维克托扎的适应症和用法

指示Victoza：

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作为饮食和运动的辅助手段，以改善10岁及以上2型糖尿病患者的血糖控制，

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降低患有2型糖尿病和已确定的心血管疾病的成年人的主要不良心血管事件（心血管死亡，非致命性心肌梗塞或非致命性中风）的风险[请参阅临床研究（ 14.3 ）]。

使用限制：

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Victoza不应用于1型糖尿病患者或用于治疗糖尿病性酮症酸中毒，因为在这些情况下无效。

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尚未研究同时使用Victoza和餐前胰岛素。

威克托剂量和给药

重要的剂量和管理说明

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每次注射前都要目视检查。仅在溶液澄清，无色且不含颗粒时使用。

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在一天中的任何时候每天皮下注射Victoza，与进餐无关。

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在腹部，大腿或上臂皮下注射Victoza。如果更改注射部位和/或时间，则无需调整剂量。

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当Victoza与胰岛素一起使用时，应分开注射。切勿混用。

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将Victoza和胰岛素注射在同一身体部位是可以接受的，但注射不应彼此相邻。

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如果错过剂量，请按照下一个计划的剂量重新开始每日一次的治疗方案。不要给予额外剂量或增加剂量以弥补错过的剂量。

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如果自上次维克托扎剂量以来已超过3天，请以0.6 mg的剂量重新开始维克托扎治疗，以减轻与重新开始治疗有关的任何胃肠道症状。重新初始化后，Victoza应由处方者自行决定是否滴定。

成人剂量

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每天以0.6 mg的剂量启动Victoza，持续一周。 0.6 mg剂量是旨在减轻初始滴定期间胃肠道症状的起始剂量，对成人的血糖控制无效。在以每天0.6 mg的剂量服用一周后，将剂量增加到每天1.2 mg。

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如果需要额外的血糖控制，则以每天1.2 mg的剂量治疗至少一周后，将剂量增加至每天1.8 mg。

小儿用药

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每天服用0.6 mg的Victoza。

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每天服用0.6 mg至少一周后，如果需要额外的血糖控制，则剂量可以增加到每天1.2 mg。

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如果需要额外的血糖控制，则以每天1.2 mg的剂量治疗至少一周后，将剂量增加至每天1.8 mg。

剂型和优势

注射剂：18毫克/ 3毫升（6毫克/毫升）的透明无色溶液，装在预先填充的单人用药笔中，剂量为0.6毫克，1.2毫克或1.8毫克。

禁忌症

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甲状腺髓样癌

具有个人或家族性甲状腺髓样癌（MTC）病史或患有2型多发性内分泌肿瘤形成综合征（MEN 2）的患者禁用Victoza。

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过敏症

Victoza禁止用于先前对Victoza或任何产品成分有严重过敏反应的患者。 Victoza报道了严重的超敏反应，包括过敏反应和血管性水肿[见警告和注意事项（ 5.6 ）]。

警告和注意事项

甲状腺C细胞肿瘤的风险

利拉鲁肽在大鼠和小鼠两性的临床相关暴露下均引起剂量依赖性和治疗持续时间依赖性的甲状腺C细胞肿瘤（腺瘤和/或癌）[见非临床毒理学（13.1） ]。在大鼠和小鼠中检测到恶性甲状腺C细胞癌。 Victoza是否会在人类中引起甲状腺C细胞肿瘤，包括甲状腺髓样癌（MTC），尚不清楚，因为尚未确定利拉鲁肽诱导的啮齿类甲状腺C细胞肿瘤与人类的相关性。

在上市后期间曾报道过用维克托沙治疗的患者的MTC病例；这些报告中的数据不足以建立或排除MTC与Victoza在人类使用之间的因果关系。

有个人或家族MTC病史或MEN 2的患者禁忌使用Victoza。建议患者使用Victoza预防MTC的潜在风险，并告知他们甲状腺肿瘤的症状（例如颈部肿块，吞咽困难，呼吸困难，持续嘶哑）。

常规测定血清降钙素或使用甲状腺超声检查对维克多沙治疗的患者早期检测MTC的价值不确定。由于对血清降钙素的测试特异性低以及甲状腺疾病的高背景发生率，这种监测可能会增加不必要手术的风险。血清降钙素明显升高可能表明MTC，患有MTC的患者通常降钙素值> 50 ng / L。如果测得血清降钙素升高，则应进一步评估患者。体格检查或颈部影像学检查发现有甲状腺结节的患者也应进一步评估。

