暗示性和用途

Trulicity®表示

• 可以作为饮食和运动的辅助手段来改善2型糖尿病成年人的血糖控制。
• 降低已确诊患有心血管疾病或多种心血管危险因素的2型糖尿病成年人发生重大不良心血管事件（心血管死亡，非致命性心肌梗塞或非致命性中风）的风险。

使用限制

• 有胰腺炎病史的患者的真实性尚未研究[见警告和注意事项（ 5.2 ）] 。有胰腺炎病史的患者应考虑其他抗糖尿病治疗方法。
• 1型糖尿病患者不宜使用直白。
• 尚未在患有严重胃肠道疾病（包括严重胃轻瘫）的患者中研究真实性，因此不建议在这些患者中使用[见警告和注意事项（ 5.6 ）] 。

杜绝剂量和管理

剂量

• 建议的Trulicity起始剂量为0.75 mg，每周皮下注射一次。
• 每周一次将剂量增加至1.5 mg，以进行额外的血糖控制。
• 如果需要额外的血糖控制，则在至少4周后以1.5 mg剂量每周一次将剂量增加至3 mg。
• 如果需要额外的血糖控制，则在3 mg剂量的至少4周后，每周一次将剂量增加至最大剂量4.5 mg。
• 如果错过剂量，则如果至少有3天（72小时）直到下一次计划的剂量，请指示患者尽快给药。如果在下一个计划的剂量之前还不到3天，请跳过漏服的剂量，并在有规律的计划日期服用下一个剂量。在每种情况下，患者都可以恢复每周一次的常规给药时间表。
• 如有必要，可以更改每周给药的日期，只要在3天或更长时间之前才给药最后一次剂量即可。

重要管理说明

• 每周一次，在任何时间，有或没有食物的情况下管理Trulicity。
• 在腹部，大腿或上臂皮下注射Trulicity。
• 每次旋转注射部位。
• 使用前目视检查Trulicity。它应该看起来清晰无色。如果看到颗粒物质或颜色，请勿使用Trulicity。
• 将Trulicity与胰岛素一起使用时，应分开注射并切勿混用。在同一身体部位注射Trulicity和胰岛素是可以接受的，但注射剂不应彼此相邻。

剂型和优势

注射：Trulicity是一种透明无色的解决方案，可用于：

• 单剂量笔中的0.75 mg / 0.5 mL溶液
• 单剂量笔中的1.5 mg / 0.5 mL溶液
• 单剂量笔中的3 mg / 0.5 mL溶液
• 单剂量笔中的4.5 mg / 0.5 mL溶液

禁忌症

在以下情况下，禁止使用真实性：

• 甲状腺髓样癌（MTC）或2型多发性内分泌肿瘤形成综合征（MEN 2）患者的个人或家族病史[见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。
• 事先对dulaglutide或任何产品成分有严重的超敏反应。 Trulicity报道了严重的超敏反应，包括过敏反应和血管性水肿[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）] 。

警告和注意事项

甲状腺C细胞肿瘤的风险

在雄性和雌性大鼠中，杜拉鲁肽在终生暴露后会导致甲状腺C细胞肿瘤（腺瘤和癌）的发生率呈剂量相关性和治疗持续时间依赖性升高[见非临床毒理学（ 13.1 ）] 。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂在临床相关暴露下已在小鼠和大鼠中诱发甲状腺C细胞腺瘤和癌。尚无确定Trulicity是否会在人类中引起甲状腺C细胞肿瘤，包括甲状腺髓样癌（MTC），因为尚未确定dulaglutide诱导的啮齿类甲状腺C细胞肿瘤与人类的相关性。

在一项临床研究中，报告了一名使用Trulicity治疗的患者的MTC病例。该患者的降钙素水平约为正常上限（ULN）的8倍。心血管结局试验（REWIND）报道了另一例治疗后降钙素水平升高的C细胞增生。在上市后期间，已经报道了另一种GLP-1受体激动剂利拉鲁肽治疗的MTC病例。这些报告中的数据不足以建立或排除人类使用MTC和GLP-1受体激动剂之间的因果关系。

具有MTC个人或家族病史或MEN 2的患者禁止使用Trulicity。建议使用Trulicity对患者进行MTC的潜在风险咨询，并告知他们甲状腺肿瘤的症状（例如颈部肿块，吞咽困难） ，呼吸困难，持续嘶哑）。

