Januvia的适应症和用法

JANUVIA®表示作为辅助饮食和运动来改善2型糖尿病成年人的血糖控制。

使用限制

Januvia不应用于1型糖尿病患者或用于治疗糖尿病性酮症酸中毒，因为在这些情况下无效。

Januvia尚未在有胰腺炎病史的患者中进行研究。尚无胰腺炎病史的患者在使用Januvia时发生胰腺炎的风险增加。 [请参阅警告和注意事项（5.1） 。]

Januvia剂量和给药

推荐剂量

Januvia的推荐剂量为每天一次100毫克。 Januvia可以带或不带食物一起服用。

肾功能不全使用建议

对于估计的肾小球滤过率[eGFR]大于或等于45 mL / min / 1.73 m 2至小于90 mL / min / 1.73 m 2的患者，无需调整Januvia的剂量。

对于中度肾功能不全（eGFR大于或等于30 mL / min / 1.73 m 2至小于45 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者，Januvia的剂量为每天一次50 mg。

对于严重肾功能不全（eGFR低于30 mL / min / 1.73 m 2 ）或需要血液透析或腹膜透析的终末期肾病（ESRD）的患者，Januvia的剂量为每天25 mg。可以不考虑透析时间而施用Januvia。

由于需要根据肾功能进行剂量调整，因此建议在开始Januvia之前并随后定期评估肾功能。上市后有肾功能不全患者肾功能恶化的报道，其中一些患者服用了不适当剂量的西他列汀。

剂型和优势

• 100毫克片剂为米黄色，圆形，薄膜包衣片，一侧带有“ 277”。
• 50毫克片剂是浅米色的圆形薄膜衣片，一侧带有“ 112”。
• 25毫克片剂为粉红色，圆形，薄膜衣片，一侧带有“ 221”。

禁忌症

对西他列汀严重过敏反应的历史，例如过敏反应或血管性水肿。 [见警告和注意事项（5.5） ；不良反应（6.2） 。]

警告和注意事项

胰腺炎

服用Januvia的患者有急性胰腺炎的上市后报道，包括致命性和非致命性出血性或坏死性胰腺炎。开始使用Januvia后，应仔细观察患者的胰腺炎体征和症状。如果怀疑是胰腺炎，应立即停用Januvia，并应开始适当的治疗。尚无胰腺炎病史的患者在使用Januvia时发生胰腺炎的风险增加。

心脏衰竭

在其他两个DPP-4抑制剂类别的心血管结果试验中，已观察到二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂治疗与心力衰竭之间的关联。这些试验评估了患有2型糖尿病和动脉粥样硬化性心血管疾病的患者。

在有心力衰竭风险的患者（例如有心力衰竭病史和肾脏损害史的患者）开始治疗之前，考虑Januvia的风险和益处，并在治疗期间观察这些患者的心力衰竭迹象和症状。告知患者心力衰竭的典型症状，并立即报告此类症状。如果发生心力衰竭，请根据当前的护理标准进行评估和管理，并考虑终止Januvia。

肾功能评估

建议在开始Januvia之前并随后定期评估肾功能。对于中度或重度肾功能不全的患者以及需要血液透析或腹膜透析的ESRD患者，建议调整剂量。 [见剂量和用法（2.2） ；临床药理学（12.3） 。]对于中度（eGFR≥30mL / min / 1.73 m 2至<45 mL / min / 1.73 m 2 ）或重度（eGFR≥30 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者，应谨慎使用以确保正确剂量的Januvia。 eGFR <30 mL / min / 1.73 m 2 ）肾功能不全。

上市后有报告说肾功能恶化，包括急性肾衰竭，有时需要透析。这些报告的一部分涉及肾功能不全的患者，其中一些患者被处方了不适当剂量的西他列汀。观察到通过辅助治疗和潜在致病因素的停用，肾功能损害可恢复至基线水平。如果认为另一种病因可能加剧了肾功能的急性恶化，可以考虑谨慎地重新启动Januvia。

在临床前研究中，在临床相关剂量或临床试验中尚未发现Januvia具有肾毒性。

与已知会引起低血糖的药物合用

当Januvia与磺酰脲或胰岛素（已知会引起低血糖的药物）联合使用时，低血糖的发生率要高于与磺酰脲或胰岛素组合的安慰剂。 [参见不良反应（6.1） 。]因此，可能需要使用较低剂量的磺酰脲或胰岛素以降低低血糖的风险。 [请参阅药物相互作用（7.2） 。]

