雷贝苏斯

Rybelsus的适应症和用法

Rybelsus可以作为饮食和运动的辅助手段，以改善2型糖尿病成年人的血糖控制[见临床研究（ 14.1 ）] 。

使用限制

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不推荐将Rybelsus作为饮食和运动中血糖控制不足的患者的一线治疗方法，因为啮齿动物C细胞肿瘤发现与人类之间的不确定性相关[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]。

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Rybelsus尚未在有胰腺炎病史的患者中进行研究。有胰腺炎病史的患者应考虑其他抗糖尿病治疗[见警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

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Rybelsus不适用于1型糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒患者，因为在这些情况下可能无效。

Rybelsus剂量和管理

重要管理说明

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指示患者至少在一天中首次食用食物，饮料或其他口服药物前30分钟服用Rybelsus，且仅使用不超过4盎司的白开水[请参阅临床药理学（ 12.3 ）] 。等待不到30分钟，或与食物，饮料（非纯水）或其他口服药物一起服用Rybelsus，将减少Rybelsus的吸收，从而减轻其影响。等待超过30分钟的进食可能会增加Rybelsus的吸收。

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吞咽片整个。请勿分裂，压碎或咀嚼药片。

推荐剂量

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每天一次3毫克开始Rybelsus，持续30天。 3 mg剂量用于治疗开始，对血糖控制无效。

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以3毫克的剂量服用30天后，每天将剂量增加至7毫克。

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如果在7毫克剂量下至少30天后需要额外的血糖控制，则剂量可以增加到每天一次14毫克。

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不建议服用两片7毫克的Rybelsus片剂以达到14毫克的剂量。

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如果错过了一个剂量，则应跳过错过的剂量，而第二天应服用下一个剂量。

在OZEMPIC和Rybelsus之间切换患者

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每天接受Rybelsus 14 mg治疗的患者，可以每周一次转用OZEMPIC皮下注射0.5 mg。患者可以在最后一次服用Rybelsus后的第二天开始服用OZEMPIC。

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每周一次OZEMPIC 0.5 mg皮下注射治疗的患者可以过渡到Rybelsus 7 mg或14 mg。患者在最后一次注射OZEMPIC后最多7天即可开始Rybelsus。 OZEMPIC 1 mg没有等效剂量的Rybelsus。

剂型和优势

Rybelsus片剂可作为：

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3 mg：白色至浅黄色，椭圆形，凹处一侧为“ 3”，另一侧为“ novo”。

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7 mg：白色至浅黄色，椭圆形，凹陷，一侧有“ 7”，另一侧有“ novo”。

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14毫克：白色至浅黄色，椭圆形，凹陷，一侧有“ 14”，另一侧有“ novo”。

禁忌症

Rybelsus禁用于以下患者：

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甲状腺髓样癌（MTC）或患有2型多发性内分泌肿瘤形成综合征（MEN 2）的患者的个人或家族病史[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]。

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已知对Semaglutide或对Rybelsus中的任何成分过敏[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]。

警告和注意事项

甲状腺C细胞肿瘤的风险

在小鼠和大鼠中，塞玛鲁肽在临床相关血浆暴露下终生暴露后，导致甲状腺C细胞肿瘤（腺瘤和癌）的发生呈剂量依赖性和治疗持续时间依赖性增加[见非临床毒理学（ 13.1 ）] 。由于尚未确定司马鲁肽诱导的啮齿动物甲状腺C细胞肿瘤与人的相关性，尚不了解雷贝卢斯是否会引起人类甲状腺C细胞肿瘤，包括甲状腺髓样癌（MTC）。

在上市后期间，已经报道了另一种GLP-1受体激动剂利拉鲁肽治疗的MTC病例。这些报告中的数据不足以建立或排除人类使用MTC和GLP-1受体激动剂之间的因果关系。

患有MTC的个人或家族史或MEN 2的患者禁忌使用Rybelsus。建议患者就使用Rybelsus可能引起MTC的风险进行咨询，并告知他们甲状腺肿瘤的症状（例如颈部肿块，吞咽困难） ，呼吸困难，持续嘶哑）。

常规测定血清降钙素或使用甲状腺超声检查对于Rybelsus治疗的患者早期检测MTC具有不确定的价值。由于对血清降钙素的低检测特异性和较高的甲状腺疾病本底发病率，这种监测可能会增加不必要手术的风险。血清降钙素值显着升高可能表明MTC，患有MTC的患者通常降钙素值> 50 ng / L。如果测得血清降钙素升高，则应进一步评估患者。体格检查或颈部影像学检查发现有甲状腺结节的患者也应进一步评估。

