仙客来的适应症和用法

对于成人体重指数（BMI）为初始值的成人患者，Saxenda可以作为低热量饮食和增加体育锻炼的辅助手段，以进行慢性体重管理

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30 kg / m 2或更高（肥胖症），或

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在至少一种与体重相关的合并症（例如高血压，2型糖尿病或血脂异常）的情况下达到27 kg / m 2或更高（超重）

使用限制

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沙克森达未用于治疗2型糖尿病。

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Saxenda和Victoza的®都含有相同的活性成分，利拉鲁肽，并且因此不应该被一起使用。蜥蜴a不应与任何其他GLP-1受体激动剂联合使用。

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Saxenda的组合与其他产品用于减肥，包括处方药，过度的非处方药和草药制剂的安全性和有效性，尚未确定。

萨克森达剂量和管理

Saxenda的推荐剂量为每天3 mg。表1中的剂量递增时间表应用于减少胃肠道症状的可能性。如果患者在剂量递增期间不能忍受剂量增加，请考虑将剂量递增延迟大约一周。但是，如果患者不能耐受3 mg剂量，则应停止使用Saxenda，因为尚未确定较低剂量（0.6、1.2、1.8和2.4 mg）的疗效。

表1.剂量递增时间表

每天要在任何时候服用Saxenda，不考虑用餐时间。 Saxenda可以皮下注射到腹部，大腿或上臂。无需调整剂量即可更改注射部位和时间。决不能通过静脉内或肌肉内注射Saxenda。

在服用胰岛素促分泌剂（例如磺酰脲类）或胰岛素的患者中开始Saxenda时，应考虑减少胰岛素促分泌剂（例如，减半）或胰岛素的剂量，以降低发生低血糖的风险，并监测血糖[参见警告和注意事项（ 5.4 ）和不良反应（ 6.1 ）] 。相反，如果在2型糖尿病患者中停用Saxenda，则监测血糖升高。

如果患者未减掉基线体重的至少4％，则在开始使用Saxenda后16周评估体重变化，并中止Saxenda，因为在继续治疗的情况下患者不太可能实现并维持具有临床意义的体重减轻。

如果错过剂量，则应按照下一个计划的剂量重新开始每日一次的治疗方案。不应服用额外剂量或增加剂量以弥补错过的剂量。如果自上次服用Saxenda以来已超过3天，则患者应每天以0.6 mg的剂量重新开始Saxenda，并遵循表1中的剂量递增时间表，这可以减少与重新开始治疗有关的胃肠道症状的发生。

在开始Saxenda之前，应由其医疗保健专业人员对患者进行适当注射技术的培训。培训可减少出现管理错误的风险，例如针刺和不完全加药。有关插图的完整管理说明，请参阅随附的使用说明。

每次注射前都应检查Saxenda溶液，并且仅当溶液澄清，无色且不含颗粒时才应使用该溶液。

BMI是通过将体重（千克）除以身高（米）的平方来计算的。表2提供了根据身高和体重确定BMI的图表。

表2. BMI转换表

剂型和优势

皮下注射溶液，预装，多剂量笔，可提供0.6 mg，1.2 mg，1.8 mg，2.4 mg或3 mg（6 mg / mL，3 mL）的剂量。

禁忌症

萨克森达禁忌症：

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有甲状腺髓样癌（MTC）的个人或家族病史的患者或患有2型多发性内分泌肿瘤形成综合征（MEN 2）的患者[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]。

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事先对利拉鲁肽或任何产品成分有严重超敏反应的患者[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）]。

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怀孕[请参见在特定人群中使用（ 8.1 ）]。

警告和注意事项

甲状腺C细胞肿瘤的风险

利拉鲁肽在大鼠和小鼠的性别上均在临床上具有相关性，可引起剂量依赖性和治疗持续时间依赖性的甲状腺C细胞肿瘤（腺瘤和/或癌） [见非临床毒理学（ 13.1 ）] 。在大鼠和小鼠中检测到恶性甲状腺C细胞癌。尚不确定沙克森达是否会在人类中引起甲状腺C细胞肿瘤，包括甲状腺髓样癌（MTC），因为尚未确定利拉鲁肽诱导的啮齿类甲状腺C细胞肿瘤与人类的相关性。

