥珀酰胆碱型肌肉松弛
-呼吸系统：肺部疾病恶化