子午线说明

西布®（西布曲明盐酸盐一水合物）是用于治疗肥胖的口服给药制剂。化学上，活性成分是环丁烷甲胺，1-（4-氯苯基）-N，N-二甲基-α-（2-甲基丙基）-，盐酸盐，一水合物和（+）和（-）对映异构体的外消旋混合物。具有的化学式为C 17 H 29 Cl 2 NO。其分子量为334.33。

结构式如下所示：

盐酸西布曲明一水合物是白色至乳白色结晶粉末，在pH 5.2水中的溶解度为2.9 mg / mL。在pH 5.0时，其辛醇：水分配系数为30.9。

每个Meridia胶囊均含5毫克，10毫克和15毫克西布曲明盐酸盐一水合物。它还含有非活性成分：乳糖一水合物NF；微晶纤维素，NF；胶体二氧化硅，NF；硬明胶胶囊中的硬脂酸镁NF [含有二氧化钛USP；明胶; FD＆C蓝色2号（仅限5和10毫克胶囊）; D＆C黄色10号（仅限5和15毫克胶囊）和其他非活性成分]。

经络-临床药理学

行动方式

西布曲明通过去甲肾上腺素，5-羟色胺和多巴胺的再摄取抑制产生治疗作用。西布曲明及其主要药理活性代谢产物（M 1和M 2 ）不通过释放单胺起作用。

药效学

西布曲明主要通过其仲（M 1 ）和伯（M 2 ）胺代谢产物发挥其药理作用。母体化合物西布曲明是体内而非体外的5-羟色胺（5-羟色胺，5-HT）和去甲肾上腺素再摄取的有效抑制剂。但是，代谢物M 1和M 2在体外和体内均会抑制这些神经递质的再摄取。

在人脑组织中，M 1和M 2在体外也能抑制多巴胺的再摄取，但是其效力比血清素或去甲肾上腺素的再摄取抑制作用低约3倍。

使用西布曲明治疗的志愿者的血浆样本进行的一项研究显示，去甲肾上腺素>血清素>多巴胺的单胺再摄取抑制作用；最大的抑制作用是去甲肾上腺素= 73％，5-羟色胺= 54％和多巴胺= 16％。

西布曲明及其代谢产物（M 1和M 2 ）不是5-羟色胺，去甲肾上腺素或多巴胺释放剂。在对大鼠长期给予西布曲明后，未观察到脑单胺消耗。

西布曲明，M 1和M 2没有表现出抗胆碱能或抗组胺药作用的证据。此外，受体结合型材表明西布曲明，M 1和M 2具有血清素（5-HT 1，5-HT 1A，5-HT 1B，5-HT 2A，5-HT 2C），去甲肾上腺素（β低亲和力，β1，β3，α1和α2），多巴胺（d 1和d 2），苯并二氮杂，和谷氨酸（NMDA）受体。这些化合物在体外和体内也缺乏单胺氧化酶抑制活性。

药代动力学

西布曲明口服后迅速从胃肠道吸收（T max为1.2小时），并在肝脏中进行广泛的首过代谢（口服清除率为1750 L / h，半衰期为1.1 h），形成具有药理活性的单药。 -和二去甲基代谢产物M 1和M 2 。 M 1和M 2的血浆峰值浓度在3-4小时内达到。根据质量平衡研究，单次口服西布曲明平均至少吸收77％。西布曲明的绝对生物利用度尚未确定。

对动物进行放射性标记的研究表明，其迅速而广泛地分布到组织中：在消除器官，肝脏和肾脏中发现了最高浓度的放射性标记物质。在体外，西布曲明，M 1和M 2在治疗剂量后的血浆浓度下与人血浆蛋白广泛结合（分别为97％，94％和94％）。