上市后有利拉鲁肽治疗的MTC病例报道。这些报告中的数据不足以建立或排除MTC与利拉鲁肽在人类中的使用之间的因果关系。

在具有MTC个人或家族病史或MEN 2的患者中禁忌使用Saxenda。建议患者使用Saxenda预防MTC的潜在风险，并告知他们甲状腺肿瘤的症状（例如颈部肿块，吞咽困难，呼吸困难，持续嘶哑）。

对于用Saxenda治疗的患者，常规监测血清降钙素或使用甲状腺超声对早期检测MTC具有不确定的价值。由于对血清降钙素的测试特异性低以及甲状腺疾病的高背景发生率，这种监测可能会增加不必要手术的风险。血清降钙素明显升高可能表明存在MTC，MTC患者通常的降钙素值大于50 ng / L。如果测得血清降钙素升高，则应进一步评估患者。体格检查或颈部影像学检查发现有甲状腺结节的患者也应进一步评估。

急性胰腺炎

根据自发的上市后报道，在利拉鲁肽治疗的患者中已观察到急性胰腺炎，包括致命性和非致命性出血性或坏死性胰腺炎。服用Saxenda后，应仔细观察患者的胰腺炎体征和症状（包括持续的严重腹痛，有时会放射至背部，可能伴有或不伴有呕吐）。如果怀疑是胰腺炎，应立即停用Saxenda，并应开始适当的管理。如果确认为胰腺炎，则不应重新开始Saxenda。

在Saxenda临床试验中，通过裁决对3291名接受Saxenda治疗的患者中的9名（0.3％）和1843名接受安慰剂治疗的患者中的2名（0.1％）进行了裁决，确认了急性胰腺炎。此外，在接受Saxenda治疗的患者中，有2例急性胰腺炎患者在最后一次给药后74天和124天提前退出了这些临床试验。在接受Saxenda治疗的患者中，还有2例病例，其中1例在停用Saxenda的2周内进行了非治疗随访，另外1例发生在完成治疗并停止治疗106天的患者中。

利拉鲁肽已经在少数有胰腺炎病史的患者中进行了研究。未知有胰腺炎病史的人在Saxenda上罹患胰腺炎的风险更高。

急性胆囊疾病

在Saxenda临床试验中，有2.2％的接受Saxenda治疗的患者报告了胆石症的不良事件，而有0.8％的患者接受了安慰剂治疗的患者。接受Saxenda治疗的患者胆囊炎的发生率为0.8％，而接受安慰剂治疗的患者为0.4％。接受沙克森达治疗的胆石症和胆囊炎不良事件的大多数患者都需要进行胆囊切除术。大量或快速减肥会增加胆石症的风险；然而，即使考虑了体重减轻的程度，接受Saxenda治疗的患者的急性胆囊疾病的发生率也高于接受安慰剂治疗的患者。如果怀疑为胆石症，则应进行胆囊研究和适当的临床随访。

伴有抗糖尿病治疗的低血糖风险

当Saxenda与胰岛素促分泌剂（例如，磺酰脲类）或胰岛素合并用于2型糖尿病患者时，发生低血糖的风险增加。因此，在这种情况下，患者可能需要较低剂量的磺酰脲类药物（或其他同时给予的胰岛素促分泌剂）或胰岛素[见剂量和给药方法（ 2 ）和不良反应（ 6.1 ）]。

虎耳草可以降低血糖[见临床药理学（ 12.2 ）] 。在2型糖尿病患者开始使用Saxenda之前和在Saxenda治疗期间监测血糖参数。如果需要，根据血糖监测结果和低血糖风险调整共同使用的抗糖尿病药物。

心率增加

与临床试验中的安慰剂相比，在接受Saxenda治疗的患者中，常规临床监测发现，静息心率平均每分钟增加2至3次搏动（bpm）。与安慰剂相比，更多的接受Saxenda治疗的患者在两次连续就诊时的基线变化分别超过10 bpm（分别为34％和19％）和20 bpm（分别为5％和2％）。接受Saxenda治疗的患者中，至少有1个静息心率超过100 bpm，相比之下，安慰剂治疗的患者为4％，两次连续的研究访视时分别为0.9％和0.3％。据报道，心动过速是不良反应，在接受Saxenda治疗的患者中占0.6％，在接受安慰剂治疗的患者中占0.1％。

在一项连续24小时连续监测心率的临床药理试验中，Saxenda治疗的心率比安慰剂高4至9 bpm。

应按照常规临床实践定期监测心率。在Saxenda治疗期间，患者应在休息时告知医护人员心或心跳加快的感觉。对于服用Saxenda时静息心率持续升高的患者，应停止使用Saxenda。

