美金刚ER胶囊的适应症和用法

美金刚盐酸盐缓释胶囊适用于治疗中度至重度阿尔茨海默氏症型痴呆症。

美金刚ER胶囊的剂量和用法

推荐剂量

在对照临床试验中显示有效的盐酸美金刚盐酸盐缓释胶囊的剂量为每天28 mg。

盐酸美金刚缓释胶囊的建议起始剂量为每天7 mg。剂量应以7 mg为增量增加到每日一次的建议维持剂量28 mg。建议的两次增加剂量之间的最小间隔为一周。仅在先前剂量已被很好耐受的情况下才应增加剂量。建议的最大剂量为每天一次28毫克。

盐酸美金刚缓释胶囊可以与食物一起或不与食物一起服用。美金刚盐酸盐缓释胶囊可以完整服用，也可以打开，撒在苹果酱上，然后吞咽。每个美金刚盐酸盐缓释胶囊的全部内容物应被消耗掉；剂量不应该分开。

如上所述，除了打开并撒在苹果酱上外，盐酸美金刚缓释胶囊应完全吞咽。盐酸美金刚缓释胶囊不应分开，咀嚼或压碎。

如果患者错过了单剂量的盐酸美金刚缓释胶囊，则该患者不应在下一剂中加倍。下一次剂量应按计划服用。如果患者连续几天未能服用盐酸美金刚缓释胶囊，则可能需要以较低的剂量重新开始给药，并如上所述重新给药。

从盐酸美金刚片转换为盐酸美金刚延长释放胶囊

盐酸美金刚片治疗的患者可以按以下方式改用盐酸美金刚缓释胶囊：

建议将正在服用10 mg每日两次盐酸美金刚的患者改换为最后一次服用10 mg盐酸美金刚的第二天，每天一次28 mg盐酸美金刚缓释胶囊。尚无针对这两种方案的比较疗效的研究。

对于严重肾功能不全的患者，建议将每日两次使用美金刚盐酸盐片5 mg的方案改换为盐酸美金刚盐缓释胶囊，每天一次，每次5 mg，最后一次5剂次日毫克盐酸美金刚片。

肾功能不全患者的剂量

对于患有严重肾功能不全（根据Cockcroft-Gault方程的肌酐清除率为5 – 29 mL / min）的患者，推荐的维持剂量（和最大推荐剂量）为14 mg / day [参见临床药理学（12.3）] 。

剂型和优势

每个胶囊包含7 mg，14 mg，21 mg或28 mg盐酸美金刚。

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盐酸美金刚缓释胶囊7毫克，是肉质不透明的瓶盖和身体，硬明胶胶囊，在瓶盖上印有“ 7MG”，在身体上印有“ A242”。

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盐酸美金刚缓释胶囊14毫克，是不透明的果肉盖和白色不透明的身体，硬明胶胶囊，在盖子上印有“ 14MG”，在身体上印有“ A264”。

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盐酸美金刚缓释胶囊21毫克，是粉红色和不透明的瓶盖和身体，硬质明胶胶囊，瓶盖上印有“ 21MG”，在身体上印有“ A243”。

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盐酸美金刚缓释胶囊28毫克，是粉红色的不透明瓶盖和白色不透明的身体，硬明胶胶囊，瓶盖上印有“ 28MG”，在身体上印有“ A266”。

禁忌症

美金刚盐酸盐缓释胶囊禁用于对美金刚盐酸盐或制剂中使用的任何赋形剂过敏的患者。

警告和注意事项

泌尿生殖系统疾病

升高尿液pH的条件可能会减少尿液中美金刚的消除，从而导致美金刚的血浆水平升高。 [参见药物相互作用（7.1）] 。

不良反应

临床试验经验

在一项双盲安慰剂对照试验中对盐酸美金刚缓释胶囊进行了评估，该试验共纳入676例中度至重度阿尔茨海默氏痴呆患者（341例使用美金刚盐缓释胶囊28 mg /天和335例患者安慰剂）治疗期长达24周。

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

不良反应导致停药

在盐酸美金刚缓释胶囊的安慰剂对照临床试验中，在盐酸美金刚缓释胶囊组和安慰剂组中因不良反应而中止治疗的患者比例分别为10％和6％。导致美金刚盐酸盐缓释胶囊组中止治疗的最常见不良反应是头晕，发生率为1.5％。

最常见的不良反应

在对照临床试验中，在服用盐酸美金刚缓释胶囊的患者中观察到最常见的不良反应，定义为在盐酸美金刚缓释胶囊组中至少以5％的频率发生并且以高于安慰剂的频率发生头痛，腹泻和头晕。

表1列出了在美金刚盐酸盐缓释胶囊组中观察到的不良反应发生率≥2％，且发生率高于安慰剂。

表1：在美金刚盐缓释胶囊组中观察到的不良反应频率≥2％，且发生率高于安慰剂

发作

美金刚尚未对癫痫病患者进行系统评估。在美金刚的临床试验中，美金刚治疗的患者发生癫痫发作的比例为0.3％，安慰剂治疗的患者发生癫痫发作的比例为0.6％。

上市后经验

在美金刚的批准后使用期间，已确认以下不良反应。

由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。这些反应包括：

血液和淋巴系统疾病：粒细胞缺乏症，白细胞减少症（包括中性粒细胞减少症），全血细胞减少症，血小板减少症，血栓性血小板减少性紫癜。

心脏疾病：心脏衰竭充血。

胃肠道疾病：胰腺炎。

肝胆疾病：肝炎。

精神疾病：自杀意念。

肾和泌尿系统疾病：急性肾衰竭（包括肌酐增加和肾功能不全）。

皮肤疾病：史蒂文斯·约翰逊综合症。

药物相互作用

使尿液呈碱性的药物

在pH 8的碱性尿液条件下，美金刚的清除率降低了约80％。因此，尿液pH值朝碱性条件的变化可能导致药物蓄积，并可能增加不良反应。尿液的pH值会因饮食，药物（例如碳酸酐酶抑制剂，碳酸氢钠）和患者的临床状况（例如肾小管性酸中毒或严重的尿路感染）而改变。因此，在这种情况下，应谨慎使用美金刚。