胰腺炎

根据自发的上市后报告，已在接受Victoza治疗的患者中观察到急性胰腺炎，包括致命性和非致命性出血性或坏死性胰腺炎。服用Victoza后，应仔细观察患者的胰腺炎体征和症状（包括持续的严重腹痛，有时会放射至背部，可能伴有或不伴有呕吐）。如果怀疑是胰腺炎，应立即停用维托扎，并应开始适当的治疗。如果确诊为胰腺炎，Victoza不应重启。

在Victoza的血糖控制试验中，Victoza治疗的患者中有13例胰腺炎，而比较药物（格列美脲）治疗的患者中有1例（每1000患者年2.7例，而0.5例）。 13例Victoza患者中有9例报告为急性胰腺炎，而4例报告为慢性胰腺炎。在维克托扎治疗的患者中，有1例观察到胰腺炎坏死并死亡。但是无法确定临床因果关系。一些患者还有其他胰腺炎危险因素，例如胆石症或酗酒史。

在少数有胰腺炎病史的患者中研究了维克托扎。尚无具有胰腺炎病史的患者在Victoza上发生胰腺炎的风险更高。

切勿在患者之间共享Victoza笔

即使更换了针头，Victoza笔也绝对不能在患者之间共享。共享笔具有传播血源性病原体的风险。

与已知会引起低血糖的药物合用

接受Victoza与胰岛素促分泌剂（例如磺酰脲）或胰岛素联合使用的患者，其发生低血糖的风险可能会增加。降低磺酰脲类药物（或其他同时给药的胰岛素促分泌剂）或胰岛素的剂量可降低低血糖的风险[见不良反应（6.1） ，药物相互作用（7.2）]。

在10岁及以上的小儿患者中，无论是否同时进行抗糖尿病治疗，Victoza降低低血糖的风险均较高。

肾功能不全

在动物研究或临床试验中未发现Victoza具有直接的肾毒性。

上市后有急性肾功能衰竭和慢性肾功能衰竭加重的报道，在接受维克多沙治疗的患者中有时可能需要进行血液透析[见不良反应（6.2） ] 。在没有已知潜在肾脏疾病的患者中报告了其中一些事件。大多数报道的事件发生在经历恶心，呕吐，腹泻或脱水的患者中[见不良反应（6.1） ] 。一些报道的事件发生在接受一种或多种已知会影响肾功能或水合状态的药物的患者中。在许多报道的病例中，通过支持治疗和停用包括Victoza在内的潜在病原体，已经扭转了肾功能改变的情况。在肾功能不全患者中开始或逐步增加Victoza的剂量时要小心[见在特殊人群中使用（8.6） ] 。

过敏反应

售后报告中有接受Victoza治疗的患者出现严重的超敏反应（例如过敏反应和血管性水肿）的报道。如果发生超敏反应，请中断维托扎；按照护理标准及时治疗，并监测直至症状和体征消失。对先前对Victoza过敏反应的患者请勿使用[请参阅禁忌症（4） ] 。

已经报道了其他GLP-1受体激动剂的过敏反应和血管性水肿。对有过敏反应或血管水肿病史的患者使用另一种GLP受体激动剂时要格外小心，因为尚不清楚此类患者是否容易与维托扎发生这些反应。

急性胆囊疾病

在LEADER试验中[参见临床研究（14.3） ] ，接受Victoza治疗的患者有3.1％，而接受安慰剂治疗的患者为1.9％，报告了胆囊疾病，例如胆石症或胆囊炎的急性事件。大多数事件需要住院或进行胆囊切除术。如果怀疑为胆石症，则应进行胆囊研究和适当的临床随访。

不良反应

以下严重不良反应将在下面或处方信息中描述：

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甲状腺C细胞肿瘤的风险[请参阅警告和注意事项（5.1） ]

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胰腺炎[请参阅警告和注意事项（5.2） ]

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与已知会引起低血糖的药物一起使用[请参阅警告和注意事项（5.4） ]

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肾功能不全[请参阅警告和注意事项（5.5） ]

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过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.6） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