肾功能不全

在包括Saxenda在内的接受GLP-1受体激动剂治疗的患者中，有急性肾衰竭和慢性肾衰竭恶化的报道，有时需要进行血液透析[见不良反应（ 6.2 ）] 。在没有已知潜在肾脏疾病的患者中报告了其中一些事件。大多数报道的事件发生在经历恶心，呕吐或腹泻导致体力消耗减少的患者中。一些报道的事件发生在接受一种或多种已知会影响肾功能或容量状态的药物的患者中。在许多报道的病例中，通过支持治疗和停用可能的致病因素（包括利拉鲁肽），可以逆转肾功能改变。在肾功能不全患者中开始或逐步增加Saxenda的剂量时应谨慎行事[请参见“在特定人群中使用（ 8.6 ）”） 。

过敏反应

目前已在利拉鲁肽治疗的患者严重的过敏反应（如过敏性反应和血管性水肿）的报告[见禁忌证（ 4 ）和不良反应（ 6.1 ， 6.2 ）]。如果发生超敏反应，则患者应停用Saxenda和其他可疑药物，并立即就医。

已经报道了其他GLP-1受体激动剂的过敏反应和血管性水肿。对于有过敏反应或血管水肿病史的患者，使用另一种GLP-1受体激动剂时要格外小心，因为尚不清楚此类患者是否会与Saxenda发生这些反应。

自杀行为和观念

在Saxenda临床试验中，接受3384次Saxenda治疗的患者中有9名（0.3％）和1941年接受安慰剂治疗的患者中有2名（0.1％）报告有自杀意念。这些接受Saxenda治疗的患者中有一位尝试自杀。应该监测用Saxenda治疗的患者的抑郁症，自杀念头或行为和/或情绪或行为的任何异常变化的出现或恶化。在经历自杀念头或行为的患者中停用Saxenda。有自杀企图或有自杀意念的患者避免使用Saxenda。

不良反应

以下严重不良反应将在下面或处方信息中描述：

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甲状腺C细胞肿瘤的风险[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]

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急性胰腺炎[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]

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急性胆囊疾病[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]

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伴有抗糖尿病治疗的低血糖风险[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]

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心率增加[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）]

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肾功能不全[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]

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过敏反应[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）]

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自杀行为和想法[请参阅警告和注意事项（ 5.8 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在5项双盲，安慰剂对照试验中评估了Saxenda的安全性，该试验包括3384例用Saxenda治疗的超重（超重）或肥胖患者，治疗期长达56周（3次试验），52周（1次试验）和32周（1次试用）。除饮食和运动咨询外，所有患者均接受研究药物。在这些试验中，患者接受Saxenda治疗的平均疗程为46周（中位数为56周）。基线特征包括平均年龄47岁，女性71％，白人85％，高血压39％，2型糖尿病15％，血脂异常34％，BMI大于40 kg / m 2的29％和9 ％患有心血管疾病。在一项为期56周的试验中，有一部分患者（随机化时血糖测量异常） [参见临床研究（ 14 ）]被纳入安慰剂对照的160周治疗期，随后进行了12周的停用治疗。治疗随访。对于参加这160周期间的患者，患者接受Saxenda的平均治疗时间为110周（中位数为159周）。对于所有试验，开始给药并每周增加剂量以达到3 mg剂量。

在临床试验中，由于不良反应，有9.8％的Saxenda治疗的患者和4.3％的安慰剂治疗的患者过早停止治疗。导致停药的最常见不良反应为恶心（分别为Saxenda和安慰剂的2.9％对0.2％），呕吐（1.7％对的小于0.1％）和腹泻（1.4％对0％）。