与其他N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）拮抗剂一起使用

美金刚盐酸盐缓释胶囊与其他NMDA拮抗剂（金刚烷胺，氯胺酮和右美沙芬）的组合使用尚未得到系统评价，应谨慎使用。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

关于孕妇使用美金刚盐酸盐缓释胶囊的发育风险尚无足够的数据。

在孕期服用美金刚的大鼠的后代中观察到不利的发育影响（体重下降和骨骼骨化），母体毒性最小。这些剂量高于美金刚盐酸盐缓释胶囊的最大推荐每日剂量[见数据]。

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

数据

动物资料

在器官发生期间向大鼠口服美金刚（0、2、6或18 mg / kg /天）导致在测试的最高剂量下胎儿骨骼骨化减少。对不良发育影响较高的无效剂量（6 mg / kg）是在人体表面积（mg / m 2 ）上盐酸美金刚缓释胶囊最大建议人每日剂量（MRHD）的2倍（28 mg）。基础。

在器官发生期间向兔子口服美金刚（0、3、10或30 mg / kg /天）不会导致不利的发育影响。测试的最高剂量约为mg / m 2盐酸美金刚缓释胶囊MRHD的20倍。

在大鼠中，在交配之前和整个过程中口服美金刚（0、2、6或18 mg / kg /天），在雌性中，通过器官发生或整个哺乳期至断奶持续口服美金刚。在最高测试剂量下，观察到胎儿骨骼骨化程度降低和幼犬体重降低。对于不良发育影响，较高的无效剂量（6 mg / kg /天）是盐酸美金刚盐缓释胶囊按MR / M 2的MRHD的2倍。

从整个哺乳期到断奶的妊娠后期，对大鼠口服美金刚（0、2、6或18 mg / kg /天）导致在测试的最高剂量下幼犬体重下降。较高的无效应剂量（6 mg / kg /天）约为盐酸美金刚缓释胶囊MRHD的2倍（以mg / m 2计） 。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中美金刚的存在，对母乳喂养婴儿的影响或盐酸美金刚盐酸盐缓释胶囊对产奶量的影响的数据。

应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对盐酸美金刚缓释胶囊的临床需求，以及盐酸美金刚缓释胶囊或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

美金刚在578名6-12岁年龄段患有自闭症谱系障碍（ASD）的儿科患者的两项为期12周的对照临床研究中均未显示出疗效，其中包括自闭症，阿斯伯格氏病和其他未指明的普遍性发育障碍（PDD-NOS）。美金刚尚未在6岁以下或12岁以上的儿童患者中进行研究。美金刚开始以3 mg / day的剂量治疗，并在第6周时将剂量提高至目标剂量（基于体重）。每天对患者口服一次美金刚3、6、9或15 mg缓释胶囊重量分别小于20千克，20-39千克，40-59千克和≥60千克。

在一项针对自闭症患者的随机，为期12周的双盲，安慰剂对照平行研究（研究A）中，随机分配给美金刚的患者之间的社会反应量表（SRS）总原始评分在统计学上没有显着差异（n = 54）和随机分配给安慰剂的药物（n = 53）。在一项针对471名ASD患者的为期12周的富含应答者的随机退出研究中（研究B），在随机分配为全剂量美金刚治疗的患者（n = 153）和接受治疗的患者中，治疗反应率的降低没有统计学上的显着差异。那些随机转换为安慰剂的患者（n = 158）。

小儿美金刚的总体安全性与成人的已知安全性基本一致[见不良反应（6.1）] 。

在研究A中，表2列出了美金刚组（n = 56）中至少5％的患者所报告的不良反应和安慰剂组频率的至少两倍（N = 58）。

表2：研究A频率≥5％且安慰剂发生频率两倍的不良反应报告

表3列出了在12-48周的开放标签研究中至少有5％的患者报告的不良反应，以识别参与研究B的反应者。

表3：以12-48周为周期的开放标签导入研究，以研究B频率≥5％的常见不良反应

在随机戒断研究（研究B）中，随机分配给安慰剂的患者的不良反应（n = 160），据报道至少有5％的患者和全剂量美金刚治疗组（n = 157）的不良反应易怒（5.0％比2.5％）。

青少年动物研究

在一项青少年动物研究中，从出生后第14天到PND 70，每天给雄性和雌性幼年大鼠施用美金刚（15、30和45 mg / kg /天）。体重降低为45 mg / kg /天。在雄性和雌性大鼠中，≥30 mg / kg /天的剂量会延迟性成熟。美金刚在PND 15和17上以≥30 mg / kg /天的剂量在大脑的多个区域诱发神经元病变。在45 mg / kg /天剂量组中观察到动物的行为毒性（听觉惊吓习惯的百分比降低）。 15 mg / kg /天的剂量被认为是本研究的“未观察到不良作用水平”（NOAEL）。

在第二个幼年大鼠毒性研究中，从出生后第7天（PND）到PND 70，开始对雄性和雌性幼年大鼠施用美金刚（1、3、8、15、30和45 mg / kg /天）。与美金刚有关的死亡率，30和45 mg / kg /天的剂量组被终止，无需进一步评估。美金刚胺以15 mg / kg / day的剂量在PND 8、10和17上的大脑多个区域诱导凋亡或神经元变性。凋亡和神经元变性的NOAEL为8 mg / kg /天。在治疗期间以≥3 mg / kg /天的剂量观察到行为毒性（对运动活动，听觉惊吓习惯和学习记忆的影响），但在停药后未见到。因此，在本研究中，将1 mg / kg /天的剂量视为具有神经行为作用的NOAEL。