胰腺炎

在血糖控制试验中，有6例接受Rybelsus治疗的患者（每100个患者年发生0.1次事件）报告胰腺炎为严重不良事件，而经比较者接受治疗的患者中有1例（每100个患者年<0.1事件）发生胰腺炎。

引发Rybelsus后，应仔细观察患者的胰腺炎体征和症状（包括持续的严重腹痛，有时会放射至背部，可能伴有或不伴有呕吐）。如果怀疑是胰腺炎，应停止Rybelsus并开始适当的治疗；如果确认，则不应重新启动Rybelsus。

糖尿病性视网膜病变并发症

在对Rybelsus进行的血糖控制试验的汇总分析中，患者在试验期间报告了与糖尿病性视网膜病相关的不良反应（Rybelsus为4.2％，比较者为3.8％）。

在一项为期2年的semaglutide注射治疗的心血管疾病预后研究中，涉及2型糖尿病和高心血管风险的患者，与安慰剂相比（1.8％），接受semaglutide注射治疗（3.0％）的患者发生了糖尿病性视网膜病变并发症（这是4个成分的判定终点）。 ％）。基线时有糖尿病视网膜病变病史的患者（塞马鲁肽注射液8.2％，安慰剂5.2％）比没有糖尿病视网膜病变病史的患者（司马鲁肽注射液0.7％，安慰剂0.4％）的糖尿病视网膜病变并发症的绝对风险增加更大。 。

血糖控制的快速改善与糖尿病性视网膜病的暂时恶化有关。尚未研究使用舒马鲁肽长期控制血糖对糖尿病性视网膜病变并发症的影响。有糖尿病视网膜病变病史的患者应进行糖尿病视网膜病变病情监测。

低血糖症并发使用胰岛素促分泌素或胰岛素

当Rybelsus与胰岛素促泌剂（例如，磺酰脲类）或胰岛素结合使用时，发生低血糖症的风险会增加。在这种情况下，患者可能需要较低剂量的促分泌素或胰岛素，以降低发生低血糖的风险[见不良反应（ 6.1 ），药物相互作用（ 7.1 ）] 。

急性肾损伤

上市后已有报道称，在接受Semaglutide等GLP-1受体激动剂治疗的患者中，急性肾损伤和慢性肾功能衰竭加重，有时可能需要血液透析。在没有已知潜在肾脏疾病的患者中报告了其中一些事件。大多数报道的事件发生在经历恶心，呕吐，腹泻或脱水的患者中。在报告严重胃肠道不良反应的患者中，开始或逐渐增加剂量的Rybelsus时应监测肾功能。

过敏症

GLP-1受体激动剂，包括司马鲁肽，已经报道了严重的超敏反应（例如，过敏反应，血管性水肿）。如果发生超敏反应，请停止使用Rybelsus。按照护理标准及时治疗，并监测直至症状和体征消失。不要在以前对Rybelsus过敏的患者中使用[请参阅禁忌症（ 4 ）] 。

已经报道了GLP-1受体激动剂的过敏反应和血管性水肿。对有血管性水肿或过敏史的患者使用另一种GLP-1受体激动剂时要格外小心，因为尚不清楚此类患者是否易患Rybelsus过敏。

不良反应

以下严重不良反应将在下面或处方信息中描述：

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甲状腺C细胞肿瘤的风险[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]

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胰腺炎[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]

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糖尿病性视网膜病变并发症[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]

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低血糖症并发使用胰岛素促分泌素或胰岛素[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]

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急性肾脏损伤[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）]

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过敏[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

安慰剂对照试验池

表1中的数据来自2型糖尿病患者的2项安慰剂对照试验[见临床研究（ 14 ）] 。这些数据反映了1071例雷伯氏菌患者的暴露时间，平均暴露时间为41.8周。患者的平均年龄为58岁，3.9％为75岁及以上，男性为52％。在这些试验中，白人占63％，黑人或非裔美国人占6％，亚洲人占27％； 19％被确定为西班牙裔或拉丁裔种族。基线时，患者患有2型糖尿病的平均时间为9.4年，平均HbA 1c为8.1％。基线时，20.1％的人群报告了视网膜病变。基线估计肾功能正常（eGFR≥90mL / min / 1.73m 2 ）为66.2％，轻度受损（eGFR 60至90 mL / min / 1.73m 2 ）为32.4％，中度受损（eGFR 30至60 mL / min / 1.73m 2 ）在1.4％的患者中。