表3列出了接受或接受Saxenda治疗的患者中大于或等于2％的不良反应，并且比接受安慰剂治疗的患者中的不良反应更为频繁。

表3.接受过Saxenda治疗的患者中报告的不良反应大于或等于2％，且发生率高于安慰剂*

1定义为2型糖尿病患者血糖<54 mg / dL有无低血糖症状

不能同时使用胰岛素（研究2）。有关患者低血糖的更多信息，请参见下文

有无2型糖尿病。 T2DM = 2型糖尿病

*治疗期长达56周的试验出现不良反应

低血糖症

2型糖尿病患者

在一项针对2型糖尿病和超重（超重）或肥胖症患者的临床试验中，在422例接受Saxenda治疗的患者（均服用磺脲类药物）中，有3例（0.7％）发生了严重的低血糖症（定义为需要他人的协助）。 ）和212名接受安慰剂治疗的患者中均未出现。在该试验中，在服用磺酰脲类药物的患者中，低血糖定义为血浆葡萄糖低于54 mg / dL，有症状或无症状的110例接受仙草素治疗的患者中有31例（占28.2％），而接受安慰剂的55例患者中有7例（占12.7％）。耐心。因为Saxenda可以降低血糖，所以在每个方案的试验开始时，磺酰脲的剂量减少了50％。如果不减少磺脲类药物的剂量，低血糖的发生率可能更高。在未服用磺脲类药物的患者中，有312名接受Saxenda治疗的患者中有22名（7.1％）出现血糖低于54 mg / dL有症状或无症状，而接受157名安慰剂治疗的患者中有7名（4.5％）发生血糖。

在一项Saxenda临床试验中，对体重过重（超重）或肥胖的2型糖尿病患者，采用基础胰岛素和Saxenda治疗，同时减少热量饮食，增加体力活动和最多2种口服抗糖尿病药物，严重低血糖195名接受Saxenda治疗的患者中有3名（1.5％）报道了197名接受安慰剂治疗的患者中有2名（1.0％）报道了该病。两组之间未报告低血糖的有意义差异，低血糖定义为血糖低于54 mg / dL有无症状。

没有2型糖尿病的患者

在涉及没有2型糖尿病患者的Saxenda临床试验中，由于没有为患者提供血糖仪或低血糖日记，因此没有系统地捕获或报告低血糖。 2962例接受Saxenda治疗的患者中有46例（1.6％），1729例接受安慰剂治疗的患者中有19例（1.1％）自发报告了未经证实的低血糖症状发作。在2例（0.1％）接受Saxenda治疗的患者和1例（0.1％）接受安慰剂治疗的患者中，常规的门诊空腹血糖值低于54 mg / dL，无论是否出现低血糖症状，均被报告为“低血糖症”。

胃肠道不良反应

在临床试验中，约有68％的接受Saxenda治疗的患者和39％的接受安慰剂治疗的患者报告了胃肠道疾病。最常见的报告是恶心（分别用Saxenda和安慰剂治疗的患者分别占39％和14％）。随着治疗的继续，报告恶心的患者百分比有所下降。在接受Saxenda治疗的患者中，其他常见的不良反应发生率更高，包括腹泻，便秘，呕吐，消化不良，腹痛，口干，胃炎，胃食管反流病，肠胃气胀，肠uc和腹胀。胃肠道事件的大多数发作为轻度或中度，并且不会导致治疗中断（由于胃肠道不良反应，Saxenda的中断率为6.2％，而安慰剂的中断率为0.8％）。已有胃肠道不良反应，如恶心，呕吐和腹泻的报告，这些不良反应与体力消耗和肾功能不全有关[见警告和注意事项（ 5.6 ）] 。

虚弱，疲劳，不适，消化不良和头晕

乏力，乏力，不适，消化不良和头晕的事件主要在用Saxenda治疗的前12周内报告，并且经常与胃肠道事件（如恶心，呕吐和腹泻）共同报告。

免疫原性

用Saxenda治疗的患者可能会产生抗利拉鲁肽抗体。在基线后评估的1505名接受Saxenda治疗的患者中，有42名（2.8％）检测到抗利拉鲁肽抗体。在1505名接受Saxenda治疗的患者中，有18名（1.2％）在体外试验中产生了对利拉鲁肽具有中和作用的抗体。抗体的存在可能与更高的注射部位反应发生率和低血糖的报道有关。在临床试验中，这些事件通常被分类为轻度并在患者继续治疗期间得到解决。

抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，这些因素包括测定方法，样品处理，样品收集的时机，伴随用药和基础疾病。由于这些原因，无法直接将抗Saxenda抗体的发生率与其他产品的抗体发生率进行比较。

过敏反应

据报道，用Saxenda治疗的患者有0.7％患荨麻疹，而用安慰剂治疗的患者有0.5％。在临床试验中，已报道过敏反应，哮喘，支气管高反应性，支气管痉挛，口咽肿胀，面部肿胀，血管性水肿，咽水肿，IV型超敏反应。据报道，使用利拉鲁肽可导致过敏反应，并伴有其他症状，例如低血压，心pit，呼吸困难和水肿。过敏反应可能会危及生命。