老人用

大多数阿尔茨海默氏病患者年龄在65岁以上。在盐酸美金刚缓释的临床研究中，患者的平均年龄约为77岁。超过91％的患者年龄在65岁及以上，67％的患者在75岁及以上，14％的患者在85岁或以上。从这些患者中获得了临床试验部分中介绍的功效和安全性数据。 ≥65岁且<65岁的患者组报告的大多数不良反应在临床上没有有意义的差异。

肾功能不全

轻度或中度肾功能不全的患者无需调整剂量。对于严重肾功能不全的患者，建议降低剂量[参见剂量和用法（2.3）和临床药理学（12.3）]。

肝功能不全

轻度或中度肝功能不全的患者无需调整剂量。未对患有严重肝功能不全的患者进行盐酸美金刚盐缓释胶囊的研究[见临床药理学（12.3）] 。

过量

在临床试验中，以及与其他药物和/或酒精组合使用时，在临床试验中以及从全球营销经验中最经常与其他美金刚制剂一起过量服用的体征和症状，包括躁动，乏力，心动过缓，精神错乱，昏迷，头晕，心电图改变，增加血压，嗜睡，意识丧失，精神病，躁动不安，动作缓慢，嗜睡，昏迷，步态不稳定，视觉幻觉，眩晕，呕吐和虚弱。在全世界范围内，美金刚的最大摄入量是服用美金刚与未指定的抗糖尿病药物一起服用的患者的2克。该患者经历了昏迷，复视和躁动，但随后康复。

一名参加盐酸美金刚缓释胶囊临床试验的患者无意中每天服用112毫克盐酸美金刚缓释胶囊，持续31天，其血清尿酸升高，血清碱性磷酸酶升高，血小板计数低。

美金刚的致命结局很少报道，与美金刚的关系尚不清楚。

由于过量用药的管理策略在不断发展，建议与毒物控制中心联系，以确定对任何药物过量用药的最新建议。与任何过量情况一样，应采用一般的支持措施，并且应对症治疗。

尿液酸化可以增强美金刚的消除。

美金刚ER胶囊说明

美金刚盐酸盐是一种口服活性NMDA受体拮抗剂。美金刚盐酸盐的化学名称为1-氨基-3,5-二甲基金刚烷盐酸盐，具有以下结构式：

分子式为C 12 H 21 N·HCl，分子量为215.76。盐酸美金刚胺为白色至类白色粉末，溶于水。

美金刚盐酸盐缓释胶囊以7 mg，14 mg，21 mg和28 mg胶囊形式口服给药。每个胶囊均在硬明胶胶囊中包含带有标记量的盐酸美金刚和下列非活性成分的缓释小珠：胶体二氧化硅，乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙甲纤维素，中链甘油三酸酯，油酸，聚乙二醇，糖球和滑石粉（包含明胶，二氧化钛和红色氧化铁）（包括黑色氧化铁，氢氧化钾（14 mg和28 mg），丙二醇和虫胶）印有黑色墨水。

美金刚ER胶囊-临床药理学

作用机理

兴奋性氨基酸谷氨酸持续激活中枢神经系统N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体有助于阿尔茨海默氏病的症状。美金刚胺被认为通过其作为低至中等亲和力的非竞争性（开放通道）NMDA受体拮抗剂的作用发挥其治疗作用，所述NMDA受体拮抗剂优先结合至NMDA受体操作的阳离子通道。没有证据表明美金刚可以预防或减慢阿尔茨海默氏病患者的神经变性。

药效学

美金刚胺对GABA，苯并二氮杂,、多巴胺，肾上腺素能，组胺和甘氨酸受体以及电压依赖性Ca 2 + ，Na +或K +通道的亲和力低至可忽略不计。美金刚胺还对5HT 3受体表现出拮抗作用，其效力与NMDA受体相似，而阻断烟碱型乙酰胆碱受体的效力则为六分之一至十分之一。

体外研究表明美金刚不会影响多奈哌齐，加兰他敏或他克林对乙酰胆碱酯酶的可逆抑制作用。

药代动力学

美金刚胺在口服后吸收良好，并且在治疗剂量范围内具有线性药代动力学。它主要在尿液中排泄，终末消除半衰期约为60-80小时。在一项将28 mg每日一次美金刚盐酸盐缓释胶囊与10 mg每日两次美金刚盐酸盐片剂进行比较的研究中，XR剂量方案的C max和AUC 0-24值分别高出48％和33％。

吸收性

盐酸美金刚缓释胶囊多次给药后，美金刚峰值浓度在给药后约9-12小时出现。完整服用胶囊或将内容物撒在苹果酱上时，盐酸美金刚胺的吸收没有差异。

对于盐酸美金刚缓释胶囊，基于C max或AUC，美金刚的暴露量没有差异，无论该药物产品是与食物一起服用还是空腹服用。然而，在与食物一起给药后约18小时达到峰值血浆浓度，而在空腹中给药后约25小时达到峰值血浆浓度。

分配

美金刚的平均分布体积为9-11 L / kg，血浆蛋白结合率低（45％）。

消除

代谢

美金刚胺经历部分肝脏代谢。肝微粒体CYP450酶系统在美金刚的代谢中不发挥重要作用。

排泄

美金刚在尿液中的排泄主要是不变的，其终末消除半衰期约为60-80小时。约有48％的给药药物不经尿液排泄；其余的主要转化为三种具有最小NMDA受体拮抗活性的极性代谢物：N-葡糖醛酸苷共轭物，6-羟基-美金刚和1-亚硝基脱氨基的美金刚。总共有74％的给药剂量作为母体药物和N-葡糖醛酸苷结合物的总和排出。肾脏清除涉及通过依赖pH的肾小管重吸收来调节肾小管的主动分泌。