常见不良反应

Victoza在2型糖尿病患者中的安全性已通过5项成人血糖控制试验，安慰剂对照试验和一项10岁及以上年龄儿科患者52周疗程的试验进行了评估[参见临床研究（ 14.1 ）] 。表1中的数据反映了1673名成年患者接触Victoza的情况，平均接触Victoza的时间为37.3周。成人患者的平均年龄为58岁，年龄在75岁以上的男性占4％，男性为54％。人口是79％的白人，6％的黑人或非裔美国人，13％的亚洲人； 4％是西班牙裔或拉丁裔。基线时，该人群平均患有糖尿病9.1年，平均HbA 1c为8.4％。基线估计的肾功能正常或轻度受损的人群为88.1％，中度受损的人群为11.9％。

表1显示了与使用Victoza相关的成年人常见的不良反应（低血糖除外）。这些不良反应在Victoza上比在安慰剂上更常见，并且至少有5％的Victoza治疗患者发生。总体而言，在青少年和10岁及以上的儿童中，不良反应的类型和严重程度与成人人群中观察到的相当。

表1≥5％的Victoza治疗患者报告了不良反应

结合使用Cochran-Mantel-Haenszel权重的研究计算出累积比例。

在对安慰剂对照和活性药物对照试验的分析中，常见的不良反应的类型和发生频率（不包括低血糖症）与表1相似。

其他不良反应

胃肠道不良反应

在5种血糖控制组中，进行了安慰剂对照的临床试验，由于胃肠道不良反应引起的停药发生在4.3％的Victoza治疗患者和0.5％的安慰剂治疗患者中。由于胃肠道不良事件而退出药物治疗主要发生在试验的前2-3个月。

注射部位反应

在至少持续26周的五项双盲，血糖控制试验中，约有2％的经Victoza治疗的患者报告了注射部位反应（例如注射部位皮疹，红斑）。不到0.2％的接受Victoza治疗的患者因注射部位反应而中断治疗。

低血糖症

在5个成人血糖控制，安慰剂对照的临床试验中，至少持续26周，其中8例接受Victoza治疗的患者发生了低血糖症，需要其他人的协助进行治疗（每1000病人年7.5次事件）。在这8例接受Victoza治疗的患者中，有7例患者同时使用了磺酰脲类药物。

“患者无法自我治疗”定义为需要他人协助进行治疗的事件。

在一项为期26周的小儿安慰剂对照临床试验中，进行了为期26周的开放标签扩展，在Victoza治疗的2型糖尿病患者（平均年龄14.6岁）中，有21.2％的患者患有低血糖症，血糖<54 mg / dL，或无症状（每千个患者年335次事件）。 Victoza治疗组未发生严重的降血糖发作（严重的低血糖症定义为需要他人协助以主动给予碳水化合物，胰高血糖素或其他复苏作用的发作）。

甲状腺乳头状癌

在Victoza的血糖控制试验中，Victoza治疗的患者有7例甲状腺乳头状癌的报告，而对照治疗的患者则有1例（每1000患者-年1.5例vs. 0.5例）。这些甲状腺乳头状癌的大多数最大直径小于1厘米，并在根据血清降钙素或甲状腺超声对方案进行特定筛查的发现的提示下，在甲状腺切除术后的手术病理学标本中进行了诊断。

胆石症和胆囊炎

在Victoza的血糖控制试验中，在Victoza治疗和安慰剂治疗的患者中，胆石症的发生率为0.3％。 Victoza治疗组和安慰剂治疗组的胆囊炎发生率均为0.2％。

在LEADER试验中[参见临床研究（14.3） ] ，在维克托沙治疗组，胆石症的发生率为1.5％（每1000个患者观察年3.9例），在安慰剂组中为1.1％（每1000个患者观察年2.8例）。治疗的患者，均以护理标准为背景。在Victoza治疗的患者中，急性胆囊炎的发生率为1.1％（每1000个患者观察年2.9例），而在安慰剂治疗的患者中为0.7％（每1000个患者观察年1.9例）。

实验室测试

胆红素

在至少持续26周的五项血糖控制试验中，4.0％的Victoza治疗患者，2.1％的安慰剂治疗患者发生了血清胆红素浓度的轻度升高（升高至不超过参考范围上限的两倍）。和3.5％接受主动比较剂治疗的患者。这一发现并未伴随其他肝脏检查的异常。这一孤立发现的意义尚不清楚。