注射部位反应

据报道，大约有13.9％的Saxenda治疗的患者和10.5％的安慰剂治疗的患者有注射部位反应。最常见的反应包括注射部位的红斑，瘙痒和皮疹，其中最常见的反应是接受Saxenda治疗的患者的1％至2.5％，比安慰剂治疗的患者更为普遍。由于注射部位的反应，接受Saxenda治疗的患者中有0.6％，接受安慰剂治疗的患者中有0.5％，中止了治疗。

乳腺癌

在Saxenda临床试验中，有2379名接受Saxenda治疗的女性中有17名（0.7％）经裁决确认的乳腺癌，而包括浸润癌（13名Saxenda和2名接受安慰剂治疗的1300名接受安慰剂的女性中有3名（0.2％）女性）和原位导管癌（4名接受Saxenda治疗的女性和1名接受安慰剂治疗的女性）。大多数癌症是雌激素和孕激素受体阳性的。很少有案例可以确定这些案例是否与Saxenda有关。此外，没有足够的数据来确定Saxenda是否对已存在的乳腺肿瘤有影响。

乳头状甲状腺癌

在Saxenda临床试验中，有3291例接受Saxenda治疗的患者中有8例（0.2％）报告了经裁决确认的乳头状甲状腺癌，而1843例接受安慰剂治疗的患者中没有病例。这些甲状腺乳头状癌中有四个最大直径小于1厘米，并且在甲状腺切除术后，根据治疗前的发现提示，在手术病理学样本中诊断出了四个。

大肠肿瘤

在Saxenda的临床试验中，有3291例接受Saxenda治疗的患者中有20例（占0.6％）报告了经判决确认的良性大肠肿瘤（多数为结肠腺瘤），而1843例接受安慰剂治疗的患者中有7例（0.4％）得到了报道。在5例接受Saxenda治疗的患者（占0.2％，多数为腺癌）中报告了6例恶性大肠肿瘤的阳性判定病例，而在安慰剂治疗的患者中报道了1例（0.1％，直肠神经内分泌肿瘤）。

心脏传导障碍

在Saxenda临床试验中，接受3384次Saxenda治疗的患者中有11人（占0.3％），与1941年接受安慰剂治疗的患者均无心脏传导障碍，报道为一级房室传导阻滞，右束支传导阻滞或左束支传导阻滞。

低血压

在Saxenda临床试验中，与安慰剂（0.5％）相比，Saxenda（1.1％）与低血压相关的不良反应（即，低血压，体位性低血压，循环衰竭和血压降低的报告）发生的频率更高。与未接受安慰剂治疗的患者相比，接受过Saxenda治疗的4名患者（0.1％）的收缩压降至80 mmHg以下。接受Saxenda治疗的一名患者患有与胃肠道不良反应和肾功能衰竭相关的低血压[见警告和注意事项（ 5.6 ）] 。

实验室异常

肝酵素

相比之下，在接受Saxenda治疗的5名患者（0.15％）中，丙氨酸氨基转移酶（ALT）的增加大于或等于正常上限的10倍（其中两个ALT大于正常上限的20和40倍）在Saxenda临床试验中有1名（0.05％）接受安慰剂治疗的患者。由于在大多数情况下并未进行临床评估以排除ALT和天冬氨酸转氨酶（AST）升高的其他原因，因此不确定与Saxenda的关系。 ALT和AST的升高与其他混杂因素（例如胆结石）有关。

血清降钙素

降钙素是MTC的一种生物标志物，已在整个临床开发计划中进行了测量[见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。在临床试验中，与安慰剂相比，在临床试验中观察到更多用Saxenda治疗的患者降钙素值较高。在试验结束时，降钙素大于或等于正常上限的2倍的患者比例在用Saxenda治疗的患者中为1.2％，在用安慰剂治疗的患者中为0.6％。在试验结束时，降钙素值大于20 ng / L的患者发生在0.5％的Saxenda治疗患者和0.2％的安慰剂治疗患者中；在治疗前血清降钙素低于20 ng / L的患者中，没有人在试验结束时降钙素升高至50 ng / L以上。