安慰剂和主动对照试验池

还在9项安慰剂和活性对照试验中评估了更多的2型糖尿病患者不良反应的发生[参见临床研究（ 14 ）] 。在该库中，接受Rybelsus治疗的4116名2型糖尿病患者的平均病程为59.8周。患者的平均年龄为58岁，5％为75岁或以上，55％为男性。在这些试验中，白人占65％，黑人或非裔美国人占6％，亚洲人占24％； 15％被确定为西班牙裔或拉丁裔。基线时，患者患有2型糖尿病的平均时间为8.8年，平均HbA 1c为8.2％。基线时，有16.6％的人群报告了视网膜病变。基线估计肾功能正常（eGFR≥90mL / min / 1.73m 2 ）为65.9％，轻度受损（eGFR 60至90 mL / min / 1.73m 2 ）为28.5％，中度受损（eGFR 30至60 mL） /min/1.73m 2 ）在5.4％的患者中。

常见不良反应

表1显示了在安慰剂对照试验中与使用Rybelsus相关的常见不良反应（低血糖除外）。这些不良反应发生在Rybelsus上比发生在安慰剂上更常见，并且至少有5％的Rybelsus治疗患者发生。

表1.在Rybelsus治疗的2型糖尿病患者中，≥5％的安慰剂对照试验报告了不良反应

在安慰剂对照和活性药物对照试验中，常见的不良反应的类型和发生频率（低血糖除外）与表1相似。

胃肠道不良反应

在安慰剂对照试验中，接受Rybelsus的患者胃肠道不良反应的发生率高于安慰剂（安慰剂21％，Rybelsus 7 mg 32％，Rybelsus 14 mg 41％）。恶心，呕吐和/或腹泻的大多数报告都发生在剂量递增期间。与胃肠道不良反应相比，接受Rybelsus 7 mg（4％）和Rybelsus 14 mg（8％）停药的患者多于接受安慰剂的患者（1％）。

除表1中的反应外，下列胃肠道不良反应的发生频率<5％与Rybelsus有关（分别以安慰剂； 7 mg； 14 mg列出频率）：腹胀（1％，2％， 3％），消化不良（0.6％，3％，0.6％），发uc（0％，0.6％，2％），肠胃气胀（0％，2％，1％），胃食管反流病（0.3％，2％， 2％）和胃炎（0.8％，2％，2％）。

其他不良反应

低血糖症

表2总结了安慰剂对照试验中各种定义引起的低血糖发生率。

表2. 2型糖尿病患者安慰剂对照试验中的低血糖不良反应

*“严重”低血糖不良反应是需要他人协助的发作。

当Rybelsus与胰岛素促泌剂（例如磺酰脲类）或胰岛素结合使用时，低血糖症更为常见。

淀粉酶和脂肪酶的增加

在安慰剂对照试验中，暴露于Rybelsus 7 mg和14 mg的患者的淀粉酶相对于基线的平均增加分别为10％和13％，脂肪酶分别为30％和34％。在安慰剂治疗的患者中未观察到这些变化。

胆石症

在安慰剂对照试验中，据报道，接受Rybelsus 7 mg治疗的患者中有1％患有胆石症。 Rybelsus 14 mg或安慰剂治疗的患者未见胆石症。

心跳加快

在安慰剂对照试验中，Rybelsus 7 mg和14 mg导致平均心律每分钟增加2到3次。安慰剂治疗的患者的心率无变化。

免疫原性

与蛋白质和肽类药物的潜在免疫原性一致，接受Rybelsus治疗的患者可能会产生抗Semaglutide抗体。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，这些因素包括测定方法，样品处理，样品收集的时机，伴随用药和基础疾病。由于这些原因，以下描述的研究中抗Semaglutide抗体的发生率不能与其他研究或其他产品中的抗体发生率直接比较。

在通过抗体测量的安慰剂对照和活性对照血糖控制试验中，接受Rybelsus治疗的14名（0.5％）患者针对Rybelsus中的活性成分（即semaglutide）开发了抗药物抗体（ADAs）。在14位经semaglutide ADA治疗的经semaglutide治疗的患者中，有7位患者（占总人口的0.2％）产生了与天然GLP-1交叉反应的抗体。抗体的中和活性目前尚不确定。