降钙素

降钙素是MTC的生物学标记，在整个临床开发计划中均进行了测量。在血糖控制试验结束时，与安慰剂治疗的患者相比，维托扎治疗的患者调整后的平均血清降钙素浓度更高，但与接受活性比较剂的患者相比则没有。两组之间的调整后平均血清降钙素值差异约为0.1 ng / L或更低。在降钙素治疗前<20 ng / L的患者中，降钙素升高至> 20 ng / L的患者发生在0.7％的维克托扎治疗的患者，0.3％的安慰剂治疗的患者和0.5％的活性比较药物治疗的患者。这些发现的临床意义尚不清楚。

脂肪酶和淀粉酶

在一项肾功能不全患者的血糖控制试验中，Victoza治疗的患者的脂肪酶平均升高了33％，淀粉酶的平均升高了15％，而安慰剂治疗的患者平均脂肪酶降低了3％，平均升高淀粉酶含量为1％。

在LEADER试验中，常规检测血清脂肪酶和淀粉酶。在接受Victoza治疗的患者中，有7.9％的患者在治疗期间任何时候的脂肪酶值均大于或等于正常上限的3倍，而接受安慰剂治疗的患者为4.5％，接受过Victoza治疗的患者中有1％的患者体内脂肪酶水平高于正常值。治疗期间任何时候的淀粉酶值均大于或等于正常上限的3倍，而安慰剂治疗患者为0.7％。

在没有其他胰腺炎体征和症状的情况下，Victoza引起的脂肪酶或淀粉酶升高的临床意义尚不清楚[见警告和注意事项（5.2） ]。

生命体征

Victoza对血压没有不利影响。与安慰剂相比，Victoza的心率平均每分钟增加2至3次心跳。

免疫原性

与蛋白质和肽类药物的潜在免疫原性一致，使用维克托沙治疗的患者可能会产生抗利拉鲁肽抗体。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，这些因素包括测定方法，样品处理，样品收集的时机，伴随用药和基础疾病。由于这些原因，不能将利拉鲁肽抗体的发生率与其他产品的抗体发生率直接比较。

在为期26周或更长时间的五项双盲临床试验中，约50-70％受维克多治疗的患者在治疗结束时接受了抗利拉鲁肽抗体的测试。在这些接受维克多沙治疗的患者中，有8.6％的抗利拉鲁肽抗体滴度低（不需要稀释血清）。在双盲52周单药试验中，有6.9％的Victoza治疗患者和4.8％的Victoza治疗患者发生了针对天然胰高血糖素样肽1（GLP-1）的交叉反应抗利拉鲁肽抗体在为期26周的双盲附加联合治疗试验中。未测试这些交叉反应抗体对天然GLP-1的中和作用，因此未评估在临床上对天然GLP-1进行显着中和的潜力。其曾在的体外测定对利拉鲁肽的中和作用的抗体发生在双盲52周单一疗法试验和在双盲的Victoza的治疗的患者的1.0％Victoza的治疗的患者的2.3％26-每周附加联合疗法试验。

当比较所有抗体阳性和所有抗体阴性患者的平均HbA1c时，抗体形成与Victoza功效降低无关。但是，使用维克托沙治疗，抗利拉鲁肽抗体效价最高的3例患者的HbA1c没有降低。

在Victoza的五项双盲血糖控制试验中，由0.8％的Victoza治疗的患者和0.4％的经比较者治疗的患者发生了与免疫原性潜在相关的不良事件（例如荨麻疹，血管性水肿）的综合事件。荨麻疹占该复合材料治疗Victoza患者的事件的约一半。产生抗利拉鲁肽抗体的患者比未产生抗利拉鲁肽抗体的患者更不可能从免疫原性事件复合物中产生事件。

在LEADER试验中[参见临床研究（14.3） ] ，在1247名（0.9％）维克多治疗的患者中，有11名检测到抗利拉鲁肽抗体，并进行了抗体测量。

在11名使用Victoza治疗的患者中产生了抗Liraglutide抗体，没有观察到产生针对Liraglutide的中和抗体，还有5名患者（0.4％）产生了针对天然GLP-1的交叉反应抗体。

在一项针对10至17岁小儿患者的临床试验中[参见临床研究（ 14.2 ）]，在第26周时有1名（1.5％）Victoza治疗的患者和第53周中有5名（8.5％）Victoza治疗的患者检测到了抗利拉鲁肽抗体5种中没有一种具有与天然GLP-1交叉反应的抗体或具有中和性抗体。