西布曲明主要通过细胞色素P450（3A 4 ）同工酶在肝脏中代谢为去甲基代谢物M 1和M 2 。这些活性代谢物通过羟基化和缀合而进一步代谢为无药理活性的代谢物M 5和M 6 。口服放射性标记的西布曲明后，血浆中所有放射性标记物质的峰值基本上都由西布曲明（3％），M 1 （6％），M 2 （12％），M 5 （52％）和M保持不变6 （27％）。

M 1和M 2血浆浓度在给药后四天内达到稳态，比单次给药后高大约两倍。重复给药后，M 1和M 2的消除半衰期分别为14和16小时。

在15天的收集期内，约85％（68-95％的范围）是单次口服放射性标记的剂量从尿液和粪便中排出，大部分剂量（77％）从尿液中排出。尿液中主要代谢物为M 5和M 6 ;未检测到未改变的西布曲明，M 1和M 2 。 M 1和M 2的主要排泄途径是肝脏代谢，而M 5和M 6的主要排泄途径是肾脏排泄。

单次服用20毫克西布曲明和标准早餐会导致M 1和M 2峰值浓度降低（分别降低27％和32％），并使达到峰值的时间延迟了大约3个小时。但是，M 1和M 2的AUC没有明显改变。

老年医学

单次口服15毫克西布曲明后，老年人（61至77岁）和年轻人（19至30岁）的血浆M 1和M 2相似。老年人的非活性代谢产物M 5和M 6的血浆浓度较高；这些差异不太可能具有临床意义。西布曲明的患者在65岁禁忌（见禁忌）。

小儿科

西布曲明在16岁以下儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

性别

来自接受15毫克西布曲明口服剂量的54位年轻健康志愿者（37位男性和17位女性）的汇总药代动力学参数显示，M 1和M 2的平均C max和AUC略微（≤19％和≤36％，女性分别高于男性。一项大型临床疗效试验在女性肥胖患者中观察到较高的稳态谷底血浆水平。但是，这些差异不太可能具有临床意义。无需根据患者的性别调整剂量（请参阅剂量和管理）。

种族

在肥胖患者的一项临床试验中检查了种族与稳态谷M 1和M 2血浆浓度之间的关系。对于M 1和M 2 ，黑人患者的血药浓度高于白种人患者的趋势。但是，这些差异不被认为具有临床意义。

肾功能不全

研究了不同程度肾功能患者单次口服西布曲明后西布曲明代谢物（M 1 ，M 2 ，M 5和M 6 ）的分布。西布曲明本身无法测量。

与健康受试者相比，中度和重度肾功能不全患者的活性代谢产物M 1的AUC值高24％至46％，M 2的AUC值相似。交叉研究比较显示，透析末期肾病患者的AUC值M 1相似，但在健康受试者中测得的M 2的AUC值约为一半（CLcr≥80 mL / min）。中度损伤（30 mL / min <CLcr = 60 mL / min）患者中无活性代谢产物M5和M6的AUC值增加2-3倍（范围为1至7倍），增加8-11倍（范围为5-相较于健康受试者，重度受损（CLcr≤30 mL / min）的患者可减少15倍）。交叉研究比较显示，与健康受试者相比，终末期肾脏疾病透析患者的M 5和M 6的AUC值增加了22-33倍。在血液透析过程中，作为M 5和M 6的组合，在透析液中回收了大约1％的口服剂量，而在透析液中M 1和M 2无法测量。

西布曲明不宜用于严重肾功能不全的患者，包括那些患有终末期肾脏疾病的透析患者。

肝功能不全

在接受15毫克西布曲明单次口服剂量的12例中度肝功能不全患者中，与健康受试者相比，M 1和M 2的合并AUC增加了24％，而M 5和M 6血浆浓度未改变。对于轻度至中度肝功能不全的患者，观察到的M 1和M 2浓度差异不保证剂量调整。西布曲明不宜用于严重肝功能不全的患者。

体外研究表明，酮康唑抑制了细胞色素P450（3A 4 ）介导的西布曲明的代谢，红霉素抑制的程度较小。进行了1期临床试验，以评估西布曲明与作为多种细胞色素P450同工酶底物和/或抑制剂的药物之间的相互作用。潜在的相互作用研究如下。