药物相互作用

与胰岛素促分泌剂（例如磺脲类）或胰岛素同时使用

当Rybelsus与胰岛素促泌剂（例如，磺酰脲类）或胰岛素结合使用时，发生低血糖症的风险会增加。降低磺酰脲类药物（或其他同时使用的胰岛素促泌剂）或胰岛素的剂量可降低低血糖的风险[见警告和注意事项（ 5.4 ）] 。

口服药物

Rybelsus导致胃排空延迟，因此有可能影响其他口服药物的吸收。在药物相互作用研究中，与Rybelsus一起使用时，左甲状腺素暴露增加了33％（90％CI：125-142）。

当共同服用口服药物时，请指示患者严格遵守Rybelsus的使用说明书。考虑增加治疗指数狭窄或需要临床监测的药物的临床或实验室监测[见剂量和给药方法（ 2 ）] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

孕妇使用Rybelsus的现有数据不足以评估与药物相关的重大先天缺陷，流产或其他不良母体或胎儿结局的风险。关于妊娠中糖尿病控制不佳的风险，有临床考虑（请参见临床注意事项） 。根据动物繁殖研究，怀孕期间暴露于Rybelsus可能会对胎儿造成潜在风险。只有在潜在益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在怀孕期间使用Rybelsus。

在器官发生期间给予司马鲁肽的怀孕大鼠中，母体暴露低于基于AUC的最大推荐人剂量（MRHD）时，胚胎胎儿死亡率，结构异常和生长改变发生。在器官发生过程中使用司马鲁肽的兔子和食蟹猴，在低于MRHD（兔子）和MRHD≥10倍（猴子）的暴露量下观察到早孕损失和结构异常。这些发现与两种动物的孕妇体重明显减轻同时发生（见数据） 。

主要出生缺陷的估计的背景风险是妇女用具有的HbA1c> 7预妊娠糖尿病6-10％和已报道高达在妇女具有的HbA1c> 10月20日至25日％。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

临床注意事项

与疾病相关的母婴风险

怀孕期间糖尿病控制不佳会增加孕妇患糖尿病酮症酸中毒，先兆子痫，自然流产，早产和分娩并发症的风险。糖尿病控制不佳会增加胎儿发生重大先天缺陷，死产和大儿相关疾病的风险。

数据

动物资料

在对大鼠的生育力和胚胎胎儿发育的综合研究中，在交配前和整个交配过程中，对雄性给予了0.01、0.03和0.09 mg / kg /天的皮下剂量（MRHD的0.2、0.7和2.1倍）雌性在交配前2周，以及在整个器官发生过程中一直到妊娠第17天。在亲本动物中，在所有剂量水平下均观察到药理作用引起的体重增加和食物消耗减少。在后代中，人类暴露时观察到内脏（心脏血管）和骨骼（颅骨，椎骨，肋骨）异常发育和胎儿减少。

在怀孕兔子的胚胎胎儿发育研究中，从妊娠第6天到第19天的整个器官发生过程中，皮下注射的剂量分别为0.0010、0.0025或0.0075 mg / kg /天（MRHD的0.06、0.6和4.4倍）。在所有剂量水平下均观察到孕妇体重增加和食物消耗减少。在临床相关的暴露水平下，≥0.0025 mg / kg /天，观察到早期妊娠流失以及轻微内脏（肾脏，肝脏）和骨骼（胸骨）胎儿异常的发生率增加。

在怀孕的食蟹猴的胚胎胎儿发育研究中，从妊娠第16天到第50天，在整个器官发生过程中每周两次皮下给予0.015、0.075和0.15 mg / kg的皮下剂量（MRHD的1.9、9.9和29倍）。药理学上介导的，显着的母体初始体重减轻以及体重增加和食物消耗的减少与每周两次≥0.075mg / kg的零星异常（椎骨，胸骨，肋骨）的发生同时发生（人体暴露> 9倍）。

在怀孕的食蟹猴的产前和产后发育研究中，从妊娠第16天到第140天每周两次皮下给予0.015、0.075和0.15 mg / kg的皮下剂量（MRHD的1.3倍，6.4倍和14倍）。药理学上介导的显着的孕产妇初始体重减轻以及体重增加和食物消耗的减少与早孕损失的增加相吻合，并导致每周两次≥0.075 mg / kg的后代分娩稍小（ > 6倍于人类暴露）。