上市后经验

在批准Victoza使用后，还报告了以下其他不良反应。由于这些事件是由不确定大小的人群自愿报告的，因此通常不可能可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

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甲状腺髓样癌

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由恶心，呕吐和腹泻引起的脱水。

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血清肌酐升高，急性肾功能衰竭或慢性肾功能衰竭加重，有时需要进行血液透析。

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血管性水肿和过敏反应。

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过敏反应：皮疹和瘙痒

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急性胰腺炎，出血性坏死性胰腺炎有时会导致死亡

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肝胆疾病：肝酶升高，肝炎

药物相互作用

口服药物

Victoza导致胃排空的延迟，因此有可能影响伴随口服药物的吸收。在临床药理学试验中，Victoza并未在任何临床相关程度上影响经测试口服药物的吸收。但是，当与Victoza一起口服药物时，应谨慎行事。

与胰岛素促分泌剂（例如磺脲类）或胰岛素同时使用

在开始维托扎治疗时，应考虑减少同时使用的胰岛素促分泌剂（如磺酰脲类）或胰岛素的剂量，以降低发生低血糖的风险[见警告和注意事项（ 5.4 ）和不良反应（ 6 ）]。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据动物繁殖研究，怀孕期间暴露于维克托沙可能会对胎儿造成风险。只有在潜在益处证明对胎儿具有潜在风险的情况下，才应在怀孕期间使用Victoza。

动物繁殖研究发现，怀孕期间暴露会增加不良的发育结果。利拉鲁肽的暴露与早期胚胎死亡和某些器官异常发生的胎儿异常失衡有关，该大鼠在器官发生期间以1.8 mg /天的最大推荐人剂量（MRHD）暴露于临床暴露的剂量服用利拉鲁肽。在器官发生期间给予利拉鲁肽的怀孕兔子中，在低于人类暴露于MRHD的暴露量下，观察到胎儿体重下降和主要胎儿异常发生率增加[参见动物数据] 。

患有不受控制的妊娠前糖尿病（血红蛋白A 1C > 7）的妇女的重大先天缺陷的估计背景风险为6％至10％。据报道，血红蛋白A 1C > 10的女性的主要出生缺陷率高达20％至25％。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

妊娠中控制不良的糖尿病会增加孕妇患糖尿病酮症酸中毒，先兆子痫，自然流产，早产和分娩并发症的风险。糖尿病控制不佳会增加胎儿患重大先天缺陷，死产和与巨子症相关的发病率。

动物资料

雌性大鼠在交配前2周至妊娠第17天开始分别皮下注射0.1、0.25和1.0 mg / kg /天的利拉鲁肽，根据血浆AUC估计其在MRHD的全身暴露量是人体暴露量的0.8、3和11倍比较。 1 mg / kg /天组的早期胚胎死亡人数略有增加。在所有剂量下，胎儿异常，肾脏和血管的变异，颅骨的不规则骨化以及更完整的骨化状态都发生了。最高剂量时出现斑驳的肝脏和最小的扭结肋骨。利拉鲁肽治疗组中胎儿畸形的发生率超过同期和历史对照，即口咽畸形和/或以0.1 mg / kg / day的口咽狭窄和/或以0.1和0.25 mg / kg / day的脐疝变窄。

从妊娠第6天到第18天（含），皮下注射0.01、0.025和0.05 mg / kg /天的利拉鲁肽的妊娠兔子，根据血浆计算，在所有剂量的MRHD为1.8 mg /天的情况下，其全身暴露量均低于人类暴露量AUC。利拉鲁肽在所有剂量下均可降低胎儿体重，并剂量依赖性地增加总的主要胎儿异常的发生率。畸形的发生率超过并发和历史对照，分别为0.01 mg / kg /天（肾脏，肩cap骨），≥0.01 mg / kg /天（眼睛，前肢），0.025 mg / kg /天（大脑，尾巴和骨，主要≥0.025 mg / kg /天（胸骨）和0.05 mg / kg /天（顶骨，主要血管）≥0.025 mg / kg /天（胸骨）。颅骨和颌骨，椎骨和肋骨，胸骨，骨盆，尾巴和肩cap骨发生不规则的骨化和/或骨骼异常。并观察到剂量依赖性的轻微骨骼变化。内脏异常发生在血管，肺，肝和食道。在所有治疗组中均可见双叶或双叉胆囊，但对照组中未见。