对于Trulicity治疗的患者，常规监测血清降钙素或使用甲状腺超声对MTC的早期检测具有不确定的价值。由于对血清降钙素的低检测特异性和较高的甲状腺疾病本底发病率，这种监测可能会增加不必要手术的风险。血清降钙素值明显升高可能表明MTC，MTC患者通常的降钙素值> 50 ng / L。如果测得血清降钙素升高，则应进一步评估患者。体格检查或颈部影像学检查发现有甲状腺结节的患者也应进一步评估。

胰腺炎

在原始注册研究的汇总分析中，暴露于Trulicity的患者中报告了12例（每1000病人年3.4例）与胰腺炎相关的不良反应，而非肠降血糖素比较者中报告了3例（每1000病人年2.7例）。对裁决事件的分析显示，暴露于Trulicity的患者中有5例确诊的胰腺炎（每1000病人年1.4例），而非肠降血糖素比较者中有1例（每1000病人年0.88例）。

根据一项评估Trulicity 1.5 mg，3 mg或4.5 mg每周一次的临床研究中的裁决事件分析，暴露于Trulicity 1.5 mg（0.2％）的1名患者，暴露于Trulicity 3 mg（0.3 ％），以及3名暴露于Trulicity 4.5 mg（0.5％）的患者。

在开始Trulicity手术后，请仔细观察患者的胰腺炎体征和症状，包括持续的严重腹痛，有时放射至背部，可能伴有或不伴有呕吐。如果怀疑是胰腺炎，请立即终止Trulicity。如果确认了胰腺炎，则不应重新开始Trulicity。尚未有胰腺炎病史的患者的真实性尚未评估。有胰腺炎病史的患者应考虑其他抗糖尿病治疗方法。

低血糖症并发使用胰岛素促分泌素或胰岛素

当Trulicity与胰岛素促泌剂（例如磺酰脲类）或胰岛素结合使用时，发生低血糖的风险会增加。在这种情况下，患者可能需要较低剂量的磺酰脲或胰岛素以降低低血糖的风险[见不良反应（ 6.1 ），药物相互作用（ 7.2 ）] 。

过敏反应

上市后有报告称，接受Trulicity治疗的患者出现严重的超敏反应，包括过敏反应和血管性水肿[见不良反应（ 6.3 ）]。如果发生超敏反应，请终止Trulicity；按照护理标准及时治疗，并监测直至症状和体征消失。对先前对Trulicity过敏反应的患者请勿使用[请参阅禁忌症（ 4 ）]。

已经报道了其他GLP-1受体激动剂的过敏反应和血管性水肿。对有血管性水肿或过敏史的患者使用另一种GLP-1受体激动剂时要格外小心，因为尚不清楚此类患者是否会因Trulicity过敏性反应。

急性肾损伤

在使用GLP-1受体激动剂（包括Trulicity）治疗的患者中，有上市后的报告称急性肾衰竭和慢性肾衰竭恶化，有时可能需要血液透析。在没有已知潜在肾脏疾病的患者中报告了其中一些事件。大多数报道的事件发生在经历恶心，呕吐，腹泻或脱水的患者中。由于这些反应可能会使肾功能恶化，因此在肾功能不全患者中开始或逐步增加Trulicity剂量时请多加注意。监测有严重胃肠道不良反应的肾功能不全患者的肾功能[见特定人群使用（ 8.6 ）] 。

严重胃肠道疾病

使用Trulicity可能会引起胃肠道不良反应，有时甚至是严重的[见不良反应（ 6.1 ）] 。在患有严重胃肠道疾病（包括严重胃轻瘫）的患者中尚未研究真实性，因此不建议在这些患者中使用。

5.7有糖尿病视网膜病变病史的糖尿病视网膜病变并发症

在一项心血管结局试验中，中位随访时间为5.4年，涉及患有明确的心血管疾病或多种心血管危险因素的2型糖尿病患者，接受Trulicity 1.5 mg（1.9％）和安慰剂（1.5％）治疗的患者发生了糖尿病性视网膜病变并发症。预先确定这些事件为次要复合终点。在基线时有糖尿病视网膜病变病史的患者中，糖尿病性视网膜病变并发症的患者比例（真实性为8.5％，安慰剂为6.2％）比没有糖尿病视网膜病变病史的患者（真实性为1％，安慰剂为1％）更大。