特定人群

老年

美金刚在年轻人和老年人中的药代动力学相似。

性别

每天多次服用美金刚盐酸盐20 mg后，女性的暴露量比男性高约45％，但考虑到体重，暴露量没有差异。

肾功能不全

在8位轻度肾功能不全（肌酐清除率，CLcr，> 50 – 80 mL / min），8位轻度肾功能不全（CLcr 30 – 49 mL / min）受试者中，单次口服20 mg盐酸美金刚盐酸盐，评估了美金刚药代动力学，有7名严重肾功能不全的受试者（CLcr 5 – 29 mL / min）和8名健康受试者（CLcr> 80 mL / min）在年龄，体重和性别方面与肾功能不全受试者尽可能接近。与健康受试者相比，轻度，中度和重度肾功能不全受试者的平均AUC0 -∞分别增加了4％，60％和115％。与健康受试者相比，轻度，中度和重度肾功能不全受试者的终末消除半衰期分别增加了18％，41％和95％。

肝功能不全

在对8位中度肝功能不全（Child-Pugh B级，评分7-9）的受试者和年龄，性别和体重相匹配的8位受试者给予单次口服20 mg剂量后，评估了美金刚的药代动力学。肝功能不全的受试者。与健康受试者相比，中度肝功能不全受试者的美金刚暴露（基于C max和AUC）没有变化。然而，与健康受试者相比，中度肝功能不全受试者的终末消除半衰期增加了约16％。

药物相互作用

与胆碱酯酶抑制剂一起使用

美金刚与AChE抑制剂多奈哌齐的共同给药不影响任何一种化合物的药代动力学。此外，美金刚不会影响多奈哌齐对AChE的抑制作用。在一项针对中度至重度阿尔茨海默氏病患者的24周对照临床研究中，美金刚速释和多奈哌齐联合使用所观察到的不良反应与单独多奈哌齐相似。

美金刚对其他药物代谢的影响

用CYP450酶的标记底物（CYP1A2，-2A6、2C9，-2D6，-2E1，-3A4）进行的体外研究显示美金刚对这些酶的抑制作用最小。此外，体外研究表明，在超过与功效相关的浓度时，美金刚不会诱导细胞色素P450同工酶CYP1A2，-2C9、2E1和-3A4 / 5。预期与这些酶代谢的药物没有药代动力学相互作用。

药代动力学研究评估了美金刚与华法林和安非他酮相互作用的潜力。美金刚胺不影响CYP2B6底物安非他酮或其代谢产物羟基安非他酮的药代动力学。此外，通过凝血酶原INR评估，美金刚不会影响华法林的药代动力学或药效学。

其他药物对美金刚的作用

美金刚主要通过肾脏消除，CYP450系统的底物和/或抑制剂的药物预计不会改变美金刚的代谢。

通过肾脏机制消除药物

由于美金刚胺通过肾小管分泌物而部分消除，因此共同使用使用相同肾脏阳离子系统的药物，包括氢氯噻嗪（HCTZ），氨苯蝶啶（TA），二甲双胍，西咪替丁，雷尼替丁，奎尼丁和尼古丁，可能会导致血浆水平改变的两个代理。但是，美金刚和HCTZ / TA的共同给药不会影响美金刚或TA的生物利用度，并且HCTZ的生物利用度下降了20％。此外，与降糖药物Glucovance®（格列本脲和盐酸二甲双胍），美金刚合用并没有影响美金刚，二甲双胍格列本脲和的药代动力学。此外，美金刚没有改变血糖的降低血糖的作用，表明不存在药效相互作用。

与血浆蛋白高度结合的药物

由于美金刚胺的血浆蛋白结合率低（45％），因此不可能与血浆蛋白高度结合的药物（例如华法林和地高辛）发生相互作用。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

一项长达113周的口服研究显示，最高剂量为40 mg / kg /天（以mg / m 2为基础的最大推荐人类剂量[MRHD]的7倍），没有致癌性的证据。也没有证据表明大鼠口服最高剂量为40 mg / kg / day持续71周，随后以20 mg / kg / day（以mg / m 2为基础分别是MRHD的14和7倍）至128周。

诱变

美金刚胺在体外鼠伤寒沙门氏菌或大肠杆菌反向突变测定法，人淋巴细胞的体外染色体畸变试验，大鼠染色体损伤的体内细胞遗传学测定法和体内小鼠中进行评估时，没有产生潜在的遗传毒性证据微核分析。在使用中国仓鼠V79细胞进行的体外基因突变测定中，结果是模棱两可的。

生育能力受损

从交配前14天到雌性，从交配前14天开始，口服给予高达18 mg / kg /天（以MR / mg 2为基础的MRHD的6倍）的大鼠，未观察到生育力或生殖能力的损害在雄性交配的前几天。

动物毒理学和/或药理学

美金刚胺在大鼠后扣带回和脾后新皮层的皮质III和IV层中的多极和锥体细胞中的多极化和锥体细胞中诱导了神经元病变（血管形成和坏死），类似于已知在啮齿类动物中施用其他NMDA受体拮抗剂的情况。单次美金刚治疗后可见病变。在一项每天给大鼠口服美金刚14天的研究中，以mg / m 2为基础，神经元坏死的无效剂量是最大推荐人剂量（MRHD为28 mg / day）的4倍。

在雌性大鼠的急性和重复剂量神经毒性研究中，与单独使用美金刚相比，口服美金刚和多奈哌齐合用会导致神经变性的发生率，严重性和分布增加。该组合的无效水平与临床相关的血浆美金刚和多奈哌齐的暴露有关。

这些发现与人类的相关性未知。

临床研究

美金刚盐酸盐缓释胶囊作为中重度阿尔茨海默氏病患者的治疗效果是基于一项双盲，安慰剂对照试验的结果。

盐酸美金刚延长释放胶囊的24周研究

这是对中度至重度阿尔茨海默氏病门诊患者的随机双盲临床研究（通过DSM-IV标准和NINCDS-ADRDA诊断为AD，筛查和基线时的迷你精神状态检查（MMSE）得分≥3和≤14 ）在筛选前3个月以稳定剂量接受乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）治疗。参加该试验的患者的平均年龄为76.5岁，范围为49-97岁。大约72％的患者为女性，94％为白种人。