在妊娠第6天至哺乳第24天断奶或终止哺乳期给予皮下注射利拉鲁肽0.1、0.25和1.0 mg / kg /天的怀孕雌性大鼠中，估计的全身暴露量是人体暴露量的0.8倍，3倍和11倍根据血浆AUC，MRHD为1.8 mg /天。在大多数治疗的大鼠中观察到分娩稍有延迟。利拉鲁肽治疗的大坝新生大鼠的组平均体重低于对照组大坝的新生大鼠。在用1 mg / kg /天的利拉鲁肽治疗的大坝后代中，雄性大鼠发生血sc和躁动行为。与出生于对照组的F 2代大鼠相比，利拉鲁肽治疗的F 2代大鼠从出生到产后第14天的组平均体重趋于降低，但在任何组中差异均未达到统计学意义。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中存在Victoza，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。利拉鲁肽存在于哺乳期大鼠的乳汁中[参见数据] 。

应当考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对维托扎的临床需求以及维托扎或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

数据

在哺乳期大鼠中，利拉鲁肽在母乳中的浓度不变，约为母体血浆浓度的50％。

儿科用

在10岁以上的小儿患者中，Victoza可以作为饮食和运动的辅助剂，以改善2型糖尿病的血糖控制，其安全性和有效性已得到证实。一项为期26周的安慰剂对照临床试验和一项为期26周的开放标签扩展试验，对134位10至17岁的2型糖尿病患者进行了26周的安慰剂对照研究，一项儿科药代动力学研究以及一项关于与2型糖尿病的成年人[见临床药理学（ 12.3 ）和临床研究（ 14.1 ， 14.2 ）。无论是否伴有抗糖尿病治疗，Victoza在小儿患者中发生低血糖的风险较高。

不足10岁的小儿患者尚未确定Victoza的安全性和有效性。

老人用

在血糖控制试验的Victoza治疗组中，共有832名（19.3％）患者年龄在65至74岁之间，而145名（3.4％）患者年龄在75岁以上。这些患者和年轻患者之间没有观察到安全性或疗效的总体差异，但不能排除某些年龄较大的患者的敏感性更高。

在LEADER试验的Victoza治疗组中[参见临床研究（14.3） ] ，共有1738（37.2％）的患者年龄为65至74岁，401（8.6％）的患者为75至84岁，以及17 （0.4％）年龄在85岁或以上。在这些患者和年轻患者之间未观察到安全性或疗效的总体差异。

肾功能不全

对于肾功能不全的患者，不建议调整Victoza的剂量[见临床药理学（12.3） ]。在一项为期26周的临床研究中评估了Victoza的安全性和有效性，该研究包括中度肾功能不全（eGFR 30至60 mL / min / 1.73m 2 ）的患者[参见临床研究（14.1） ]。

在LEADER试验的Victoza治疗组中[参见临床研究（14.3） ]，有1932（41.4％）例患者有轻度肾功能不全，999（21.4％）例患者有中度肾功能不全，而117（2.5％）例有严重肾功能不全。在基线。与肾功能正常的患者相比，这些患者的安全性或疗效没有总体差异。

晚期肾病患者使用Victoza的经验有限。上市后有急性肾衰竭和慢性肾衰竭恶化的报道，有时可能需要血液透析[见警告和注意事项（5.5）和不良反应（6.2） ] 。脱水患者要多加注意。

肝功能不全

轻度，中度或重度肝功能不全患者的经验有限。因此，在该患者人群中应谨慎使用Victoza。肝功能不全的患者不建议调整Victoza的剂量[请参见临床药理学（12.3） ] 。

胃轻瘫

维托扎减慢胃排空。尚未对患有胃轻瘫的患者进行Victoza的研究。

过量

在Victoza的临床试验和上市后使用中已经报告了过量。其影响包括严重的恶心和严重的呕吐。过量时，应根据患者的临床体征和症状开始适当的支持治疗。

Victoza说明

Victoza含有利拉鲁肽（一种人GLP-1的类似物），并充当GLP-1受体激动剂。通过在酿酒酵母中表达重组DNA的方法生产的利拉鲁肽肽前体，已通过在第34位上用精氨酸取代赖氨酸而被工程化为与天然人GLP-1同源性为97％。利拉鲁肽通过连接C -16脂肪酸（棕榈酸），在肽前体的26位上的赖氨酸残基上带有谷氨酸间隔基。利拉鲁肽的分子式为C 172 H 265 N 43 O 51 ，分子量为3751.2道尔顿。结构式（图1）为：