血糖控制的快速改善与糖尿病性视网膜病的暂时恶化有关。有糖尿病视网膜病变病史的患者应进行糖尿病视网膜病变病情监测。

不良反应

以下严重反应将在下面或处方信息中描述：

• 甲状腺C细胞肿瘤的风险[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
• 胰腺炎[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]
• 低血糖症并发使用胰岛素促分泌剂或胰岛素[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]
• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]
• 急性肾脏损伤[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）]
• 严重胃肠道疾病[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]
• 有糖尿病视网膜病变病史的糖尿病视网膜病变并发症[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）]

临床研究经验

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

安慰剂对照试验的真实性0.75 mg和1.5 mg剂量

表1中的数据来自一组安慰剂对照试验，包括1670名暴露于Trulicity的患者，平均暴露时间为23.8周[见临床研究（ 14 ）] 。患者的平均年龄为56岁，1％为75岁或以上，53％为男性。人口是69％的白人，7％的黑人或非裔美国人，13％的亚洲人； 30％是西班牙裔或拉丁裔。基线时，该人群平均患有糖尿病8年，平均HbA1c为8.0％，而报告视网膜病变的人群为2.5％。基线估计的肾功能正常或轻度受损（eGFR≥60mL / min / 1.73 m 2 ），占96％。

表1显示了不良反应，不包括低血糖症，发生在≥5％的Trulicity治疗患者中，并且在一组安慰剂对照试验中比安慰剂更常见。

胃肠道不良反应

在安慰剂对照试验中，接受Trulicity的患者中胃肠道不良反应的发生率高于安慰剂（安慰剂21.3％，0.75 mg 31.6％，1.5 mg 41.0％）。因胃肠道不良反应而接受Trulicity 0.75 mg（1.3％）和Trulicity 1.5 mg（3.5％）停药的患者多于接受安慰剂的患者（0.2％）。研究人员将0.75 mg和1.5 mg Trulicity发生的胃肠道不良反应的严重程度分级为“轻微”，分别在58％和48％的情况下为“中度”，在35％和42％的情况下为“中度”，或“严重”分别占7％和11％。

在Trulicity治疗的患者中，以下不良反应的发生率高于安慰剂（频率分别列为：安慰剂； 0.75 mg； 1.5 mg）：便秘（0.7％，3.9％，3.7％），肠胃气胀（1.4％，1.4） ％，3.4％），腹胀（0.7％，2.9％，2.3％），胃食管反流病（0.5％，1.7％，2.0％）和发情（0.2％，0.6％，1.6％）。

Trulicity 3 mg和4.5 mg剂量

表2显示，在一项临床试验中，在36个星期的任何治疗组中，≥184％的不良反应发生在1842名患者中，每周一次接受Trulicity 1.5 mg，3 mg或4.5 mg作为二甲双胍的附加治疗。不良反应与以前的临床试验一致。

其他不良反应

低血糖症

表3总结了安慰剂对照临床研究中的低血糖发生率：血糖水平<54 mg / dL的发作（有或没有症状）和严重的低血糖发作，定义为需要他人协助积极服用碳水化合物，胰高血糖素的发作或其他复苏措施。

当Trulicity与磺脲类药物或胰岛素联合使用时，低血糖症的发生率要高于非非分泌物。在一项为期78周的临床试验中，当Trulicity 0.75 mg和1.5 mg分别与磺脲类药物合用时，分别有20％和21％的患者发生了低血糖症（葡萄糖水平<54 mg / dL）。当Trulicity 0.75 mg和1.5 mg分别与磺酰脲类同时使用时，严重的低血糖发生在0％和0.7％的患者中。在一项为期52周的临床试验中，当Trulicity 0.75 mg和1.5 mg分别与餐前胰岛素同时给药时，分别有77％和69％的患者发生了低血糖症（葡萄糖水平<54 mg / dL）。当Trulicity 0.75 mg和1.5 mg分别与餐前胰岛素同时使用时，严重的低血糖发生在2.7％和3.4％的患者中。与基础甘精胰岛素联合治疗的患者低血糖发生率请参见表3 。

在每周一次使用Trulicity 1.5 mg，Trulicity 3 mg或Trulicity 4.5 mg的患者作为二甲双胍的附加药物的临床试验中，至36周的低血糖发生率（葡萄糖水平<54 mg / dL）分别为1.1％，0.3％分别为1.1％和1.1％，严重低血糖的发生率分别为0.2％，0％和0.2％。

胆石症和胆囊炎

在一项心血管疾病中位随访时间为5.4年的试验中，调整了先前的胆囊切除术后，在Trulicity治疗的患者中发生胆石症的比率为0.62 / 100患者年，在安慰剂治疗的患者中发生率为0.56 / 100患者年。分别有0.5％和0.3％的Trulicity和安慰剂患者发生急性胆囊炎的严重事件。