血清脂肪酶和淀粉酶

在Saxenda临床试验中常规测量血清脂肪酶和淀粉酶。在接受Saxenda治疗的患者中，有2.1％的患者在治疗期间任何时候的脂肪酶值均大于或等于正常上限的3倍，而接受安慰剂治疗的患者为1.0％。在试验中，0.1％的接受Saxenda治疗的患者在任何时候的淀粉酶值均大于或等于正常上限的3倍，而安慰剂治疗的患者为0.1％。在没有其他胰腺炎体征和症状的情况下，含沙克森达的脂肪酶或淀粉酶升高的临床意义尚不清楚[见警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

上市后经验

据报道，批准后使用萨克森达的活性成分利拉鲁肽有以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

肿瘤

甲状腺髓样癌[见警告和注意事项（ 5.1 ）]

胃肠道疾病

急性胰腺炎，出血性坏死性胰腺炎，有时会导致死亡[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]

代谢与营养失调

恶心，呕吐和腹泻引起的脱水[参见不良反应（ 6.1 ）]

肾脏和泌尿系统疾病

血清肌酐升高，急性肾功能衰竭或慢性肾功能衰竭加重，有时需要进行血液透析[见警告和注意事项（ 5.6 ）]

一般疾病和管理场所状况

过敏反应：皮疹和瘙痒[请参阅不良反应（ 6.1 ）]

免疫系统疾病

血管性水肿和过敏反应[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）]

肝胆疾病

肝酶，高胆红素血症，胆汁淤积和肝炎升高[见不良反应（ 6.1 ）]

药物相互作用

口服药物

虎耳草导致胃排空的延迟，从而有可能影响伴随口服药物的吸收。在临床药理试验中，利拉鲁肽未在任何临床相关程度上影响口服受试药物的吸收。但是，监测与Saxenda并用的口服药物延迟吸收的潜在后果。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

在怀孕期间，Saxenda是禁忌的，因为减肥对孕妇没有潜在的好处，并可能导致胎儿伤害[请参阅临床注意事项]。目前尚无孕妇使用利拉鲁肽的数据可告知与药物相关的重大先天缺陷和流产风险。怀孕期间不应使用Saxenda。如果患者希望怀孕或发生怀孕，应停止使用Saxenda的治疗。

动物繁殖研究发现，怀孕期间暴露会增加不利的胚胎胎儿发育结果。利拉鲁肽的暴露与早期胚胎死亡和某些器官异常发生的胎儿异常失衡有关，该大鼠在器官形成期间以3mg /天的最大推荐人剂量（MRHD）接近临床暴露的剂量服用利拉鲁肽。在器官发生期间给予利拉鲁肽的怀孕兔子中，在低于人类暴露于MRHD的暴露量下，观察到胎儿体重下降和主要胎儿异常发生率增加[参见动物数据] 。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

在美国普通人群中，主要出生缺陷和临床认可的流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

临床注意事项

与疾病相关的母亲和/或胚胎胎儿风险

建议所有孕妇，包括已经超重（体重过重）或肥胖的孕妇，都应使其体重增加最少，并且不减轻体重，因为在怀孕期间母体组织会发生必要的体重增加。

动物资料

利拉鲁肽已被证明在肥胖症大鼠中的全身暴露量为0.8倍或以上时对大鼠具有致畸性，这是由于时间-浓度曲线（AUC）比较下基于血浆面积的最大推荐人类剂量（MRHD）为3 mg /天。根据血浆AUC比较，利拉鲁肽已显示出比正常人在MRHD肥胖者的暴露量低的全身暴露量，会导致兔子生长减少和总主要异常增加。

雌性大鼠在交配前第2周至妊娠第17天开始给予皮下剂量0.1、0.25和1 mg / kg /天的利拉鲁肽，根据MRHD，肥胖者的全身暴露量估计为人体暴露量的0.8、3和11倍血浆AUC的比较。 1 mg / kg /天组的早期胚胎死亡人数略有增加。在所有剂量下，胎儿异常，肾脏和血管的变异，颅骨的不规则骨化以及更完整的骨化状态都发生了。最高剂量时出现斑驳的肝脏和最小的扭结肋骨。利拉鲁肽治疗组中胎儿畸形的发生率超过同期和历史对照，即口咽畸形和/或以0.1 mg / kg / day的口咽狭窄和/或以0.1和0.25 mg / kg / day的脐疝变窄。