图1利拉鲁肽的结构式

Victoza是无菌，水性，透明，无色或几乎无色的溶液。每1 mL Victoza溶液含有6 mg利拉鲁肽和以下非活性成分：磷酸二钠二水合物1.42 mg；丙二醇14毫克；苯酚5.5毫克;和注射用水。 Victoza的pH值约为8.15，可以添加盐酸或氢氧化钠调节pH值。每个预填充的笔包含3 mL的Victoza溶液，相当于18 mg利拉鲁肽（游离碱，无水）。

Victoza-临床药理学

作用机理

利拉鲁肽是一种酰化的人胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂，与内源性人GLP-1（7-37）的氨基酸序列同源性为97％。 GLP-1（7-37）占总循环内源性GLP-1的<20％。像GLP-1（7-37）一样，利拉鲁肽可激活GLP-1受体，GLP-1受体是一种膜结合的细胞表面受体，通过刺激性G蛋白Gs与腺苷酸环化酶偶联，在胰腺β细胞中发挥作用。利拉鲁肽增加细胞内环状AMP（cAMP），在葡萄糖浓度升高的情况下导致胰岛素释放。随着血糖浓度降低并接近正常血糖，该胰岛素分泌消退。利拉鲁肽也以葡萄糖依赖性方式减少胰高血糖素的分泌。血糖降低的机制还涉及胃排空的延迟。

由于普遍存在的内源酶，二肽基肽酶IV（DPP-IV）和中性内肽酶（NEP）降解，GLP-1（7-37）的半衰期为1.5-2分钟。与天然的GLP-1不同，利拉鲁肽对两种肽酶都能稳定地抵抗代谢降解，皮下给药后的血浆半衰期为13小时。利拉鲁肽的药代动力学特征使其适合于每日一次给药，是自我缔合的结果，这种缔合可延迟吸收，血浆蛋白结合以及抗DPP-IV和NEP代谢降解的稳定性。

药效学

Victoza的药效学特征与单次皮下给药后观察到的药代动力学特征相一致，因为Victoza整天降低了禁食，餐前和餐后血糖[见临床药理学（12.3） ] 。

在用0.6、1.2和1.8 mg Victoza或安慰剂治疗至稳态后，在标准化餐前和餐后5小时测量空腹和餐后葡萄糖。与安慰剂相比， 0-300min餐后血浆葡萄糖AUC降低了35％（Victoza 1.2 mg）和38％（Victoza 1.8 mg）。

葡萄糖依赖性胰岛素分泌

在分级输注葡萄糖的过程中，对10名2型糖尿病患者进行了单剂量7.5 mcg / kg（〜0.7 mg）维托扎对胰岛素分泌率（ISR）的影响研究。在这些患者中，ISR反应平均以葡萄糖依赖性方式增加（图2）。

图2分级葡萄糖输注期间2型糖尿病患者（N = 10）单次使用Victoza 7.5 mcg / kg（〜0.7 mg）或安慰剂后的平均胰岛素分泌率（ISR）与葡萄糖浓度

胰高血糖素分泌

Victoza通过刺激胰岛素分泌和降低胰高血糖素分泌来降低血糖。单一剂量的Victoza 7.5 mcg / kg（〜0.7 mg）不会损害胰高血糖素对低葡萄糖浓度的反应。

胃排空

Victoza causes a delay of gastric emptying, thereby reducing the rate at which postprandial glucose appears in the circulation.

心脏电生理学（QTc）

The effect of Victoza on cardiac repolarization was tested in a QTc study. Victoza at steady state concentrations with daily doses up to 1.8 mg did not produce QTc prolongation.

药代动力学

Absorption - Following subcutaneous administration, maximum concentrations of liraglutide are achieved at 8-12 hours post dosing. The mean peak (C max ) and total (AUC) exposures of liraglutide were 35 ng/mL and 960 ng·h/mL, respectively, for a subcutaneous single dose of 0.6 mg. After subcutaneous single dose administrations, C max and AUC of liraglutide increased proportionally over the therapeutic dose range of 0.6 mg to 1.8 mg. At 1.8 mg Victoza, the average steady state concentration of liraglutide over 24 hours was approximately 128 ng/mL. AUC 0-∞ was equivalent between upper arm and abdomen, and between upper arm and thigh. AUC 0-∞ from thigh was 22% lower than that from abdomen. However, liraglutide exposures were considered comparable among these three subcutaneous injection sites. Absolute bioavailability of liraglutide following subcutaneous administration is approximately 55%.