酮康唑

在12位无并发症的肥胖患者中，每天两次给予200毫克剂量的酮康唑和每天一次20毫克西布曲明，连续7天，导致A 1和C max的中度升高，M 1分别为58％和36％，M 1分别为20％和19％ M 2 。

红霉素

在每天3次每天500 mg红霉素和每天7次每天20 mg西布曲明的同时给药后，在12位无并发症的肥胖受试者中评估了西布曲明及代谢产物M 1和M 2的稳态药代动力学。伴随红霉素导致M 1和M 2的AUC少量增加（少于14％）。观察到M 1的C max略有降低（11％），而M 2的C max略有增加（10％）。

西咪替丁

在12位志愿者中，每天两次服用西咪替丁400 mg，西布曲明每天15 mg，共7天，导致合并血浆C max （M 1和M 2 ）（3.4％）和AUC（7.3％）略有增加。

辛伐他汀

在每天晚上一次服用辛伐他汀20 mg，每天一次每天7次西布曲明15 mg后，在27名健康志愿者中评估了27位健康志愿者中西布曲明及代谢产物M 1和M 2的稳态药代动力学。辛伐他汀对血浆C max和M 2的AUC或M 1和M 2相结合无显著效果。 M 1的C max （16％）和AUC（12％）略有降低。辛伐他汀使西布曲明C max （14％）和AUC（21％）略有降低。西布曲明增加了药理活性部分辛伐他汀酸的AUC（7％），并降低了非活性辛伐他汀的C max （25％）和AUC（15％）。

奥美拉唑

在每天一次联合使用奥美拉唑20 mg和每天一次一次的西布曲明15 mg连续7天后，在26位健康志愿者中评估了西布曲明及其代谢物M 1和M 2的稳态药代动力学。奥美拉唑使M 1和M 2的血浆C max和AUC略有增加（约15％）。 M 2 C max和AUC不受显着影响，而M 1 C max （30％）和AUC（40％）适度增加。未改变的西布曲明的血浆C max （57％）和AUC（67％）适度增加。西布曲明对奥美拉唑的药代动力学无明显影响。

奥氮平

在将西布曲明15 mg每天一次与奥氮平5 mg每天2次共3天，然后每天10 mg一次共7天共同给药后，在24位健康志愿者中评估了西布曲明及其代谢物M 1和M 2的稳态药代动力学。奥氮平对血浆C max和M 2的AUC和M 1和M 2相结合，或M 1的AUC没有显著效果。奥氮平使M 1 C max （19％）略微增加，而西布曲明C max （47％）和AUC（63％）适度增加。西布曲明对奥氮平的药代动力学无明显影响。

劳拉西m

在存在或不存在劳拉西m 2 mg的情况下，每天25次，每天2次，连续3天，加一​​上午剂量，在25名健康志愿者中比较了每天15 mg每天11次的西布曲明后西布曲明及其代谢物M 1和M 2的稳态药代动力学。劳拉西m对西布曲明代谢产物M 1和M 2的药代动力学无明显影响。西布曲明对劳拉西m的药代动力学无明显影响。

与血浆蛋白高度结合的药物

尽管西布曲明及其活性代谢物M 1和M 2与血浆蛋白广泛结合（≥94％），但是这些化合物的低治疗浓度和基本特性使其不太可能导致与其他高度结合蛋白的药物发生临床上显着的蛋白结合相互作用如华法令和苯妥英钠。尚未进行体外蛋白质结合相互作用研究。

临床研究

观察流行病学研究已确定肥胖与心血管疾病，非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM），某些形式的癌症，胆结石，某些呼吸系统疾病和总死亡率增加之间的关系。这些研究表明，体重减轻如果持续下去，可能会对某些慢性肥胖患者产生健康益处，这些患者也可能患有其他疾病。