从妊娠第6天到第18天（含）分别给予0.01、0.025和0.05 mg / kg /天的利拉鲁肽皮下注射的怀孕兔子，在所有剂量下，其全身暴露量均低于MRHD为3 mg / day的肥胖人群的全身暴露量，基于血浆AUC的比较。利拉鲁肽在所有剂量下均可降低胎儿体重，并剂量依赖性地增加总的主要胎儿异常的发生率。畸形的发生率超过并发和历史对照，分别为0.01 mg / kg /天（肾脏，肩cap骨），大于或等于0.01 mg / kg /天（眼睛，前肢），0.025 mg / kg /天（大脑，尾巴和肩and骨）。 s椎，主要血管和心脏，脐部）大于或等于0.025 mg / kg /天（胸骨）和0.05 mg / kg /天（顶骨，主要血管）。颅骨和颌骨，椎骨和肋骨，胸骨，骨盆，尾巴和肩cap骨发生不规则的骨化和/或骨骼异常。并观察到剂量依赖性的轻微骨骼变化。内脏异常发生在血管，肺，肝和食道。 Bilobed or bifurcated gallbladder was seen in all treatment groups, but not in the control group.

In pregnant female rats given subcutaneous doses of 0.1, 0.25 and 1 mg/kg/day liraglutide from gestation day 6 through weaning or termination of nursing on lactation day 24, estimated systemic exposures were 0.8-, 3-, and 11-times exposure in humans with obesity at the MRHD of 3 mg/day, based on plasma AUC comparison. A slight delay in parturition was observed in the majority of treated rats. Group mean body weight of neonatal rats from liraglutide-treated dams was lower than neonatal rats from control group dams. Bloody scabs and agitated behavior occurred in male rats descended from dams treated with 1 mg/kg/day liraglutide. Group mean body weight from birth to postpartum day 14 trended lower in F 2 generation rats descended from liraglutide-treated rats compared to F 2 generation rats descended from controls, but differences did not reach statistical significance for any group.

哺乳期

风险摘要

There are no data on the presence of liraglutide in human milk, the effects on the breastfed infant, or effects on milk production. Liraglutide was present in the milk of lactating rats (see Data ).

The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for Saxenda and any potential adverse effects on the breastfed infant from Saxenda or from the underlying maternal condition.

数据

In lactating rats, liraglutide was present unchanged in milk at concentrations approximately 50% of maternal plasma concentrations.

儿科用

Safety and effectiveness of Saxenda have not been established in pediatric patients. Saxenda is not recommended for use in pediatric patients.

老人用

In the Saxenda clinical trials, 232 (6.9%) of the Saxenda-treated patients were 65 years of age and over, and 17 (0.5%) of the Saxenda-treated patients were 75 years of age and over. No overall differences in safety or effectiveness were observed between these patients and younger patients, but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out.

肾功能不全

There is limited experience with Saxenda in patients with mild, moderate, and severe renal impairment, including end‑stage renal disease. However, there have been postmarketing reports of acute renal failure and worsening of chronic renal failure with liraglutide, which may sometimes require hemodialysis [see Warnings and Precautions ( 5.6 ) and Adverse Reactions ( 6.2 )] . Saxenda should be used with caution in this patient population [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )] .

肝功能不全

There is limited experience in patients with mild, moderate, or severe hepatic impairment. Therefore, Saxenda should be used with caution in this patient population [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )] .

Gastroparesis

Saxenda slows gastric emptying. Saxenda has not been studied in patients with pre-existing gastroparesis.

过量

Overdoses have been reported in clinical trials and post-marketing use of liraglutide. Effects have included severe nausea and severe vomiting. In the event of overdosage, appropriate supportive treatment should be initiated according to the patient's clinical signs and symptoms.

Saxenda Description

Saxenda contains liraglutide, an analog of human GLP-1 and acts as a GLP-1 receptor agonist. The peptide precursor of liraglutide, produced by a process that includes expression of recombinant DNA in Saccharomyces cerevisiae, has been engineered to be 97% homologous to native human GLP-1 by substituting arginine for lysine at position 34. Liraglutide is made by attaching a C-16 fatty acid (palmitic acid) with a glutamic acid spacer on the remaining lysine residue at position 26 of the peptide precursor. The molecular formula of liraglutide is C 172 H 265 N 43 O 51 and the molecular weight is 3751.2 Daltons. The structural formula (Figure 1) is:

Figure 1. Structural Formula of liraglutide

Saxenda is a clear, colorless solution. Each 1 mL of Saxenda solution contains 6 mg of liraglutide and the following inactive ingredients: disodium phosphate dihydrate, 1.42 mg; propylene glycol, 14 mg; phenol, 5.5 mg; and water for injection. Each pre-filled pen contains a 3 mL solution of Saxenda equivalent to 18 mg liraglutide (free-base, anhydrous).