Distribution - The mean apparent volume of distribution after subcutaneous administration of Victoza 0.6 mg is approximately 13 L. The mean volume of distribution after intravenous administration of Victoza is 0.07 L/kg. Liraglutide is extensively bound to plasma protein (>98%).

Metabolism - During the initial 24 hours following administration of a single [ 3 H]-liraglutide dose to healthy subjects, the major component in plasma was intact liraglutide. Liraglutide is endogenously metabolized in a similar manner to large proteins without a specific organ as a major route of elimination.

Elimination - Following a [ 3 H]-liraglutide dose, intact liraglutide was not detected in urine or feces. Only a minor part of the administered radioactivity was excreted as liraglutide-related metabolites in urine or feces (6% and 5%, respectively). The majority of urine and feces radioactivity was excreted during the first 6-8 days. The mean apparent clearance following subcutaneous administration of a single dose of liraglutide is approximately 1.2 L/h with an elimination half-life of approximately 13 hours, making Victoza suitable for once daily administration.

特定人群

Elderly - Age had no effect on the pharmacokinetics of Victoza based on a pharmacokinetic study in healthy elderly subjects (65 to 83 years) and population pharmacokinetic analyses of patients 18 to 80 years of age [see Use in Specific Populations (8.5) ] .

Gender - Based on the results of population pharmacokinetic analyses, females have 25% lower weight-adjusted clearance of Victoza compared to males. Based on the exposure response data, no dose adjustment is necessary based on gender.

Race and Ethnicity - Race and ethnicity had no effect on the pharmacokinetics of Victoza based on the results of population pharmacokinetic analyses that included Caucasian, Black, Asian and Hispanic/Non-Hispanic subjects.

Body Weight - Body weight significantly affects the pharmacokinetics of Victoza based on results of population pharmacokinetic analyses. The exposure of liraglutide decreases with an increase in baseline body weight. However, the 1.2 mg and 1.8 mg daily doses of Victoza provided adequate systemic exposures over the body weight range of 40 – 160 kg evaluated in the clinical trials. Liraglutide was not studied in patients with body weight >160 kg.

Pediatric - A population pharmacokinetic analysis was conducted for Victoza using data from 72 pediatric subjects (10 to 17 years of age) with type 2 diabetes. The pharmacokinetic profile of Victoza in the pediatric subjects was consistent with that in adults.

Renal Impairment - The single-dose pharmacokinetics of Victoza were evaluated in subjects with varying degrees of renal impairment. Subjects with mild (estimated creatinine clearance 50-80 mL/min) to severe (estimated creatinine clearance <30 mL/min) renal impairment and subjects with end-stage renal disease requiring dialysis were included in the trial. Compared to healthy subjects, liraglutide AUC in mild, moderate, and severe renal impairment and in end-stage renal disease was on average 35%, 19%, 29% and 30% lower, respectively [see Use in Specific Populations (8.6) ] .

Hepatic Impairment - The single-dose pharmacokinetics of Victoza were evaluated in subjects with varying degrees of hepatic impairment. Subjects with mild (Child Pugh score 5-6) to severe (Child Pugh score > 9) hepatic impairment were included in the trial. Compared to healthy subjects, liraglutide AUC in subjects with mild, moderate and severe hepatic impairment was on average 11%, 14% and 42% lower, respectively [see Use in Specific Populations (8.7) ] .

药物相互作用

In vitro assessment of drug-drug interactions

Victoza has low potential for pharmacokinetic drug-drug interactions related to cytochrome P450 (CYP) and plasma protein binding.

In vivo assessment of drug-drug interactions

The drug-drug interaction studies were performed at steady state with Victoza 1.8 mg/day. Before administration of concomitant treatment, subjects underwent a 0.6 mg weekly dose increase to reach the maximum dose of 1.8 mg/day. Administration of the interacting drugs was timed so that C max of Victoza (8-12 h) would coincide with the absorption peak of the co-administered drugs

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