西布曲明对肥胖症的发病率和死亡率的长期影响尚未确定。在11项双盲，安慰剂对照的肥胖症试验（所有研究27-43的BMI范围）中研究了体重减轻，研究持续时间为12至52周，剂量为1至30 mg，每天一次。与安慰剂相比，西布曲明治疗的患者体重在每天一次5至20 mg的剂量范围内以剂量相关的方式显着降低。在两项为期12个月的研究中，最大的减肥效果是在6个月内实现的，并且在12个月内保持了统计学上显着的减肥效果。在所有研究中，西布曲明减掉安慰剂后的体重减轻幅度均一致。

对三项长期（≥6个月）肥胖症试验数据的分析表明，在给定剂量西布曲明治疗的前4周内体重减轻至少4磅的患者最有可能实现长期的重大体重减轻西布曲明的剂量。到第6个月，约有60％的此类患者继续接受安慰剂减去的体重减轻为其初始体重的≥5％。相反，在给定剂量的西布曲明的情况下，这些患者的体重至少减轻了4磅在治疗的前4周，到第6个月，约有80％的患者没有继续达到安慰剂减去的体重减轻剂量≥初始体重的5％。

在安慰剂对照的临床试验中，在6个月和12个月中，还观察到了与剂量相关的腰围显着减少（腹内脂肪的一种指标）。在一项针对非胰岛素依赖型糖尿病患者的为期12周的安慰剂对照研究中，患者随机分为安慰剂或每天15 mg西布曲明，双能X线吸收法（DEXA）评估了身体成分的变化，结果表明人体总脂肪量减少了西布曲明组减少了1.8 kg，而安慰剂组减少了0.2 kg（p <0.001）。类似地，西布曲明组的躯干脂肪减少了0.6千克，而安慰剂组减少了0.1千克（p <0.01）。两组间瘦肉质量，空腹血糖和HbA 1的变化在统计学上无显着差异。

十一项研究持续时间为12至52周的双盲，安慰剂对照肥胖试验提供了证据，表明西布曲明不会对肥胖患者的血糖，血脂水平或血尿酸产生不利影响。相对于安慰剂，西布曲明（每日一次5至20 mg）治疗可使血压平均升高1至3 mm Hg，脉搏速率平均每分钟升高4至5次。在血压正常和药物控制的高血压患者中，这些发现相似。那些在西布曲明上失去大量体重（≥5％体重减轻）的患者，其血压和脉搏速率的增加往往较小（请参阅警告）。

在研究1中，一项针对肥胖患者的6个月双盲，安慰剂对照研究；在研究2中，一项针对肥胖患者的1年，双盲，安慰剂对照研究；以及研究3中，一项肥胖症患者，一项在4周的极低热量饮食（VLCD）上减掉至少6公斤的肥胖患者的双盲，安慰剂对照研究显示，西布曲明可显着减轻体重，如下所示。在两项为期1年的研究中，最大的减肥效果是在6个月内达到的，并在12个月内保持了统计学上显着的减肥效果。

在一项为期2年的双盲安慰剂对照试验中，研究了西布曲明维持减肥的作用。在所有患者均接受10毫克西布曲明（平均体重减轻26磅）的6个月的磨合期后，患者被随机分配至西布曲明（10至20毫克，352例患者）或安慰剂（115例患者）。从初始体重到终点的平均体重减轻为21磅。和12磅。西布曲明和安慰剂患者分别使用。与安慰剂相比，西布曲明治疗的患者中分别有75％，62％和43％的西布曲明治疗的患者具有统计学上显着（p <0.001）的比例，分别维持其初始体重减轻至少80％。组（38％，23％和16％）。西布曲明治疗的患者中也有67％，37％，17％和9％，而安慰剂患者的49％，19％，5％和3％损失了≥5％，≥10％，≥15％和≥20在终点处分别为其初始体重的％。从终点到研究后的随访（大约1个月），西布曲明患者的体重恢复约为4磅，安慰剂患者的体重恢复约为2磅。