研究成果措施

在这项研究中，使用严重受损电池（SIB）和临床医生基于面试的变化印象（CIBIC-Plus）的共同主要功效参数评估了盐酸美金刚盐缓释胶囊的有效性。

盐酸美金刚缓释胶囊改善认知能力的能力已通过严重障碍电池（SIB）进行了评估，这是一种多项目仪器，已被证实可用于评估中度至重度痴呆患者的认知功能。 SIB检查认知表现的选定方面，包括注意，方向，语言，记忆，视觉空间能力，结构，实践和社交互动的要素。 SIB评分范围是0到100，分数越低表示认知障碍越大。

使用临床医生基于面试的变化印象评估了盐酸美金刚盐酸盐缓释胶囊产生整体临床效果的能力，该变化需要使用护理人员信息CIBIC-Plus。 CIBIC-Plus并非单一的仪器，也不是像ADCS-ADL或SIB这样的标准化仪器。用于研究药物的临床试验使用了多种CIBIC格式，每种格式的深度和结构都不同。因此，CIBIC-Plus的结果反映了使用该试验的一个或多个试验的临床经验，因此不能与其他临床试验的CIBIC-Plus评估结果直接进行比较。该试验中使用的CIBIC-Plus是一种结构化的工具，基于对四个领域的基线和后续时间点的综合评估：一般（总体临床状况），功能（包括日常生活活动），认知和行为。它代表了熟练的临床医生根据他/她在与患者的面谈中的观察结果，结合由熟悉该患者在额定间隔内行为的看护人提供的信息，使用经过验证的量表进行的评估。 CIBIC-Plus的得分为7分，从1分（表明“显着改善”）到4分（表明“无变化”）到7分（表明在“明显恶化”）。没有将CIBIC-Plus与没有使用看护者（CIBIC）或其他全球方法提供的信息进行系统地直接比较。

研究结果

在这项研究中，将677例患者随机分配至以下2种治疗方法之一：盐酸美金刚缓释胶囊28 mg / day或安慰剂，同时仍接受AChEI（多奈哌齐，加兰他敏或卡巴拉汀）。

对严重受损电池（SIB）的影响

图1显示了完成研究24周的两个治疗组的SIB得分从基线变化的时间过程。在治疗的第24周，盐酸美金刚缓释胶囊28 mg / AChEI治疗（联合治疗）患者与安慰剂/ AChEI（单一疗法）患者的SIB变化评分平均差异为2.6个单位。使用LOCF分析，盐酸美金刚缓释胶囊28 mg / AChEI治疗在统计学上显着优于安慰剂/ AChEI。

图1：完成24周治疗的患者SIB评分从基线开始变化的时程

图2显示了至少达到X轴SIB评分改善程度的每个治疗组患者的累积百分比。曲线表明，分配给美金刚盐酸盐缓释胶囊28 mg / AChEI和安慰剂/ AChEI的两名患者都有较宽的反应，但是盐酸美金刚盐酸盐缓释胶囊28 mg / AChEI组更可能表现出改善或下降幅度较小。

图2：完成24周双盲治疗且SIB评分相对于基线有特定变化的患者的累计百分比

图3显示了完成研究24周的两个治疗组患者的CIBIC-Plus分数时程。在治疗的第24周，盐酸美金刚缓释胶囊28 mg / AChEI治疗的患者与接受安慰剂/ AChEI的患者的CIBIC-Plus得分平均差异为0.3个单位。使用LOCF分析，盐酸美金刚缓释胶囊28 mg / AChEI治疗在统计学上显着优于安慰剂/ AChEI。

图3：完成24周治疗的患者的CIBIC-Plus分数时程

图4是由分配给完成24周治疗的每个治疗组的患者获得的CIBIC-Plus得分的百分比分布的直方图。

图4：第24周时CIBIC-Plus评分的分布

供应/存储和处理方式

盐酸美金刚缓释胶囊7毫克，是不透明的果肉和药帽和身体，硬明胶胶囊，在药帽上印有“ 7MG”，在身体上印有“ A242”，其提供为：
30瓶（NDC 43975-242-03）

盐酸美金刚（Memantine）盐酸盐缓释胶囊14毫克，为肉色不透明帽和白色不透明体，硬明胶胶囊，在帽上印有“ 14MG”，在身体上印有“ A264”，按以下形式提供：
30瓶（NDC 43975-264-03）
90瓶（NDC 43975-264-09）

盐酸美金刚缓释胶囊21毫克，是粉红色和不透明的瓶盖和身体，硬质明胶胶囊，瓶盖上印有“ 21MG”，在身体上印有“ A243”。
30瓶（NDC 43975-243-03）
90瓶（NDC 43975-243-09）

盐酸美金刚缓释胶囊28毫克，为粉红色不透明帽和白色不透明体，硬明胶胶囊，帽上印有“ 28MG”，在身体上印有“ A266”，按以下形式提供：
30瓶（NDC 43975-266-03）
90瓶（NDC 43975-266-09）

将盐酸美金刚缓释胶囊存放在20°至25°C（68°至77°F）的温度下；允许在15-30°C（59-86°F）的范围内漂移[请参阅USP控制的室温]。

分配在USP中定义的密封，耐光的容器中。

病人咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（患者信息）。

•

为确保安全有效地使用盐酸美金刚缓释胶囊，应与患者和护理人员讨论患者信息部分中提供的信息和说明。

•

指示患者和护理人员按规定每天仅服用一次盐酸美金刚缓释胶囊。

•

指导患者和护理人员将美金刚盐酸盐缓释胶囊完整吞服。另外，也可以将美金刚盐酸盐缓释胶囊打开并撒在苹果酱上，然后将所有内容物消耗掉。胶囊不得分割，咀嚼或压碎。

•

警告患者不要使用任何已损坏或有篡改迹象的盐酸美金刚缓释胶囊。

•

If a patient misses a single dose of memantine hydrochloride extended-release capsules, that patient should not double up on the next dose. The next dose should be taken as scheduled. If a patient fails to take memantine hydrochloride extended-release capsules for several days, dosing should not be resumed without consulting that patient's healthcare professional.