过敏反应

上市后有报道称使用Januvia治疗的患者出现严重的超敏反应。这些反应包括过敏反应，血管性水肿和剥脱性皮肤病，包括史蒂文斯-约翰逊综合症。这些反应的发作发生在开始用Januvia治疗后的前3个月内，有一些报道发生在首次给药后。如果怀疑有超敏反应，请停止使用Januvia，评估引起该事件的其他潜在原因，并制定糖尿病的替代治疗方法。 [请参阅不良反应（6.2） 。]

也已报道了其他DPP-4抑制剂引起的血管性水肿。有另一种DPP-4抑制剂的有血管性水肿病史的患者要小心，因为尚不清楚此类患者是否易患Januvia血管性水肿。

严重和致残性关节痛

上市后有报道称服用DPP-4抑制剂的患者患有严重的关节痛。开始药物治疗后症状发作的时间从一天到几年不等。停药后患者症状缓解。重新启动相同药物或不同DPP-4抑制剂时，一部分患者会出现症状复发。考虑将DPP-4抑制剂作为严重关节痛的可能原因，并酌情停用药物。

大疱性类天疱疮

据报道使用DPP-4抑制剂上市后需要住院的大疱性类天疱疮病例。在报道的病例中，患者通常接受局部或全身免疫抑制治疗并停用DPP-4抑制剂。告诉患者在接受Januvia期间报告出现水泡或糜烂的情况。如果怀疑是大疱性类天疱疮，应停用Januvia，并应考虑转诊皮肤科医生进行诊断和适当治疗。

大血管结局

尚无临床研究确定使用Januvia降低大血管风险的确凿证据。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在对照临床研究中，如二甲双胍，吡格列酮或罗格列酮或二甲双胍的单药治疗或联合治疗，不良反应，低血糖的总体发生率以及因Januvia引起的临床不良反应导致的治疗中止与安慰剂相似。与有或没有二甲双胍的格列美脲合用时，Januvia引起的临床不良反应的总发生率高于安慰剂，部分与低血糖发生率较高有关（见表3）。因临床不良反应而终止治疗的发生率与安慰剂相似。

两项安慰剂对照的单药研究（一项为期18周，一项为24周）包括接受每日100 mg Januvia，每日200 mg Januvia和安慰剂治疗的患者。还进行了五项安慰剂对照的附加联合疗法研究：一项为二甲双胍；另一项为二甲双胍。一种与吡格列酮；一种含二甲双胍和罗格列酮；一种含格列美脲（有或没有二甲双胍）；一种含胰岛素（有或没有二甲双胍）。在这些试验中，在稳定剂量的背景治疗中血糖控制不足的患者被随机分配为每日100 mg Januvia或安慰剂的追加治疗。表1显示了至少18周的临床试验的不良反应（不包括低血糖症），无论研究者如何评估，每天接受100 mg Januvia治疗的患者中≥5％且比安慰剂治疗的患者更常见持续时间。低血糖的发生率见表3。

在接受Januvia作为二甲双胍辅助联合治疗的患者的24周研究中，无论研究者是否对因果关系进行了评估，≥5％的患者都没有不良反应的报道，而且比接受安慰剂的患者更常见。

在接受Januvia作为胰岛素补充疗法（有或没有二甲双胍）的患者的24周研究中，无论研究者是否对因果关系进行了评估，≥5％的患者都没有不良反应的报告，而且比接受安慰剂的患者更常见，除了低血糖症（参见表3）。

在Januvia联合二甲双胍和罗格列酮联合治疗的研究中（表1），直至第54周，不良反应均由研究者评估，无论是否由因果关系评估，≥5％的Januvia治疗的患者（与接受治疗的患者相比）安慰剂是：上呼吸道感染（Januvia，15.5％；安慰剂，6.2％），鼻咽炎（11.0％，9.3％），外周水肿（8.3％，5.2％）和头痛（5.5％，4.1％）。

在对两项单一疗法研究，二甲双胍研究的补充和吡格列酮研究的补充的汇总分析中，使用Januvia治疗的患者发生的某些胃肠道不良反应的发生率如下：腹痛（Januvia 100 mg， 2.3％；安慰剂2.1％），恶心（1.4％，0.6％）和腹泻（3.0％，2.3％）。