心率增加和心动过速相关的不良反应

甘露糖0.75 mg和1.5 mg导致心率（HR）平均增加2-4次/分钟（bpm）。

暴露于Trulicity的患者中窦性心动过速的不良反应更为频繁。据报道，使用安慰剂，Trulicity 0.75 mg和Trulicity 1.5 mg治疗的患者窦性心动过速分别为3.0％，2.8％和5.6％。安慰剂，Trulicity 0.75 mg和Trulicity 1.5 mg分别治疗了0.2％，0.4％和1.6％的患者持续存在窦性心动过速（报告两次以上就诊）。在安慰剂，Trulicity 0.75 mg和Trulicity 1.5 mg治疗的患者中，分别有0.7％，1.3％和2.2％的患者出现窦性心动过速发作，并伴随每分钟心律≥15次心跳自基线增加。

过敏症

在临床研究中，接受Trulicity治疗的患者中有0.5％发生全身性超敏反应不良反应，有时甚至很严重（例如，严重的荨麻疹，全身性皮疹，面部浮肿，嘴唇肿胀）。

注射部位反应

在安慰剂对照研究中，有0.5％的Trulicity治疗患者和0.0％的安慰剂治疗患者报道了注射部位反应（例如注射部位皮疹，红斑）。

第一程度房室（AV）阻滞的PR间隔延长和不良反应

在Trulicity治疗的患者中，PR间隔较基线平均升高了2-3毫秒，而在安慰剂治疗的患者中，平均降低了0.9毫秒。 Trulicity治疗的患者发生一级房室传导阻滞的不良反应发生率高于安慰剂（安慰剂，Trulicity 0.75 mg和Trulicity 1.5 mg分别为0.9％，1.7％和2.3％）。在心电图上，分别在0.7％，2.5％和3.2％的安慰剂，Trulicity 0.75 mg和Trulicity 1.5 mg治疗的患者中观察到PR间隔至少增加到220毫秒。

淀粉酶和脂肪酶增加

暴露于Trulicity的患者的脂肪酶和/或胰淀粉酶的基线平均升高幅度为14％至20％，而接受安慰剂治疗的患者的平均升高幅度为3％。

免疫原性

在临床研究中，有64位（1.6％）Trulicity治疗的患者开发出针对Trulicity中活性成分（即dulaglutide）的抗药物抗体（ADAs）。

在64名接受dulaglutide ADA的dulaglutide治疗患者中，有34名患者（占总人口的0.9％）具有dulaglutide中和抗体，而36名患者（占总人口的0.9％）开发了针对天然GLP-1的抗体。

抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，这些因素包括测定方法，样品处理，样品收集的时机，伴随用药和基础疾病。由于这些原因，不能将杜拉鲁肽抗体的发生率与其他产品的抗体发生率直接比较。

上市后经验

在批准使用Trulicity期间，还报告了以下其他不良反应。由于这些事件是由不确定大小的人群自愿报告的，因此通常不可能可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

• 过敏反应，血管性水肿。
• 急性肾衰竭或慢性肾衰竭的恶化，有时需要血液透析。

药物相互作用

口服药物

直白会延迟胃排空，因此有可能降低同时服用的口服药物的吸收率。胃排空的延迟是剂量依赖性的，但随着推荐剂量的增加而逐渐增加，直到较高的Trulicity剂量[见剂量和给药方法（ 2.1 ）] 。第一次给药后的延迟最大，随后的给药减少。在临床药理学研究中，Trulicity 1.5 mg并未在临床上相关程度影响测试的口服药物的吸收[见临床药理学（ 12.3 ）] 。 Trulicity剂量为3 mg和4.5 mg的临床试验中使用伴随药物的经验有限。

与Trulicity并用时，以较窄的治疗指数（例如，华法林）监测口服药物的药物水平。

与胰岛素促分泌剂（例如磺脲类）或胰岛素同时使用

启动Trulicity时，请考虑减少同时使用的胰岛素促分泌剂（如磺酰脲类）或胰岛素的剂量，以降低发生低血糖的风险[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

孕妇的Trulicity数据有限，不足以确定与药物相关的重大先天缺陷和流产风险。对于妊娠期糖尿病控制不佳的风险，存在临床考虑因素[请参见临床注意事项]。根据动物繁殖研究，怀孕期间暴露于dulaglutide可能会对胎儿造成风险。只有在潜在利益证明对胎儿具有潜在风险的情况下，才应在怀孕期间使用直言不讳。