•

Advise patients and caregivers that memantine hydrochloride extended-release capsules may cause headache, diarrhea, and dizziness.

Glucovance ® is a registered trademark of Merck Santé SAS, an associate of Merck KGaA of Darmstadt, Germany. Licensed to Bristol-Myers Squibb Company.

All other trademarks are the property of their respective owners.

制造用于：
Amerigen Pharmaceuticals, Inc.
Lyndhurst, NJ 07071 USA

OS1015/02 Revised 12/2019

Patient Medication Information

Memantine Hydrochloride Extended-Release Capsules

(me-MAN-teen HYE-droe-KLOR-ide Extended-Release Capsules)

Read this Patient Information that comes with memantine hydrochloride extended-release capsules before you start taking it and each time you get a refill.可能有新的信息。此信息不能代替您与医生讨论您的健康状况或治疗方法。

What are memantine hydrochloride extended-release capsules?

Memantine hydrochloride extended-release capsules are a prescription medicine used for the treatment of moderate to severe dementia in people with Alzheimer's disease. Memantine hydrochloride extended-release capsules belong to a class of medicines called N-methyl-D-aspartate (NMDA) inhibitors.

It is not known if memantine hydrochloride extended-release capsules are safe and effective in children.

Who should not take memantine hydrochloride extended-release capsules?

Do not take memantine hydrochloride extended release capsules if you are allergic to memantine or any of the other ingredients in memantine hydrochloride extended release capsules. See the end of this leaflet for a complete list of ingredients in memantine hydrochloride extended release capsules.

What should I tell my doctor before taking memantine hydrochloride extended release capsules?

Before you take memantine hydrochloride extended release capsules, tell your doctor if you:

•

have or have had seizures

•

have or have had problems passing urine

•

have or have had bladder or kidney problems

•

have liver problems

•

have any other medical conditions

•

are pregnant or plan to become pregnant. It is not known if memantine hydrochloride extended release capsules will harm your unborn baby.

•

正在母乳喂养或计划母乳喂养。 It is not known if memantine passes into your breast milk. Talk to your doctor about the best way to feed your baby if you take memantine hydrochloride extended release capsules.

Tell your doctor about all the medicines you take , including prescription and nonprescription medicines, vitamins, and herbal supplements.

Taking memantine hydrochloride extended release capsules with certain other medicines may affect each other. Taking memantine hydrochloride extended release capsules with other medicines can cause serious side effects.

Especially tell your doctor if you take:

•

other NMDA antagonists such as amantadine, ketamine, and dextromethorphan

•

medicines that make your urine alkaline such as carbonic anhydrase inhibitors and sodium bicarbonate

Ask your doctor or pharmacist for a list of these medicines, if you are not sure.

知道你吃的药。保留一份清单，以在您购买新药时向您的医生和药剂师展示。

How should I take memantine hydrochloride extended release capsules?

•

Your doctor will tell you how much memantine hydrochloride extended release capsules to take and when to take it.

•

Your doctor may change your dose if needed.

•

Memantine hydrochloride extended release capsules may be taken with food or without food.

•

Memantine hydrochloride extended release capsules may be opened and sprinkled on applesauce before swallowing, but the contents of the entire capsule should be taken and the dose should not be divided. Except when opened and sprinkled on applesauce, memantine hydrochloride extended release capsules must be swallowed whole and never crushed, divided or chewed.

•

Do not use any capsules of memantine hydrochloride extended release capsules that are damaged or show signs of tampering.

•

If you are currently taking another formulation of memantine, talk to your healthcare professional about how to switch to memantine hydrochloride extended release capsules.

•

If you forget to take one dose of memantine hydrochloride extended release capsules, do not double up on the next dose. You should take only the next dose as scheduled.

•

If you have forgotten to take memantine hydrochloride extended release capsules for several days, you should not take the next dose until you talk to your doctor.

•

If you take too much memantine hydrochloride extended release capsules, call your doctor or poison control center at 1-800-222-1222, or go to the nearest hospital emergency room right away.

What are the possible side effects of memantine hydrochloride extended release capsules?

Memantine hydrochloride extended release capsules may cause side effects, including:

The most common side effects of memantine hydrochloride extended release capsules include:

•

头痛

•

腹泻

•

头晕

These are not all the possible side effects of memantine hydrochloride extended release capsules.详情请咨询医生或药剂师。

打电话给您的医生，征求有关副作用的医疗建议。您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

How should I store memantine hydrochloride extended release capsules?

•

Store memantine hydrochloride extended release capsules at room temperature between 68°F to 77°F (20°C to 25°C).

Keep memantine hydrochloride extended release capsules and all medicines out of the reach of children.

What are the ingredients in memantine hydrochloride extended release capsules?

Active ingredient: memantine hydrochloride

Inactive ingredients: colloidal silicon dioxide, ethylcellulose, hydroxypropyl cellulose, hypromellose, medium chain triglycerides, oleic acid, polyethylene glycol, sugar spheres and talc, in hard gelatin capsules (containing gelatin, titanium dioxide and red iron oxide) imprinted with black ink containing black iron oxide, potassium hydroxide (14 mg and 28 mg), propylene glycol, and shellac.

General information about the safe and effective use of memantine hydrochloride extended release capsules:

有时出于患者信息手册中列出的目的以外的目的开出药物。 Do not take memantine hydrochloride extended release capsules for a condition for which it was not prescribed. Do not give memantine hydrochloride extended release capsules to other people, even if they have the same condition.可能会伤害他们。

This Patient Information leaflet summarizes the most important information about memantine hydrochloride extended release capsules. If you would like more information, talk with your doctor. You can ask your doctor or pharmacist for information about memantine hydrochloride extended release capsules that was written for healthcare professionals.