在西格列汀联合二甲双胍初始治疗的另一项为期24周，安慰剂对照的析因研究中，表2显示了≥5％的患者报告的不良反应（无论研究者是否因果关系）。

在一项为期24周的Januvia联合吡格列酮联合初始治疗的研究中，≥5％的患者没有报道不良反应（无论研究者是否因果关系），并且比单独使用吡格列酮的患者更常见。

在使用Januvia治疗的患者中，未观察到生命体征或ECG（包括QTc间隔）的临床有意义变化。

在对19项双盲临床试验的汇总分析中，该研究包括来自10246名患者的数据，这些患者随机接受西他列汀100 mg /天（N = 5429）或相应的（活动或安慰剂）对照（N = 4817），其急性胰腺炎的发生率为每组每100个病人年0.1个（西他列汀4个病人在4708个病人年中发生，对照组4个病人在3942个病人年中一个事件）。 [请参阅警告和注意事项（5.1） 。]

低血糖症

在上述研究（N = 9）中，低血糖的不良反应是基于所有有症状低血糖的报道。尽管大多数（74％）的低血糖报告伴有血糖测量值≤70 mg / dL，但无需同时进行血糖测量。当Januvia与磺酰脲类药物或胰岛素并用时，发生至少一种低血糖不良反应的患者比例高于相应的安慰剂组（表3）。

在两项单一疗法研究（二甲双胍研究的补充剂和吡格列酮研究的补充剂）的汇总分析中，使用Januvia 100 mg治疗的患者低血糖不良反应的总发生率分别为1.2％和0.9％用安慰剂治疗。

在Januvia联合二甲双胍和罗格列酮联合治疗的研究中，至第18周，添加Januvia的患者发生低血糖的总发生率为2.2％，接受安慰剂的患者的总血糖为0.0％。联合使用Januvia的患者发生低血糖的总发生率为3.9％，接受安慰剂的患者为1.0％。

在一项为期24周，使用Januvia与二甲双胍联合治疗的安慰剂对照的析因研究中，接受安慰剂的患者的低血糖发生率为0.6％，仅接受Januvia的患者为0.6％，仅接受二甲双胍的患者为0.8％，接受Januvia联合二甲双胍治疗的患者为1.6％。

在Januvia作为吡格列酮的初始疗法的研究中，一名服用Januvia的患者出现严重的低血糖发作。除涉及与胰岛素并用的研究外，其他研究均未报告严重的低血糖发作。

在另一项为期30周的安慰剂对照研究中，对接受二甲双胍控制不足的2型糖尿病患者进行了比较，比较了开始基础胰岛素治疗时西他列汀维持100 mg与西他列汀停用之间的关系，事件发生率和已记录的症状性低血糖（血液）西他列汀组和安慰剂组之间的血糖测量值≤70 mg / dL）没有差异。

实验室测试

在整个临床研究中，与安慰剂相比，使用Januvia 100 mg治疗的患者的实验室不良反应发生率相似。由于嗜中性粒细胞的增加，观察到白细胞计数（WBC）的少量增加。 WBC的增加（在四项汇总的安慰剂对照临床研究中，相对于安慰剂，约为200个细胞/微升，平均基线WBC计数约为6600个细胞/微升）被认为与临床无关。在一项针对91位慢性肾功能不全患者的12周研究中，将37位中度肾功能不全患者随机分配至Januvia每天50 mg，而将14位具有相同程度肾功能不全的患者随机分配至安慰剂。在使用Januvia治疗的患者[0.12 mg / dL（0.04）]和使用安慰剂治疗的患者[0.07 mg / dL（0.07）]中观察到血清肌酐的平均（SE）增加。相对于安慰剂，血清肌酐增加的临床意义尚不清楚。

上市后经验

在批准将Januvia作为单一疗法和/或与其他降血糖药联合使用后，还发现了其他不良反应。由于这些反应是由不确定大小的人群自愿报告的，因此通常不可能可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

超敏反应，包括过敏反应，血管性水肿，皮疹，荨麻疹，皮肤血管炎和剥脱性皮肤病，包括史蒂文斯-约翰逊综合症[请参阅警告和注意事项（5.5） ] ；肝酶升高；急性胰腺炎，包括致命性和非致命性出血性和坏死性胰腺炎[请参阅适应症和用法（1.2） ；警告和注意事项（5.1） ] ；肾功能恶化，包括急性肾衰竭（有时需要透析） [见警告和注意事项（5.3） ] ；严重且致残的关节痛[请参阅警告和注意事项（5.6） ]；大疱性天疱疮[见警告和注意事项（5.7） ]；便秘;呕吐头痛;肌痛四肢疼痛；背疼;瘙痒口腔溃疡口腔炎;横纹肌溶解症。