在器官形成过程中给予dulaglutide的怀孕大鼠中，以最大推荐人剂量（MRHD）为4.5 mg /周，全身暴露量至少是人暴露量的6倍，会发生早期胚胎死亡，胎儿生长减少和胎儿异常。在器官发生过程中给予度拉鲁肽的怀孕兔子中，在人类MRHD暴露量为5倍时，发生了重大胎儿异常。动物产生的不良胚胎/胎儿影响与母体体重减轻和食物消耗减少有关，这归因于度拉鲁肽的药理作用[参见数据] 。

HbA1c> 7％的妊娠前糖尿病妇女的估计重大出生缺陷的背景风险为6–10％，HbA1c> 10％的妇女据估计高达20–25％。对于指定人群，估计的流产背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2–4％和15–20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

妊娠中糖尿病控制不佳会增加孕妇患糖尿病酮症酸中毒，先兆子痫，自然流产，早产和分娩并发症的风险。糖尿病控制不佳会增加胎儿患重大先天缺陷，死产和大儿相关疾病的风险。

数据

动物资料

在器官发生过程中，每3天皮下注射dulaglutide皮下剂量分别为0.49、1.63或4.89 mg / kg的妊娠大鼠，其全身暴露量分别为每周两次，六次和18次，最大推荐人剂量（MRHD）为4.5 mg /周分别根据时间-浓度曲线（AUC）下的血浆面积进行比较。在≥1.63mg / kg的情况下，观察到与母体食物摄入减少相关的胎儿体重减少以及杜拉鲁肽的药理作用引起的体重增加减少。在4.89 mg / kg时也观察到不规则的骨化和植入后损失增加。

在器官发生期间，每3天皮下给予0.04、0.12或0.41 mg / kg dulaglutide皮下剂量的怀孕兔子，根据血浆AUC比较，在MRHD上，怀孕兔子的全身暴露是人暴露的0.5倍，2倍和5倍。 。观察到胎儿肺脏小叶内脏畸形和椎骨和/或肋骨的骨骼畸形，以及母体食物摄入减少和体重增加，这归因于杜拉鲁肽的药理学作用为0.41 mg / kg。

在F 0母鼠的产前/产后研究中，从植入到哺乳期每三天皮下给予0.2、0.49或1.63 mg / kg的皮下剂量，怀孕大鼠的全身暴露量是人体暴露量的1、2、7倍在MRHD上，基于血浆AUC比较。从F 0母鼠中喂入1.63 mg / kg度拉鲁肽的F 1幼崽，从出生到出生后第63天，男性的平均体重在统计学上显着降低，而女性在出生后84天的平均体重明显降低。接受1.63 mg / kg dulaglutide的F 0母鼠的F 1后代的前肢和后肢抓地力降低，而雄性则延迟了巴拉诺-瓜皮分离。女性惊吓反应降低。这些物理发现可能与后代相对于对照的缩小大小有关，因为它们出现在出生后早期评估中，但在以后的评估中并未观察到。在Biel水迷宫的记忆评估部分，在2个​​试验中的1个试验中，给予1.63 mg / kg的dulaglutide的F 0母鼠的F 1雌性后代具有更长的平均逃逸时间和更高的平均错误数，相对于同期对照。这些发现与F 0母体食物摄入减少和体重增加减少有关，这归因于1.63 mg / kg的药理活性。在F 1雌性大鼠中这些记忆缺陷的人类相关性尚不清楚。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中存在度拉鲁肽，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。未确定治疗的泌乳动物乳汁中存在度拉鲁肽。应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对Trulicity的临床需求以及Trulicity或潜在的母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

尚未在儿童患者中建立Trulicity的安全性和有效性。不建议在18岁以下的小儿患者中使用Trulicity。

老人用

在血糖控制试验中[参见临床研究（ 14.1 ）] ，在基线时，接受Trulicity治疗的患者年龄为65岁或65岁以上；接受Trulicity治疗的患者年龄为65岁或75岁以上（1.9％）。在REWIND试验的Trulicity 1.5 mg治疗组中[参见临床研究（ 14.2 ）] ，共有2619名（52.9％）患者年龄在65岁或以上，484名（9.8％）患者年龄在75岁或以上。基线年龄较大。

在这些患者和年轻患者之间未发现安全性或疗效的总体差异，但不能排除某些年龄较大的患者的敏感性更高。

肾功能不全

在具有不同程度肾功能的患者中已经研究了真实性，包括在中至重度慢性肾脏疾病患者中进行的专门研究。根据肾脏功能，在这些研究中未观察到安全性或有效性的总体差异[见临床研究（ 14 ）] 。