For more information about memantine hydrochloride extended release capsules, go to www.amerigenpharma.com , or call Amerigen Pharmaceuticals, Inc. at 1-877-220-3784.

该患者信息已获得美国食品和药物管理局的批准。

制造用于：
Amerigen Pharmaceuticals, Inc.
Lyndhurst, NJ 07071 USA

MG1008/02 Rev. 12/2019

包装/标签主要显示面板

Memantine Hydrochloride Extended-Release Capsules, 7 mg
NDC 43975-242-03
仅Rx
30粒

包装/标签显示面板

Memantine Hydrochloride Extended-Release Capsules, 14 mg
NDC 43975-264-03
仅Rx
30粒
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综上所述

较常见的副作用包括：便秘，头痛和高血压。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于美金刚：口服胶囊缓释，口服溶液，口服片剂

需要立即就医的副作用

美金刚及其所需的作用可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

立即服用美金刚时，请咨询医生：

不常见

• 脸，手臂，手，小腿或脚肿胀或肿胀
• 模糊的视野
• 头晕
• 头痛
• 紧张
• 敲打耳朵
• 体重快速增加
• 缓慢或快速的心跳
• 手或脚刺痛
• 体重异常增加或减少

发病率未知

• 腹部或胃痛
• 搅动
• 黑色，柏油样凳子
• 牙龈出血
• 皮肤起泡，脱皮或松弛
• 尿液或大便中有血
• 胸痛
• 昏迷
• 便秘
• 持续呕吐
• 抽搐
• 深色尿液
• 尿量减少
• 萧条
• 晕倒
• 快速，剧烈或不规则的心跳或脉搏
• 普遍感到疲倦或虚弱
• 高烧
• 高血压或低血压
• 敌意
• 出汗增加
• 消化不良
• 呼吸异物进入肺部感染
• 瘙痒
• 昏睡
• 浅色凳子
• 嘴唇sm或皱
• 意识丧失
• 肌肉抽搐
• 没有血压
• 没有呼吸
• 无脉动
• 脸，手臂或腿麻木或刺痛
• 胃，侧面或腹部疼痛，可能会辐射到背部
• 手臂或腿部疼痛或肿胀，无任何伤害
• 行走时的疼痛，紧张和无力在休息期间逐渐消退
• 查明皮肤上的红色斑点
• 剧烈的心跳缓慢
• 脸颊膨化
• 舌头快速或蠕虫状的运动
• 体重快速增加
• 反复晕厥
• 红色激怒的眼睛
• 皮肤病变为红色，中心常为紫色
• 癫痫发作
• 严重便秘
• 严重头痛
• 严重的肌肉僵硬
• 严重呕吐
• 口腔或嘴唇上的疮，溃疡或白斑
• 麻木
• 突然严重虚弱
• 脸，脚踝或手肿胀
• 全身抽搐
• 说话或走路有麻烦
• 呼吸困难
• 舌，嘴唇，脸，手臂或腿的抽搐，扭曲或不受控制的重复运动
• 咀嚼动作不受控制
• 异常出血或瘀伤
• 皮肤异常白皙
• 呕吐
• 眼睛和皮肤发黄

不需要立即就医的副作用

美金刚可能会产生某些副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 混乱

不常见

• 焦虑
• 背疼
• 膀胱疼痛
• 血尿或浑浊
• 步行和平衡变化
• 发冷
• 笨拙或不稳定
• 咳嗽产生粘液
• 咳嗽
• 腹泻
• 排尿困难，灼热或疼痛
• 呼吸困难
• 移动困难
• 灰心
• 口干
• 恐惧
• 感到悲伤或空虚
• 发热
• 尿频
• 普遍感到不适或生病
• 换气过度
• 失眠
• 易怒
• 关节痛
• 食欲不振
• 失去膀胱控制
• 失去兴趣或愉悦
• 下背部或侧面疼痛
• 肌肉疼痛或僵硬
• 恶心
• 紧张
• 疼痛
• 关节疼痛
• 躁动
• 看到，听到或感觉不到的东西
• 气促
• 嗜睡或异常嗜睡
• 咽喉痛
• 胸闷
• 疲倦
• 注意力不集中
• 睡觉有麻烦
• 异常疲倦或虚弱
• 呕吐
• 喘息

发病率未知

• 胸部或腹部有灼热感
• 除小指外，所有手指都有灼痛，麻木，疼痛或刺痛感
• 冷汗
• 凉爽的白皮肤
• 对性交的兴趣减少
• 吞咽困难
• 普遍感到不适或生病
• 胃灼热
• 无法勃起或勃起
• 饥饿加剧
• 血液中有大量脂肪
• 性能力，欲望，动力或表现丧失
• 噩梦
• 颤抖
• 言语不清
• 胃痉挛
• 肚子不舒服
• 胃部压痛
• 水样或血性腹泻

对于医疗保健专业人员

适用于美金刚：口服胶囊缓释，口服药盒，口服液，口服片剂

一般

最常见的不良反应（频率至少为5％，高于安慰剂）为头晕，头痛，意识模糊，便秘和腹泻。 ^[参考]

心血管的

常见（1％至10％）：高血压，低血压，心动过缓，心绞痛，静脉炎，深部血栓性静脉炎，心脏骤停

罕见（0.1％至1％）：心脏衰竭，静脉血栓形成/血栓栓塞

未报告的频率：体位性低血压，心律和速率紊乱（例如房颤），QTc延长，缺血事件和猝死（例如心肌梗塞），栓塞，静脉血栓形成/血栓栓塞^[参考]

皮肤科

常见（1％至10％）：紫癜，皮疹，基底细胞癌

未报告频率：皮炎，皮肤病，皮肤溃疡，大疱性发作，瘙痒，出汗增加

上市后报道：史蒂文斯·约翰逊综合症^[参考]

内分泌

常见（1％至10％）：高血糖，糖尿病

未报告频率：糖尿病加重^[参考]