药物相互作用

地高辛

与100 mg西他列汀并用10天后，地高辛的曲线下面积（AUC，11％）和平均峰值药物浓度（C max ，18％）略有增加。接受地高辛的患者应进行适当监测。不建议调整地高辛或Januvia的剂量。

胰岛素促分泌素或胰岛素

Januvia与胰岛素促分泌剂（例如磺酰脲）或胰岛素的共同给药可能需要更低剂量的胰岛素促分泌剂或胰岛素，以降低低血糖的风险。 [请参阅警告和注意事项（5.4） 。]

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕暴露登记

有一个怀孕暴露注册表，可以监控怀孕期间接触Januvia的妇女的怀孕结局。鼓励医疗保健提供者通过致电1-800-986-8999致电怀孕登记处，报告任何Januvia的产前暴露情况。

风险摘要

孕妇使用Januvia的可用数据有限，不足以告知与药物相关的重大先天缺陷和流产风险。妊娠期间糖尿病控制不佳会给母亲和胎儿带来风险[请参阅临床注意事项]。将西他列汀在器官发生过程中分别以100毫克临床剂量的30倍和20倍口服剂量（根据AUC）分别对怀孕的大鼠和家兔未观察到不利的发育影响[见数据] 。

血红蛋白A1c> 7％的妊娠前糖尿病妇女的主要出生缺陷的估计背景风险为6-10％，而血红蛋白A1c> 10％的妇女估计高达20-25％。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

妊娠中控制不良的糖尿病会增加孕妇患糖尿病酮症酸中毒，先兆子痫，自然流产，早产和分娩并发症的风险。糖尿病控制不佳会增加胎儿患重大先天缺陷，死产和与巨子症相关的发病率。

数据

动物资料

在胚胎胎儿发育研究中，西他列汀在器官形成过程中（妊娠第6至20天）对怀孕的大鼠和兔子给药，口服剂量不超过250 mg / kg（临床剂量100 mg的30倍）和125时对西格列汀没有不利影响mg / kg（是100 mg临床剂量的20倍），分别基于AUC。大鼠的更高剂量与母体毒性相关，以AUC为基础，以1000 mg / kg的剂量增加后代肋骨畸形的发生率，约为临床剂量的100倍。在怀孕的大鼠和兔子中观察到西他列汀的胎盘转移。

从妊娠第6天到哺乳第21天，对雌性大鼠施用西他列汀，剂量高达1000 mg / kg时，对大鼠后代没有功能或行为毒性。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中存在Januvia，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的信息。西他列汀存在于大鼠乳汁中，因此可能存在于人乳中[参见数据] 。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Januvia的临床需求以及来自Januvia或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

数据

西格列汀以4：1的乳浆血浆比率分泌在哺乳期大鼠的乳汁中。

儿科用

Januvia在18岁以下小儿患者中的安全性和有效性尚未确定。

老人用

在Januvia的批准前临床安全性和有效性研究的受试者总数（N = 3884）中，有725名患者为65岁及以上，而有61名患者为75岁及以上。在65岁以上的受试者与较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。尽管该经验和其他已报道的临床经验尚未确定老年患者和年轻患者之间反应的差异，但不能排除某些老年患者的敏感性更高。

由于西他列汀基本上被肾脏排泄，并且由于衰老可能与肾功能下降有关，因此老年患者应更频繁地评估肾功能[见警告和注意事项（5.3） ； [临床药理学（12.3） 。

肾功能不全

西他列汀通过肾脏排泄，肾功能不全的患者西他列汀的暴露量增加。 eGFR低于45 mL / min / 1.73 m 2的患者（中度和重度肾功能不全，以及需要透析的ESRD患者）建议降低剂量。 [见剂量和用法（2.2） ；临床药理学（12.3） 。]

过量

如果Januvia用药过量，请联系毒物控制中心。

在用药过量的情况下，采取支持措施是合理的，例如，从胃肠道中清除未吸收的物质，采用临床监测（包括获取心电图），并根据患者的临床状况来制定支持疗法。

西他列汀可适度地透析。在临床研究中，在3到4个小时的血液透析过程中大约除去了13.5％的剂量。如果临床合适，可以考虑进行长时间的血液透析。目前尚不清楚西他列汀是否可通过腹膜透析进行透析。