Salcaprozate钠（SNAC）是Rybelsus中的一种吸收促进剂，可穿过胎盘并到达大鼠的胎儿组织。在怀孕的Sprague Dawley大鼠的产前和产后发育研究中，从妊娠第7天到哺乳期第20天，口服SNAC的剂量为1,000 mg / kg /天（未测量暴露水平）。观察到死产的数量和幼仔活力的降低。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中存在semaglutide，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。 Semaglutide存在于哺乳期大鼠的乳汁中。 SNAC和/或其代谢产物集中在哺乳期大鼠的乳汁中。当动物乳中存在某种物质时，该物质很可能存在于人乳中（请参见数据） 。没有关于母乳中SNAC的数据。由于与成年人相比，婴儿中的SNAC清除相关酶UGT2B7的活性较低，因此新生儿和婴儿中SNAC血浆水平可能较高。由于母乳喂养可能导致SNAC积聚，导致母乳喂养婴儿发生严重不良反应的可能性未知，并且在哺乳期间可以使用塞马鲁肽的替代制剂，因此建议患者在Rybelsus治疗期间不建议母乳喂养。

数据

在哺乳期大鼠中，牛奶中的semaglutide含量比母体血浆中低3-12倍。在哺乳期第10天单次母体给药后，在哺乳期大鼠的牛奶中检测到SNAC和/或其代谢物，牛奶中SNAC和/或其代谢物的平均水平比母体血浆中的平均含量高约2-12倍。

生殖潜力的男性和女性

由于semaglutide的清除期较长，因此在计划怀孕前至少两个月终止妇女的Rybelsus [请参见在特定人群中使用（ 8.1 ）] 。

儿科用

Rybelsus的安全性和有效性尚未在小儿患者（小于18岁）中确立。

老人用

在一系列的血糖控制试验中，接受Rybelsus治疗的患者为1229岁（29.9％），年龄为65岁及以上；接受Rybelsus治疗的患者为199位（4.8％），年龄为75岁及以上。在PIONEER 6中，心血管结果试验中，接受Rybelsus治疗的691名患者（43.4％）为65岁及以上，接受Rybelsus治疗的196名患者（12.3％）为75岁及以上。

在这些患者和年轻患者之间未发现安全性或疗效的总体差异，但不能排除某些年龄较大的患者的敏感性更高。

肾功能不全

在一项为期26周的临床研究中评估了Rybelsus的安全性和有效性，该研究包括324名中度肾功能不全（eGFR 30至59 mL / min / 1.73m 2 ）的患者[参见临床研究（ 14.1 ）]。在包括终末期肾脏疾病（ESRD）在内的肾功能不全患者中，未观察到Semaglutide药代动力学（PK）的临床相关变化[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

肾功能不全的患者不建议调整Rybelsus的剂量。

肝功能不全

在一项针对具有不同程度肝功能不全的受试者的研究中，未观察到Semaglutide药代动力学（PK）的临床相关变化[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

肝功能不全的患者不建议调整Rybelsus的剂量。

过量

如果用药过量，应根据患者的临床体征和症状开始适当的支持治疗。考虑到Rybelsus的长半衰期约为1周，可能需要对这些症状进行长时间的观察和治疗。

Rybelsus说明

口服Rybelsus片剂含有Semaglutide（一种GLP-1受体激动剂）。肽主链是通过酵母发酵产生的。 semaglutide的主要延长机制是白蛋白结合，可通过用亲水性间隔基和C18脂肪二酸修饰26赖氨酸来促进。此外，semaglutide在位置8进行了修饰，以提供稳定的抗二肽基肽酶4（DPP-4）降解的能力。对位置34进行了较小的修改，以确保仅附着一种脂肪二酸。分子式为C 187 H 291 N 45 O 59 ，分子量为4113.58 g / mol。

结构式：

Semaglutide是一种白色至几乎白色的吸湿性粉末。每片Rybelsus含有3 mg，7 mg或14 mg semaglutide和以下非活性成分：硬脂酸镁，微晶纤维素，聚维酮和沙丁酸锌（SNAC）。

Rybelsus-临床药理学

作用机理

Semaglutide是一种GLP-1类似物，与人类GLP-1的序列同源性为94％。 Semaglutide充当GLP-1受体激动剂，可选择性结合并激活GLP-1受体（天然GLP-1的靶标）。