西布曲明诱导的体重减轻伴随着血清脂质的有益变化，这与非药理学上介导的体重减轻相似。以下是对11项安慰剂对照肥胖症研究（范围从12到52周不等）中血脂变化的综合加权分析，显示在最近进行的结转（LOCF）分析中。

西布曲明引起的体重减轻伴随着血清尿酸的减少。某些引起5-羟色胺从神经末梢释放的中枢性减肥药与心脏瓣膜功能障碍有关。在两项研究中专门研究了可能发生的心脏瓣膜疾病。在一项研究中，对每天接受西布曲明15 mg或安慰剂的210名患者（平均年龄54岁）进行了2D和彩色多普勒超声心动图检查，为期2周至16个月（平均治疗时间7.6个月）。在没有瓣膜性心脏病病史的患者中，西布曲明治疗组（所有三例均为轻度主动脉瓣关闭不全）的患者瓣膜性心脏病的发生率为3/132（2.3％），而安慰剂组为2/77（2.6％）治疗组（1例轻度主动脉瓣关闭不全和1例严重主动脉瓣关闭不全）。在另一项研究中，有25例患者在接受西布曲明治疗之前和之后分别接受每日5至30毫克西布曲明治疗3个月，接受了二维和彩色多普勒超声心动图检查；没有瓣膜性心脏病的病例。

在一项为期12周的安慰剂对照研究中，评估了每天15 mg西布曲明对24小时血压的影响。平均年龄BMI为34 kg / m 2且平均年龄为39岁的26位男性和女性，主要是白种人，接受了24小时动态血压监测（ABPM）。下表显示了从ABPM的各种测量值到基线到第12周的平均变化。

血压保持正常的昼夜变化。

经络的适应症和用法

经络适用于肥胖症的管理，包括减轻体重和维持体重减轻，应与低卡路里饮食一起使用。对于初始体重指数≥30 kg / m 2或≥27 kg / m 2且存在其他危险因素（例如糖尿病，血脂异常，控制性高血压）的肥胖患者，建议使用子午线。

以下是基于各种身高和体重的体重指数（BMI）图表。

BMI是通过将患者的体重（以千克为单位）除以患者的身高（以米为单位）的平方来计算的。公制转换如下：磅÷2.2 =公斤；英寸×0.0254 =米

禁忌症

经络禁忌症：

• 具有冠状动脉疾病史（例如，心绞痛，心肌梗塞史），充血性心力衰竭，心动过速，外周动脉闭塞性疾病，心律失常或脑血管疾病（中风或短暂性脑缺血发作（TIA））（请参阅警告）。

• 高血压> 145/90 mm Hg的控制不充分（请参阅警告）。

• 超过65岁。

• 接受单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）（请参阅警告）。

• 对西布曲明或子午线的任何非活性成分过敏。

• 患有严重的饮食失调（神经性厌食症或神经性贪食症）的人。

• 服用其他中枢性减肥药。

警告事项

伴随心血管疾病

由于患有心血管疾病的患者患心脏病和中风的风险增加，因此不应将Meridia用于患有冠心病，充血性心力衰竭，心律不齐或中风的患者。

血压和脉搏

经络可显着提高某些患者的血压和/或脉搏率。处方子午线时，需要定期监测血压和脉搏率。

在安慰剂对照的肥胖症研究中，每天一次5至20毫克西布曲明与收缩压和舒张压相对于安慰剂的平均血压升高约1至3 mm Hg，相对于安慰剂的脉搏频率的平均升高约4至20 mmHg有关。每分钟5次。在某些患者中观察到更大的增加，特别是当以较高剂量开始西布曲明治疗时（参见下表）。在售前安慰剂对照的肥胖症研究中，接受西布曲明治疗的高血压患者中有0.4％因SBP≥160mm Hg或DBP≥95 mm Hg停药，而安慰剂组为0.4％，西布曲明治疗为0.4％停用心动过速（搏动率≥100 bpm），而安慰剂组为0.1％。在开始经络治疗之前应测量血压和脉搏，此后应定期进行监测。对于在接受子午线时血压或脉搏持续升高的患者，应考虑降低剂量或停药。对于有高血压病史的患者，应谨慎使用子午线（请参见用法和用量），而对高血压未得到控制或控制不佳的患者则不应给予经络。