Januvia说明

Januvia片剂含有磷酸西他列汀，这是一种二肽基肽酶4（DPP-4）酶的口服活性抑制剂。

磷酸西格列汀一水合物在化学上被描述为7-[（（3 R ）-3-氨基-1-氧代-4-（2,4,5-三氟苯基）丁基] -5,6,7,8-四氢-3-（三氟甲基）-1，2，4-三唑并[4，3- a ]吡嗪磷酸酯（1∶1）一水合物。

经验式为C 16 H 15 F 6 N 5 O•H 3 PO 4 •H 2 O，分子量为523.32。结构式为：

西格列汀磷酸一水合物是白色至类白色结晶，非吸湿性粉末。易溶于水和N，N-二甲基甲酰胺；微溶于甲醇；微溶于乙醇，丙酮和乙腈；不溶于异丙醇和乙酸异丙酯。

Januvia的每片薄膜包衣片剂均含有32.13、64.25或128.5 mg的西他列汀磷酸一水合物，分别相当于25、50或100 mg的游离碱和以下非活性成分：微晶纤维素，无水磷酸氢二钙，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁和硬脂富马酸钠。此外，薄膜包衣包含以下惰性成分：聚乙烯醇，聚乙二醇，滑石粉，二氧化钛，氧化铁红和氧化铁黄。

Januvia-临床药理学

作用机理

西他列汀是一种DPP-4抑制剂，据信可通过减慢肠降血糖素激素的失活而在2型糖尿病患者中发挥其作用。西他列汀增加了活性完整激素的浓度，从而增加并延长了这些激素的作用。肠分泌素激素，包括胰高血糖素样肽1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP），全天都会被肠释放，并且随着进餐而升高。这些激素被DPP-4酶快速灭活。肠降血糖素是参与葡萄糖稳态的生理调节的内源性系统的一部分。当血糖浓度正常或升高时，GLP-1和GIP会通过涉及环AMP的细胞内信号通路增加胰岛素合成并从胰腺β细胞释放。 GLP-1还降低了胰腺α细胞的胰高血糖素分泌，从而降低了肝葡萄糖的产生。通过增加和延长活性肠降血糖素水平，西他列汀以葡萄糖依赖性方式增加胰岛素释放并降低循环中的胰高血糖素水平。西他列汀在对DPP-4的选择性上表现出选择性，并且在体外浓度接近治疗剂量的浓度下不会抑制DPP-8或DPP-9活性。

药效学

一般

在患有2型糖尿病的患者中，使用西他列汀可导致DPP-4酶活性抑制24小时。口服葡萄糖或进餐后，这种DPP-4抑制作用导致活性GLP-1和GIP的循环水平增加了2到3倍，胰高血糖素浓度降低，胰岛素释放对葡萄糖的反应性增加，导致较高的C肽和胰岛素浓度。口服葡萄糖负荷或进餐后，胰岛素的升高与胰高血糖素的降低与空腹血糖浓度降低和葡萄糖偏移降低有关。

在针对健康受试者的研究中，西他列汀没有降低血糖或引起低血糖症。

西他列汀和盐酸二甲双胍共同给药

在为期两天的健康受试者研究中，单独使用西他列汀可增加活性GLP-1的浓度，而单独使用二甲双胍则可以增加活性和总GLP-1的浓度。西他列汀和二甲双胍的共同给药对活性GLP-1浓度具有累加作用。西他列汀（而非二甲双胍）可增加活性GIP浓度。目前尚不清楚这些发现与2型糖尿病患者血糖控制的变化如何相关。

心脏电生理学

在一项随机，安慰剂对照的交叉研究中，对79位健康受试者单次口服西他列汀100 mg，西他列汀800 mg（推荐剂量的8倍）和安慰剂。在建议的100 mg剂量下，在峰值血浆浓度或研究期间的其他任何时间所获得的QTc间隔均无影响。在800mg剂量之后，在给药后3小时观察到安慰剂校正的QTc相对于基线的平均变化的最大增加，为8.0毫秒。这种增加不被认为具有临床意义。在800 mg剂量下，西他列汀血浆峰值浓度比100 mg剂量后的峰值浓度高约11倍。

在每天服用100 mg西格列汀（N = 81）或200 mg西格列汀（N = 63）的2型糖尿病患者中，根据预期血浆峰值浓度时获得的ECG数据，QTc间隔没有有意义的变化。