GLP-1是一种由GLP-1受体介导的对葡萄糖具有多种作用的生理激素。

导致semaglutide半衰期延长的主要机制是白蛋白结合，这会导致肾清除率降低和防止代谢降解。此外，司马鲁肽可稳定抵抗DPP-4酶的降解。

Semaglutide通过刺激胰岛素分泌和降低胰高血糖素分泌的机制来降低血糖，两者均以葡萄糖依赖性方式发生。因此，当血糖高时，刺激胰岛素分泌并且抑制胰高血糖素分泌。血糖降低的机制还涉及在餐后早期胃排空的轻微延迟。

药效学

在稳定状态下注射1 mg塞马鲁肽治疗12周（包括剂量递增）后，进行所有药效学评价。

空腹和餐后葡萄糖

Semaglutide可降低禁食和餐后血糖浓度。在2型糖尿病患者中，与绝对剂量相比，空腹血糖74 mg / dL的安慰剂组为29 mg / dL（22％），与基线相比的绝对变化和相对减少，注射1 mg semaglutide的治疗导致葡萄糖的减少餐后2小时的葡萄糖浓度为30％/ dL，平均24小时的葡萄糖浓度为30 mg / dL（22％）。

胰岛素分泌

与安慰剂相比，使用司马鲁肽治疗的2型糖尿病患者的第一阶段和第二阶段胰岛素分泌均增加。

胰高血糖素分泌

Semaglutide降低了禁食和餐后胰高血糖素的浓度。

葡萄糖依赖性胰岛素和胰高血糖素的分泌

Semaglutide可通过刺激胰岛素分泌和降低葡萄糖依赖性胰高血糖素的分泌来降低高血糖浓度。

在诱发性低血糖期间，与安慰剂相比，司马鲁肽不会改变胰高血糖素的抗调节反应，也不会损害2型糖尿病患者C肽的减少。

胃排空

Semaglutide会导致餐后早期胃排空的延迟，从而降低餐后循环中葡萄糖的出现速度。

心脏电生理学（QTc）

一项全面的QTc试验测试了皮下注射司马鲁肽对心脏复极的影响。在平均暴露水平比Rybelsus的最大推荐剂量高4倍的情况下，司马鲁肽不会将QTc间隔延长至任何临床相关程度。

药代动力学

吸收性

Semaglutide与S​​alcaprozate钠共同配制，可促进口服给药后Semaglutide的吸收。 semaglutide的吸收主要发生在胃中。

人群药代动力学（PK）估计semaglutide暴露以剂量比例方式增加。在2型糖尿病患者中，每天口服7毫克和14毫克赛美鲁肽后，平均人群PK估计的稳态浓度分别约为6.7 nmol / L和14.6 nmol / L。

口服后，semaglutide的最大浓度在给药后1小时达到。服用4-5周后即可达到稳态暴露。

口服后，人口PK估计semaglutide的绝对生物利用度约为0.4％-1％。

分配

在健康受试者中口服给药后，塞马鲁肽的估计分布体积约为8L。塞马鲁肽广泛结合血浆白蛋白（> 99％）。

消除

在最终剂量后约5周内，semaglutide的消除半衰期约为1周，在循环中存在。在健康受试者中口服后，semaglutide的清除率约为0.04 L / h。

代谢

消除semaglutide的主要途径是肽骨架蛋白水解切割和脂肪酸侧链的顺序β-氧化后的代谢。

排泄

semaglutide相关物质的主要排泄途径是通过尿液和粪便。大约3％的吸收剂量以完整的semaglutide的形式在尿液中排出。

特定人群

根据人群药代动力学分析，年龄，性别，种族，族裔，上消化道疾病和肾功能损害对塞马鲁肽的药代动力学没有临床意义的影响。司马鲁肽的暴露随着体重的增加而减少。然而，Rybelsus的7 mg和14 mg剂量可在40-188 kg的体重范围内提供足够的全身暴露，在临床试验中评估过。内在因素对司马鲁肽药代动力学的影响如图1所示。

图1.内在因素对semaglutide暴露的影响

相对于参比受试者概况的Semaglutide暴露（Cavg）：年龄为18-64岁的白人，非西班牙裔或拉丁裔女性，体重85公斤，无上消化道疾病或肾功能损害，剂量为14毫克。体重类别（56和129千克）代表数据集中的5％和95％。