与单胺氧化酶抑制剂的潜在相互作用

子午线是去甲肾上腺素，5-羟色胺和多巴胺的再摄取抑制剂，不应与MAOI一起使用（请参阅“预防措施”，“药物相互作用”小节）。停止使用MAOI后应至少间隔2周，然后再开始经络治疗。同样，在停止经络治疗后，应至少间隔2周，然后开始使用MAOI治疗。

5-羟色胺综合征或精神安定性恶性综合征（NMS）样反应

单独使用SNRI和SSRI包括梅里迪亚治疗，但特别是伴随血清素能药物（包括曲普坦）的同时使用，已经报道了潜在威胁生命的血清素综合征或类似精神安定性恶性综合征（NMS）的反应的发展。会削弱5-羟色胺（包括MAOI）或抗精神病药或其他多巴胺拮抗剂的代谢。 5-羟色胺综合征的症状可能包括精神状态变化（例如，躁动，幻觉，昏迷），自主神经不稳定（例如，心动过速，不稳定的血压，体温过高），神经肌肉畸变（例如，反射亢进，不协调）和/或胃肠道症状（例如，恶心） ，呕吐，腹泻]（请参阅预防措施，药物相互作用）。最严重的5-羟色胺综合症可类似于精神安定性恶性综合症，包括体温过高，肌肉僵硬，自主神经不稳定，可能会出现生命体征的快速波动以及精神状态改变。应监测患者血清素综合征或类似NMS的体征和症状的出现。

青光眼

由于子午线可引起瞳孔散大，因此对于狭窄角性青光眼患者应谨慎使用。

杂

在处方经络之前，应排除肥胖的有机原因（例如，未经治疗的甲状腺功能减退症）。

预防措施

肺动脉高压

某些引起5-羟色胺从神经末梢释放的中枢性减肥药与肺动脉高压（PPH）有关，这是一种罕见但致命的疾病。在上市前临床研究中，没有报道使用西布曲明胶囊的PPH病例。然而，由于该疾病在基础人群中的发病率较低，因此尚不清楚子午线是否会引起该疾病。

癫痫发作

在上市前测试中，据报道在西布曲明治疗的患者中癫痫发作少于0.1％。有癫痫病史的患者应谨慎使用子午线。发生癫痫发作的任何患者均应停药。

流血的

有报道称服用西布曲明的患者会流血。虽然因果关系尚不清楚，但对于易发生出血事件的患者以及服用已知会影响止血或血小板功能的药物的患者，建议谨慎行事。

胆结石

体重减轻会沉淀或加剧胆结石的形成。

肾功能不全

轻度至中度肾功能不全的患者应谨慎使用子午线。经络不宜用于有严重肾功能不全的患者，包括那些因透析而患有终末期肾病的患者（请参阅药代动力学-特殊人群-肾功能不全）。

肝功能不全

严重肝功能不全的患者尚未得到系统的研究。因此，不应在此类患者中使用子午线。

干扰认知和运动表现

尽管西布曲明不影响健康志愿者的心理运动或认知表现，但任何中枢神经系统活性药物均可能损害判断，思考或运动技能。

病人须知

医生应指示患者在开始使用Meridia之前阅读《药物指南》，并在每次更新处方时重新阅读。

医生还应该与患者讨论包装说明书中与他们有关的任何部分。特别要强调的是，必须对随访进行预约。

如果出现皮疹，荨麻疹或其他过敏反应，应建议患者通知医生。

应建议患者，如果他们正在采取或计划采取任何处方或以上的非处方药，尤其是减肥药，减充血剂，抗抑郁剂，咳嗽抑制剂，锂，二氢麦角胺，舒马曲坦，告知他们的医生（IMITREX®）或色氨酸，因为存在相互作用的可能性。