Saxenda - Clinical Pharmacology

作用机理

Liraglutide is an acylated human glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist with 97% amino acid sequence homology to endogenous human GLP-1(7-37). Like endogenous GLP-1, liraglutide binds to and activates the GLP-1 receptor, a cell-surface receptor coupled to adenylyl cyclase activation through the stimulatory G-protein, Gs. Endogenous GLP-1 has a half-life of 1.5-2 minutes due to degradation by the ubiquitous endogenous enzymes, dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) and neutral endopeptidases (NEP). Unlike native GLP-1, liraglutide is stable against metabolic degradation by both peptidases and has a plasma half-life of 13 hours after subcutaneous administration. The pharmacokinetic profile of liraglutide, which makes it suitable for once-daily administration, is a result of self-association that delays absorption, plasma protein binding, and stability against metabolic degradation by DPP-4 and NEP.

GLP-1 is a physiological regulator of appetite and calorie intake, and the GLP-1 receptor is present in several areas of the brain involved in appetite regulation. In animal studies, peripheral administration of liraglutide resulted in the presence of liraglutide in specific brain regions regulating appetite, including the hypothalamus. Although liraglutide activated neurons in brain regions known to regulate appetite, specific brain regions mediating the effects of liraglutide on appetite were not identified in rats.

药效学

Liraglutide lowers body weight through decreased calorie intake. Liraglutide does not increase 24-hour energy expenditure.

As with other GLP-1 receptor agonists, liraglutide stimulates insulin secretion and reduces glucagon secretion in a glucose-dependent manner. These effects can lead to a reduction of blood glucose.

Cardiac Electrophysiology (QTc) in healthy volunteers

The effect of liraglutide on cardiac repolarization was tested in a QTc study. Liraglutide at steady-state concentrations after daily doses up to 1.8 mg did not produce QTc prolongation. The maximum liraglutide plasma concentration (C max ) in subjects with overweight (excess weight) and obesity treated with liraglutide 3 mg is similar to the C max observed in the liraglutide QTc study in healthy volunteers.

药代动力学

Absorption - Following subcutaneous administration, maximum concentrations of liraglutide are achieved at 11 hours post dosing. The average liraglutide steady state concentration (AUCτ /24 ) reached approximately 116 ng/mL in subjects with obesity (BMI 30-40 kg/m 2 ) following administration of Saxenda. Liraglutide exposure increased proportionally in the dose range of 0.6 mg to 3 mg. The intra-subject coefficient of variation for liraglutide AUC was 11% following single dose administration. Liraglutide exposures were considered similar among three subcutaneous injection sites (upper arm, abdomen, and thigh). Absolute bioavailability of liraglutide following subcutaneous administration is approximately 55%.

Distribution - The mean apparent volume of distribution after subcutaneous administration of liraglutide 3 mg is 20-25 L (for a person weighing approximately 100 kg). The mean volume of distribution after intravenous administration of liraglutide is 0.07 L/kg. Liraglutide is extensively bound to plasma protein (greater than 98%).

Metabolism - During the initial 24 hours following administration of a single [3H]-liraglutide dose to healthy subjects, the major component in plasma was intact liraglutide. Liraglutide is endogenously metabolized in a similar manner to large proteins without a specific organ as a major route of elimination.

Elimination - Following a [3H]-liraglutide dose, intact liraglutide was not detected in urine or feces. Only a minor part of the administered radioactivity was excreted as liraglutide-related metabolites in urine or feces (6% and 5%, respectively). The majority of urine and feces radioactivity was excreted during the first 6-8 days. The mean apparent clearance following subcutaneous administration of a single dose of liraglutide is approximately 0.9-1.4 L/h with an elimination half-life of approximately 13 hours, making liraglutide suitable for once daily administration.

特定人群

Elderly - No dosage adjustment is required based on age. Age had no effect on the pharmacokinetics of liraglutide based on a pharmacokinetic study in healthy elderly subjects (65 to 83 years) and population pharmacokinetic analyses of data from patients with overweight (excess weight) and obesity 18 to 82 years of age [see Use in Specific Populations ( 8.5 )] .

Gender - Based on the results of population pharmacokinetic analyses, females have 24% lower weight adjusted clearance of Saxenda compared to