在一项针对包括终末期肾脏疾病（ESRD）在内的肾功能不全患者的临床药理研究中，未观察到dulaglutide药代动力学（PK）的临床相关变化。在针对2型糖尿病和中度至重度肾功能不全患者的52周研究中，Trulicity 0.75 mg和1.5 mg每周一次的PK行为与先前的临床研究相似[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

对于包括终末期肾病（ESRD）在内的肾功能不全的患者，不建议调整剂量。监测有严重胃肠道不良反应的肾功能不全患者的肾功能。在ESRD患者中谨慎使用Trulicity [请参阅警告和注意事项（ 5.5 ），临床药理学（ 12.3 ）] 。

肝功能不全

在对具有不同程度肝功能不全的受试者进行的临床药理研究中，未观察到dulaglutide PK的临床相关变化[见临床药理学（ 12.3 ）] 。但是，轻度，中度或重度肝功能不全患者的临床经验有限。因此，在这些患者人群中谨慎使用Trulicity。

胃轻瘫

杜拉鲁肽可减缓胃排空。尚未对患有胃轻瘫的患者进行真实性研究。胃轻瘫患者慎用Trulicity。

过量

在临床研究中已经报道了过量。与这些过量相关的影响主要是轻度或中度的胃肠道事件（例如恶心，呕吐）和非严重的低血糖症。如果服药过量，应根据患者的临床体征和症状开始适当的支持治疗（包括频繁的血浆葡萄糖监测）。

真实性说明

杜拉鲁肽是人胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂。该分子是一种融合蛋白，由2条相同的，二硫键连接的链组成，每条链均包含一个N端GLP-1类似序列，通过一个小肽接头与修饰的人免疫球蛋白G4（IgG4）重链的Fc部分共价连接。并使用哺乳动物细胞（中国仓鼠卵巢）培养产生。杜拉鲁肽的GLP-1类似物部分与天然人GLP-1（7-37）90％同源。在该分子的GLP-1部分引入了结构修饰，该部分负责与二肽基肽酶-IV（DPP-4）相互作用。在具有潜在T细胞表位的区域以及负责结合高亲和力Fc受体和半抗体形成的分子的IgG4 Fc部分区域进行了其他修饰。杜拉鲁肽的总分子量约为63千道尔顿。

Trulicity（杜拉鲁肽）注射剂是一种透明，无色，无菌，不含防腐剂的溶液，适合皮下使用。每支单剂量笔含有0.75 mg，1.5 mg，3 mg或4.5 mg dulaglutide的0.5 mL溶液和以下赋形剂：无水柠檬酸（0.07 mg），甘露醇（23.2 mg），聚山梨酯80（0.10 mg注射用水分别为0.75毫克和1.5毫克； 3毫克和4.5毫克分别为0.125毫克和柠檬酸三钠二水合物（1.37毫克）。

真实性-临床药理学

作用机理

Trulicity包含dulaglutide，它是一种人GLP-1受体激动剂，与内源性人GLP-1（7-37）具有90％的氨基酸序列同源性。杜拉鲁肽激活GLP-1受体，GLP-1受体是与胰β细胞中的腺苷酸环化酶偶联的膜结合细胞表面受体。杜拉鲁肽增加β细胞中的细胞内环AMP（cAMP），导致葡萄糖依赖性胰岛素释放。杜拉鲁肽也可减少胰高血糖素分泌并减慢胃排空。

药效学

直白可降低2型糖尿病患者的空腹血糖并降低餐后血糖（PPG）浓度。单剂量后可以观察到空腹和餐后葡萄糖的减少。

空腹和餐后葡萄糖

在一项针对2型糖尿病患者的临床药理研究中，与安慰剂相比，每周一次Trulicity治疗可降低禁食和2小时PPG浓度，并降低餐后血清葡萄糖增量AUC（-25.6 mg / dL，- 59.5 mg / dL和-197 mg * h / dL）；用1.5 mg剂量给药6周后，这些作用得以持续。

第一和第二阶段的胰岛素分泌

与安慰剂相比，经Trulicity治疗的2型糖尿病患者的第一阶段和第二阶段胰岛素分泌均增加。

胰岛素和胰高血糖素分泌

直白刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌并减少胰高血糖素分泌。在一项单一疗法研究中，每周一次使用Trulicity 0.75 mg和1.5 mg的治疗可使空腹胰岛素从第26周的基线起分别增加35.38和17.50 pmol / L，C肽浓度分别增加0.09和0.07 nmol / L。在同一项研究中，空腹胰高血糖素浓度与Trulicity 0.75 mg和1.5 mg相比，分别较基线降低了1.71和2.05 pmol / L。