应提醒患者定期监测血压和脉搏的重要性。

药物相互作用

尚未将Meridia与其他CNS活性药物（尤其是血清素能药物）联合使用。因此，如果建议同时服用Meridia和其他中枢作用药物，则应谨慎行事（请参阅禁忌症和警告）。

在接受单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）（例如苯乙嗪，司来吉兰）与血清素能药物（例如氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀，舍曲林，文拉法辛）联合使用的患者中，有严重反应的报道，有时是致命的（“ 5-羟色胺综合征” ;“ 见下文）。因为西布曲明抑制5-羟色胺的再摄取，所以子午线不应与MAOI并用（见禁忌症）。从停止MAOI到开始经络治疗之间应至少间隔2周。同样，从终止子午线到开始用MAOI治疗之间至少要过2周。

The rare, but serious, constellation of symptoms termed "serotonin syndrome" has also been reported with the concomitant use of selective serotonin reuptake inhibitors and agents for migraine therapy, such as Imitrex ® (sumatriptan succinate) and dihydroergotamine, certain opioids, such as dextromethorphan, meperidine, pentazocine and fentanyl, lithium, or tryptophan. Serotonin syndrome has also been reported with the concomitant use of two serotonin reuptake inhibitors. The syndrome requires immediate medical attention and may include one or more of the following symptoms: excitement, hypomania, restlessness, loss of consciousness, confusion, disorientation, anxiety, agitation, motor weakness, myoclonus, tremor, hemiballismus, hyperreflexia, ataxia, dysarthria, incoordination, hyperthermia, shivering, pupillary dilation, diaphoresis, emesis, and tachycardia.

Because sibutramine inhibits serotonin reuptake, in general, it should not be administered with other serotonergic agents such as those listed above. However, if such a combination is clinically indicated, appropriate observation of the patient is warranted.

Concomitant use of Meridia and other agents that may raise blood pressure or heart rate have not been evaluated. These include certain decongestants, cough, cold, and allergy medications that contain agents such as ephedrine, or pseudoephedrine. Caution should be used when prescribing Meridia to patients who use these medications.

In a double-blind, placebo-controlled, crossover study in 19 volunteers, administration of a single dose of ethanol (0.5 mL/kg) together with 20 mg of sibutramine resulted in no psychomotor interactions of clinical significance between alcohol and sibutramine. However, the concomitant use of Meridia and excess alcohol is not recommended.

The suppression of ovulation by oral contraceptives was not inhibited by sibutramine. In a crossover study, 12 healthy female volunteers on oral steroid contraceptives received placebo in one period and 15 mg sibutramine in another period over the course of 8 weeks. No clinically significant systemic interaction was observed; therefore, no requirement for alternative contraceptive precautions are needed when patients taking oral contraceptives are concurrently prescribed sibutramine.

致癌，诱变，生育力受损

Sibutramine was administered in the diet to mice (1.25, 5 or 20 mg/kg/day) and rats (1, 3, or 9 mg/kg/day) for two years generating combined maximum plasma AUC's of the two major active metabolites equivalent to 0.4 and 16 times, respectively, those following a daily human dose of 15 mg. There was no evidence of carcinogenicity in mice or in female rats. In male rats there was a higher incidence of benign tumors of the testicular interstitial cells; such tumors are commonly seen in rats and are hormonally mediated. The relevance of these tumors to humans is not known.