胃肠道

常见（1％至10％）：便秘，腹泻，腹痛，呕吐，恶心，肠胃炎

未报告频率：憩室炎，消化不良，痔疮，胃溃疡，肠梗阻

上市后报告：胰腺炎^[参考]

泌尿生殖

常见（1％至10％）：尿失禁，粪便失禁，尿路感染，高尿酸血症，排尿次数

未报告频率：膀胱炎，脓尿，血尿^[参考]

肝的

常见（1％至10％）：ALT升高，AST升高，γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高，碱性磷酸酶升高，肝功能检查升高

上市后报告：肝炎，胆红素血症^[参考]

过敏症

常见（1％至10％）：药物过敏^[参考]

新陈代谢

常见（1％至10％）：体重增加，体重减轻，厌食，脱水，低钾血症

未报告频率：食欲增加，高钠血症，低钠血症^[Ref]

肌肉骨骼

常见（1％至10％）：背痛，关节痛，腿痛，高渗，关节病，肌肉无力，肌痛，骨骼疼痛^[参考]

神经系统

常见（1％至10％）：头晕，头痛，嗜睡，平衡障碍，步态异常，晕厥，昏迷

罕见（0.1％至1％）：癫痫发作

未报告频率：失语症，言语障碍，运动亢进，运动障碍，痴呆，部分癫痫发作，惊厥，震颤，锥体外系疾病，短暂性脑缺血发作，眩晕，麻木，感觉异常，木僵，脑血管疾病，颅内出血^[参考]

眼科

常见（1％至10％）：白内障，结膜炎^[参考]

其他

常见（1％至10％）：疲劳，周围水肿，疼痛，流行性感冒，受伤，跌倒，依赖性水肿，牙痛，龋齿，水肿，擦伤

罕见（0.1％至1％）：真菌感染

未报告频率：发烧，乏力，疲倦，胸痛，月经不调^[参考]

精神科

常见（1％至10％）：精神错乱，幻觉，焦虑，抑郁，攻击性，躁动，失眠，妄想，睡眠障碍，异常哭闹

未报告频率：性欲增加，精神状态改变，神经质，兴奋/躁狂，自杀未遂，精神病反应

上市后报告：自杀意念，自杀，精神病反应^[参考]

呼吸道

常见（1％至10％）：咳嗽，呼吸困难，支气管炎，肺炎，上呼吸道感染，呼吸暂停，鼻炎

未报告频率：肺不张^[参考]

血液学

未报告频率：贫血

上市后报告：粒细胞缺乏症，白细胞减少症（包括中性粒细胞减少症），全血细胞减少症，血小板减少症，血栓性血小板减少性紫癜，红细胞沉降率（ESR）增加，白细胞增多^[参考]

肾的

未报告频率：肾功能异常，肾结石

上市后报告：急性肾衰竭（包括肌酐升高，肾功能不全） ^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

阿尔茨海默氏病的成人剂量

立即发布：
第一周：每天一次口服5毫克。
第2周：每天口服10毫克（每天两次，每次5毫克）。
第3周：每天口服15毫克（分别服用5毫克和10毫克）。
第4周/保养剂量：每天20毫克口服（每天两次10毫克）。

扩展发布：
-初始剂量：每天口服7毫克。
-维护和最大剂量：每天一次口服28毫克；将初始剂量以7 mg的增量增加到推荐的维持剂量。

意见：两次增加剂量之间的最小建议间隔是一周；仅在以前的剂量耐受良好时才增加剂量。

使用：治疗中度至重度的阿尔茨海默氏痴呆症。

肾脏剂量调整

-轻度和中度肾功能不全（CrCl 30至80 mL / min）：建议不要进行调整。
-严重肾功能不全（CrCl 5至29 mL / min）：立即释放：每天两次口服5 mg；延长释放时间（维持和最大剂量）：每天口服14毫克。

肝剂量调整

-轻度和中度肝功能不全（Child-Pugh A和B）：建议不要进行调整。
-严重肝功能不全（Child-Pugh C）：立即释放：谨慎使用；扩展发布：数据不可用。

剂量调整

从立即发布（IR）切换到扩展发布（XR） ：
-每天两次接受10 Mg IR方案的患者：在最后一剂IR药物后的第二天，每天一次切换至28 mg XR。
-严重肾功能不全的患者（CrCl 5至29 mL / min）：在最后一剂IR药物后的第二天，每天切换至14 mg XR。
-评论：目前尚无研究数据表明每天两次10 mg IR和每天一次28 mg XR的比较疗效。

数日未服药：考虑以较低剂量恢复治疗并根据标准滴定方案重新滴定。

预防措施

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用。

其他的建议

行政建议：
-与食物一起或不与食物一起使用。
-如果错过了剂量，建议患者按计划服用下一个剂量，不要加倍该剂量。
-延长释放胶囊：可以打开并将其内容物撒在苹果酱上；指示患者食用每个胶囊的全部内容物，而不要分剂量。
-延长释放的胶囊：除非将其打开并撒在苹果酱上，否则建议患者吞下整个胶囊，而不要分开，咀嚼或压碎它们。
-口服解决方案：请查阅制造商的产品信息，以获取有关此药物制剂随附的加药装置的使用说明。

重构/准备技术：
-口服溶液：请勿与任何其他液体混合；否则应将其混入。请查阅制造商的产品信息以获取准备/操作说明。

一般：
-过量：没有特定的解毒剂；适当使用标准的临床程序，如尿酸化，药用碳（中断潜在的肝内肝循环），洗胃和强迫利尿。
-口服解决方案：如果将瓶子与已安装的泵一起使用，请将瓶子保持并垂直放置。

监控：
-定期重新评估该药物的临床益处，耐受性和剂量，最好在治疗开始后3个月内，并根据其后的当前临床指南进行评估。

患者咨询：
-避免潜在的危险活动，例如驾驶和操作机械，直到您知道该药物如何影响您。