胃动力

杜拉鲁肽导致胃排空延迟。胃排空的延迟是剂量依赖性的，但随着剂量的增加逐步增加至较高的Trulicity可以减轻。第一次给药后的延迟最大，随后的给药减少。

心脏电生理学（QTc）

在全面的QTc研究中测试了度拉鲁肽对心脏复极的影响。在4和7 mg的剂量下，杜拉鲁肽不产生QTc延长。建议的最大剂量为每周一次4.5 mg。

药代动力学

在健康受试者和2型糖尿病患者中，度拉鲁肽的药代动力学相似。 Following subcutaneous administration, the time to maximum plasma concentration of dulaglutide at steady state ranges from 24 to 72 hours, with a median of 48 hours. After reaching steady state, the accumulation ratio was approximately 1.56. Steady-state plasma dulaglutide concentrations were achieved between 2 and 4 weeks following once weekly administration. Site of subcutaneous administration (abdomen, upper arm, and thigh) had no statistically significant effect on the exposure to dulaglutide.

Absorption – The mean absolute bioavailability of dulaglutide following subcutaneous administration of single 0.75 mg and 1.5 mg doses was 65% and 47%, respectively. Absolute subcutaneous bioavailability for 3 mg and 4.5 mg doses were estimated to be similar to 1.5 mg although this has not been specifically studied. Dulaglutide concentrations increased approximately proportional to dose from 0.75 mg to 4.5 mg.

Distribution – Apparent population mean central volume of distribution was 3.09 L and the apparent population mean peripheral volume of distribution was 5.98 L.

Metabolism – Dulaglutide is presumed to be degraded into its component amino acids by general protein catabolism pathways.

Elimination –The apparent population mean clearance of dulaglutide was 0.142 L/h. The elimination half-life of dulaglutide was approximately 5 days.

特定人群

The intrinsic factors of age, gender, race, ethnicity, body weight, or renal or hepatic impairment do not have a clinically relevant effect on the PK of dulaglutide as shown in Figure 1 .

Abbreviations: AUC = area under the time-concentration curve; CI = confidence interval; C max = maximum concentration; ESRD = end-stage renal disease; PK = pharmacokinetics.

Note: Reference values for weight, age, gender, and race comparisons are 93 kg, 56 years old, male, and white, respectively; reference groups for renal and hepatic impairment data are subjects with normal renal and hepatic function from the respective clinical pharmacology studies. The weight values shown in the plot (70 and 120 kg) are the 10 th and 90 th percentiles of weight in the PK population.

Figure 1: Impact of intrinsic factors on dulaglutide pharmacokinetics.

Renal – Dulaglutide systemic exposure was increased by 20, 28, 14 and 12% for mild, moderate, severe, and ESRD renal impairment sub-groups, respectively, compared to subjects with normal renal function. The corresponding values for increase in C max were 13, 23, 20 and 11%, respectively ( Figure 1 ). Additionally, in a 52 week clinical study in patients with type 2 diabetes and moderate to severe renal impairment, the PK behavior of Trulicity 0.75 mg and 1.5 mg once weekly was similar to that demonstrated in previous clinical studies [see Warning and Precautions ( 5.5 ), Use in Specific Population ( 8.6 )] .

Hepatic – Dulaglutide systemic exposure decreased by 23, 33 and 21% for mild, moderate and severe hepatic impairment groups, respectively, compared to subjects with normal hepatic function, and C max was decreased by a similar magnitude ( Figure 1 ) [see Use in Specific Population ( 8.7 )] .

药物相互作用

The potential effect of co-administered medications on the PK of dulaglutide 1.5 mg and vice versa was studied in several single- and multiple-dose studies in healthy subjects, patients with type 2 diabetes mellitus, and patients with hypertension.

Potential for Dulaglutide to Influence the Pharmacokinetics of Other Drugs

Dulaglutide slows gastric emptying and, as a result, may reduce the extent and rate of absorption of orally co-administered medications. In clinical pharmacology studies, dulaglutide at a dose of 1.5 mg did not affect the absorption of the tested orally administered medications to any clinically relevant degree. The delay in gastric emptying is dose-dependent but is attenuated with the recommended dose escalation to higher doses of Trulicity [see Dosage and Administration ( 2.1 ), Drug Interactions ( 7.1 )] . The delay is largest after the first dose and diminishes with subsequent doses. PK measures indicating the magnitude of these interactions are presented in Figure 2 .