缩写：Cavg：平均semaglutide浓度。胃肠：胃肠道。 CI：置信区间。

肾功能不全的患者-肾功能不佳不会以临床相关的方式影响semaglutide的药代动力学。与具有正常肾功能的受试者相比，在患有不同程度的肾功能不全（轻度，中度，重度，末期肾病）的患者中，每天连续口服10剂量的semaglutide的研究表明了这一点。根据临床研究的数据，这也适用于患有2型糖尿病和肾功能不全的受试者（图1）。

肝功能不全的患者-肝功能不佳对Semaglutide的暴露量没有任何影响。在一项连续10天每天口服一次semaglutide的研究中，与肝功能正常的受试者相比，在肝功能不同程度（轻度，中度，重度）的患者中评估了semaglutide的药代动力学。

患者疾病在上胃肠道-上胃肠道疾病（慢性胃炎和/或胃食管反流病）不以临床相关的方式影响司美鲁肽的药代动力学。一项研究显示，患有或不患有上消化道疾病的2型糖尿病患者连续10天每天口服一次塞马鲁肽。

小儿患者-Semaglutide尚未在小儿患者中进行研究。

药物相互作用研究

体外研究显示塞马鲁肽抑制或诱导CYP酶以及抑制药物转运蛋白的潜力非常低。

semaglutide胃排空的延迟可能会影响口服口服药物的吸收。进行了试验以研究塞马鲁肽对稳态暴露下口服塞马鲁肽口服药物的吸收的潜在影响。

根据评估的药物，未观察到与semaglutide临床相关的药物相互作用（图2）。给予单剂量左旋甲状腺素600 µg并与semaglutide并用后，甲状腺素的总暴露量（AUC）（根据内源性水平调整）增加了33％。最大暴露（C max ）不变[见药物相互作用（ 7.2 ）] 。

图2.司马鲁肽对其他口服药物治疗的影响

与不使用semaglutide相比，使用semaglutide时每种药物的相对暴露，以AUC和C max表示。在稳态下评估二甲双胍和口服避孕药（炔雌醇/左炔诺孕酮）。以基线校正的总T 4 （甲状腺素）浓度测量对左甲状腺素的影响。单次给药后评估了赖诺普利，华法林（S-华法林/ R-华法林），地高辛，呋塞米，罗苏伐他汀和左甲状腺素。

缩写：AUC：曲线下的面积。 C max ：最大浓度。 CI：置信区间。

与奥美拉唑合用时，未观察到司马鲁肽暴露的临床相关变化。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在对CD-1小鼠进行的为期2年的致癌性研究中，皮下剂量为0.3、1和3 mg / kg /天[Rybelsus最大建议人类剂量（MRHD）14毫克的9、33和113倍，雄性动物每天服用0.1毫克/千克，每天1毫克/千克（MRHD的3倍，9倍和33倍）。在所有剂量水平下（> 3倍人体暴露量），在男性和女性中均观察到甲状腺C细胞腺瘤的统计学显着增加和C细胞癌的数值增加。

在对Sprague Dawley大鼠进行的为期2年的致癌性研究中，皮下注射的剂量为每天0.0025、0.01、0.025和0.1 mg / kg（低于MRHD暴露量的0.8倍，1.8倍和11倍以下）。在所有剂量水平下，男性和女性的甲状腺C细胞腺瘤均具有统计学上的显着增加，并且在临床相关暴露水平下，≥0.01mg / kg / day的男性中，甲状腺C细胞癌中具有统计学上的显着增加。

在大鼠中甲状腺C细胞肿瘤与人的相关性尚不清楚，无法通过临床研究或非临床研究确定[见盒装警告和警告及注意事项（ 5.1 ）] 。

在一系列标准的遗传毒性测试（细菌致突变性（Ames），人类淋巴细胞染色体畸变，大鼠骨髓微核）中，司马鲁肽不具有致突变性或致死性。

在对大鼠的生育力和胚胎胎儿发育的综合研究中，对雄性和雌性大鼠皮下给予0.01、0.03和0.09 mg / kg /天的剂量（MRHD的0.2、0.7和2.1倍）。雄性在交配前给药4周，雌性在交配前以及整个器官发生前给药2周，直到妊娠第17天。未观察到对雄性育性的影响。在雌性中，在所有剂量水平下都观察到发情周期长度的增加，而≥0.03mg / kg /天的黄体数量则有少量减少。这些作用可能是继发性舒马鲁肽对食物消耗和体重的药理作用的继发性适应性反应。