Sibutramine was not mutagenic in the Ames test, in vitro Chinese hamster V79 cell mutation assay, in vitro clastogenicity assay in human lymphocytes or micronucleus assay in mice. Its two major active metabolites were found to have equivocal bacterial mutagenic activity in the Ames test. However, both metabolites gave consistently negative results in the in vitro Chinese hamster V79 cell mutation assay, in vitro clastogenicity assay in human lymphocytes, in vitro DNA-repair assay in HeLa cells, micronucleus assay in mice and in vivo unscheduled DNA-synthesis assay in rat hepatocytes.

In rats, there were no effects on fertility at doses generating combined plasma AUC's of the two major active metabolites up to 32 times those following a human dose of 15 mg. At 13 times the human combined AUC, there was maternal toxicity, and the dams' nest-building behavior was impaired, leading to a higher incidence of perinatal mortality; there was no effect at approximately 4 times the human combined AUC.

怀孕

怀孕类别C

Radiolabeled studies in animals indicated that tissue distribution was unaffected by pregnancy, with relatively low transfer to the fetus. In rats, there was no evidence of teratogenicity at doses of 1, 3, or 10 mg/kg/day generating combined plasma AUC's of the two major active metabolites up to approximately 32 times those following the human dose of 15 mg. In rabbits dosed at 3, 15, or 75 mg/kg/day, plasma AUC's greater than approximately 5 times those following the human dose of 15 mg caused maternal toxicity. At markedly toxic doses, Dutch Belted rabbits had a slightly higher than control incidence of pups with a broad short snout, short rounded pinnae, short tail and, in some, shorter thickened long bones in the limbs; at comparably high doses in New Zealand White rabbits, one study showed a slightly higher than control incidence of pups with cardiovascular anomalies while a second study showed a lower incidence than in the control group.

No adequate and well controlled studies with sibutramine have been conducted in pregnant women. The use of Meridia during pregnancy is not recommended. Women of childbearing potential should employ adequate contraception while taking Meridia. Patients should be advised to notify their physician if they become pregnant or intend to become pregnant while taking Meridia.

护理母亲

It is not known whether sibutramine or its metabolites are excreted in human milk. Meridia is not recommended for use in nursing mothers. Patients should be advised to notify their physician if they are breast-feeding.

儿科用

The efficacy of sibutramine in adolescents who are obese has not been adequately studied.

Sibutramine's mechanism of action inhibiting the reuptake of serotonin and norepinephrine is similar to the mechanism of action of some antidepressants. Pooled analyses of short-term placebo-controlled trials of antidepressants in children and adolescents with major depressive disorder (MDD), obsessive compulsive disorder (OCD), and other psychiatric disorders have revealed a greater risk of adverse events representing suicidal behavior or thinking during the first few months of treatment in those receiving antidepressants. The average risk of such events in patients receiving antidepressants was 4%, twice the placebo risk of 2%.

No placebo-controlled trials of sibutramine have been conducted in children or adolescents with MDD, OCD, or other psychiatric disorders. In a study of adolescents with obesity in which 368 patients were treated with sibutramine and 130 patients with placebo, one patient in the sibutramine group and one patient in the placebo group attempted suicide. Suicidal ideation was reported by 2 sibutramine-treated patients and none of the placebo patients. It is unknown if sibutramine increases the risk of suicidal behavior or thinking in pediatric patients.

The data are inadequate to recommend the use of sibutramine for the treatment of obesity in pediatric patients.

老人用

Clinical studies of sibutramine did not include sufficient numbers of patients over 65 years of age. Sibutramine is contraindicated in this group of patients (see CONTRAINDICATIONS ). Pharmacokinetics in elderly patients are discussed in " CLINICAL PHARMACOLOGY ."

不良反应

In placebo-controlled studies, 9% of patients treated with sibutramine (n = 2068) and 7% of patients treated with placebo (n = 884) withdrew for adverse events.

In placebo-controlled studies, the most common events were dry mouth, anorexia, insomnia, constipation and headache. Adverse events in these studies occurring in ≥ 1% of sibutramine treated patients and more frequently than in the placebo group are shown in the following table.