Abbreviations: AUC = area under the time-concentration curve; CI = confidence interval; C max = maximum concentration; PK = pharmacokinetics.

Note: Reference group is co-administered medication given alone.

Figure 2: Impact of dulaglutide 1.5 mg on the pharmacokinetics of co-administered medications.

Potential for Co-administered Drugs to Influence the Pharmacokinetics of Dulaglutide

In a clinical pharmacology study, the co-administration of a single dose of 1.5 mg dulaglutide with steady-state dose of 100 mg sitagliptin caused an increase in dulaglutide AUC and C max of approximately 38% and 27%, which is not considered clinically relevant.

非临床毒理学

致癌，诱变和生育能力受损

A 2-year carcinogenicity study was conducted with dulaglutide in male and female rats at doses of 0.05, 0.5, 1.5, and 5 mg/kg (0.2-, 3-, 8-, and 24-fold the MRHD of 4.5 mg once weekly based on AUC) administered by subcutaneous injection twice weekly. In rats, dulaglutide caused a dose-related and treatment-duration-dependent increase in the incidence of thyroid C-cell tumors (adenomas and/or carcinomas) compared to controls, at ≥3-fold the MRHD based on AUC. A statistically significant increase in C-cell adenomas was observed in rats receiving dulaglutide at ≥0.5 mg/kg. Numerical increases in thyroid C-cell carcinomas occurred at 5 mg/kg (24 times the MRHD based on AUC) and were considered to be treatment-related despite the absence of statistical significance.

A 6-month carcinogenicity study was conducted with dulaglutide in rasH2 transgenic mice at doses of 0.3, 1, and 3 mg/kg administered by subcutaneous injection twice weekly. Dulaglutide did not produce increased incidences of thyroid C-cell hyperplasia or neoplasia at any dose.

Dulaglutide is a recombinant protein; no genotoxicity studies have been conducted.

Human relevance of thyroid C-cell tumors in rats is unknown and could not be determined by clinical studies or nonclinical studies [see Boxed Warning and Warnings and Precautions ( 5.1 )] .

In fertility and early embryonic development studies in male and female rats, no adverse effects of dulaglutide on sperm morphology, mating, fertility, conception, and embryonic survival were observed at up to 16.3 mg/kg (55-fold the MRHD based on AUC). In female rats, an increase in the number of females with prolonged diestrus and a dose-related decrease in the mean number of corpora lutea, implantation sites, and viable embryos were observed at ≥4.9 mg/kg (≥13-fold the MRHD based on AUC), which occurred in the presence of decreased maternal food consumption and body weight gain.

动物毒理学和/或药理学

Zucker diabetic fatty (ZDF) rats were given 0.5, 1.5, or 5 mg/kg/twice weekly of dulaglutide (1-, 3-, and 13-fold the MRHD based on AUC) for 3 months. Increases of 12% to 33% in total and pancreatic amylase, but not lipase, were observed at all doses without microscopic pancreatic inflammatory correlates in individual animals. Other changes in the dulaglutide-treated animals included increased interlobular ductal epithelium without active ductal cell proliferation (≥0.5 mg/kg), increased acinar atrophy with/without inflammation (≥1.5 mg/kg), and increased neutrophilic inflammation of the acinar pancreas (5 mg/kg).

Treatment of monkeys for 12 months with 8.15 mg/kg/twice weekly of dulaglutide (nearly 200-fold the MRHD based on AUC) demonstrated no evidence of pancreatic inflammation or pancreatic intraepithelial neoplasia. In 4 of 19 monkeys on dulaglutide treatment, there was an increase in goblet cells within the pancreatic ducts, but no differences from the control group in total amylase or lipase at study termination. There were no proliferative changes in the thyroid C-cells.

临床研究

Glycemic Control Trials in Adults with Type 2 Diabetes Mellitus

Trulicity has been studied as monotherapy and in combination with metformin, sulfonylurea, metformin and sulfonylurea, metformin and thiazolidinedione, sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors (SGLT2i) with or without metformin, basal insulin with or without metformin, and prandial insulin with or without metformin. Trulicity has also been studied in patients with type 2 diabetes mellitus and moderate to severe renal impairment.

Dose escalation was performed in one study with Trulicity doses up to 4.5 mg added to metf

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