动物毒理学和/或药理学

在使用SNAC进行的大鼠机械研究中，观察到血浆和脑脊液（CSF）中乳酸水平的升高和葡萄糖水平的降低。在接近临床暴露的情况下，在一些动物中观察到了乳酸水平的微小但统计学上显着的增加（最高2倍）。在较高的暴露水平下，这些发现与中度至明显的不良临床体征（嗜睡，呼吸异常，共济失调以及活动，体音和反射降低）以及血浆和脑脊液葡萄糖水平显着下降有关。这些发现与细胞呼吸抑制相一致，并导致SNAC浓度>临床C max的100倍时死亡。

临床研究

临床研究概述

Rybelsus已作为单一疗法进行研究，并与二甲双胍，磺酰脲类，钠葡萄糖共转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂，胰岛素和噻唑烷二酮类药物联合用于2型糖尿病患者。 Rybelsus的疗效与安慰剂，依帕列净，西他列汀和利拉鲁肽比较。 Rybelsus也已在患有轻度和中度肾功能不全的2型糖尿病患者中进行了研究。

与安慰剂相比，在2型糖尿病患者中，Rybelsus使HbA 1c的临床水平明显降低。

Rybelsus的疗效不受基线年龄，性别，种族，种族，BMI，体重，糖尿病持续时间和肾功能不全水平的影响。

Rybelsus在2型糖尿病患者中的单药治疗

在一项为期26周的双盲试验（NCT02906930）中，将703名饮食和运动控制不佳的2型糖尿病患者随机分为每日一次Rybelsus 3 mg，Rybelsus 7 mg或Rybelsus 14 mg或安慰剂。患者平均年龄为55岁，男性为51％。 2型糖尿病的平均病程为3.5年，平均BMI为32 kg / m 2 。总体而言，白人占75％，黑人或非裔美国人占5％，亚洲人占17％； 26％被确定为西班牙裔或拉丁裔。

与安慰剂相比，Rybelsus 7 mg和Rybelsus 14 mg每天一次单药治疗26周，导致HbA 1c的统计学显着降低（见表3）。

表3.在饮食和运动控制不充分的成年2型糖尿病患者中，Rybelsus作为单药治疗的第26周试验结果

a意向治疗人群包括所有随机分组的患者。在第26周时，分别随机分配给安慰剂，Rybelsus 7 mg和Rybelsus 14 mg的患者的主要HbA 1c终点缺失了5.6％，8.6％和8.6％。 Missing data were imputed by a pattern mixture model using multiple imputation (MI). Pattern was defined by randomized treatment and treatment status at week 26. During the trial, additional anti-diabetic medication was initiated as an add on to randomized treatment by 15%, 2% and 1% of patients randomized to placebo, Rybelsus 7 mg and Rybelsus 14 mg, respectively.

b Estimated using an ANCOVA model based on data irrespectively of discontinuation of trial product or initiation of rescue medication adjusted for baseline value and region.

c p<0.001 (unadjusted 2-sided) for superiority, controlled for multiplicity.

The mean baseline body weight was 88.6 kg, 89.0 kg and 88.1 kg in the placebo, Rybelsus 7 mg, and Rybelsus 14 mg arms, respectively. The mean changes from baseline to week 26 were -1.4 kg, -2.3 kg and -3.7 kg in the placebo, Rybelsus 7 mg, and Rybelsus 14 mg arms, respectively. The difference from placebo (95% CI) for Rybelsus 7 mg was -0.9 kg (-1.9, 0.1) and for Rybelsus 14 mg was -2.3 kg (-3.1, -1.5).

Combination Therapy Use of Rybelsus in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus

Combination with metformin

In a 26-week trial (NCT02863328), 822 patients with type 2 diabetes were randomized to Rybelsus 14 mg once daily or empagliflozin 25 mg once daily, all in combination with metformin. Patients had a mean age of 58 years and 50% were men. The mean duration of type 2 diabetes was 7.4 years, and the mean BMI was 33 kg/m 2 . Overall, 86% were White, 7% were Black or African American, and 6% were Asian; 24% identified as Hispanic or Latino ethnicity.

Treatment with Rybelsus 14 mg once daily for 26 weeks resulted in a statisti