药代动力学

西他列汀的药代动力学已在健康受试者和2型糖尿病患者中得到广泛表征。对健康志愿者单次口服100 mg剂量后，西他列汀的平均血浆AUC为8.52μM•hr，C max为950 nM，表观终末半衰期（t 1/2 ）为12.4小时。与第一剂相比，西他列汀的血浆AUC呈剂量比例增加，并且在100 mg稳态剂量后增加约14％。西他列汀AUC的受试者内和受试者间变异系数很小（5.8％和15.1％）。西他列汀在健康受试者和2型糖尿病患者中的药代动力学通常相似。

吸收性

在向健康受试者口服100 mg剂量后，西他列汀迅速吸收，给药后1至4小时出现峰值血浆浓度（中值T max ）。西他列汀的绝对生物利用度约为87％。

食物的作用

高脂餐与西他列汀的共同给药对西他列汀的药代动力学没有影响。

分配

在向健康受试者单次静脉注射100 mg西他列汀后，稳态时的平均分布体积约为198升。西他列汀可逆结合血浆蛋白的比例很低（38％）。

消除

西他列汀约79％不变地排泄在尿中，而代谢是消除的次要途径。口服西他列汀100 mg后的表观终末t 1/2约为12.4小时，肾清除率约为350 mL / min。

代谢

口服[ 14 C]西他列汀后，约有16％的放射性作为西他列汀的代谢产物排泄出去。在痕量水平上检测到六种代谢物，预计不会对西他列汀的血浆DPP-4抑制活性作出贡献。体外研究表明，负责西他列汀代谢受限的主要酶是CYP3A4，而CYP2C8参与其中。

排泄

向健康受试者口服[ 14 C]西他列汀剂量后，在给药后一周内，粪便（13％）或尿液（87％）消除了约100％的放射性。

西他列汀的消除主要通过肾脏排泄发生，并且涉及肾小管的主动分泌。西他列汀是人类有机阴离子转运蛋白3（hOAT-3）的底物，它可能参与西他列汀的肾脏消除。目前尚未确定hOAT-3在西他列汀转运中的临床意义。西他列汀也是P-糖蛋白（P-gp）的底物，它也可能参与介导西他列汀的肾脏消除。但是，环孢菌素（一种P-gp抑制剂）并未降低西他列汀的肾脏清除率。

特定人群

肾功能不全的患者

eGFR为30至小于45 mL / min / 1.73 m 2的中度肾功能不全患者中西他列汀的血浆AUC升高约2倍，重度肾脏患者中西他列汀的血浆AUC升高约4倍与正常健康对照对象相比，包括血液透析ESRD患者的疾病。

肝功能不全患者

在中度肝功能不全的患者中（Child-Pugh评分为7至9），与健康对照相比，单次服用100 mg西他列汀后，西他列汀的平均AUC和C max分别增加了约21％和13％。这些差异不被认为具有临床意义。

没有严重肝功能不全患者的临床经验（Child-Pugh评分> 9）。

年龄，体重指数（BMI），性别和种族的影响

根据人群药代动力学分析或可用药代动力学数据的综合分析，BMI，性别和种族对西他列汀的药代动力学没有临床意义的影响。考虑到年龄对肾功能的影响，根据人群药代动力学分析，仅年龄对西他列汀的药代动力学没有临床意义的影响。与年轻受试者相比，老年受试者（65至80岁）的西他列汀血浆浓度高约19％。

小儿患者

尚未进行表征西他列汀在儿科患者中药代动力学的研究。

药物相互作用研究

药物相互作用的体外评估

西他列汀不是CYP同工酶CYP3A4、2C8、2C9、2D6、1A2、2C19或2B6的抑制剂，也不是CYP3A4的诱导剂。西他列汀是P-gp底物，但不抑制P-gp介导的地高辛转运。基于这些结果，西他列汀被认为不太可能与其他利用这些途径的药物发生相互作用。

西他列汀未广泛结合血浆蛋白。因此，西他列汀参与由血浆蛋白结合置换介导的临床上有意义的药物-药物相互作用的倾向非常低。

药物相互作用的体内评估

西他列汀对其他药物的影响

在临床研究中，西他列汀并没有有意义地改变二甲双胍，格列本脲，辛伐他汀，罗格列酮，地高辛，华法林或口服避孕药（炔雌醇和炔诺酮）的药代动力学（表4），提供了体内引起药物倾向低的证据。与CYP3A4，CYP2C8，CYP2C9，P-gp和有机阳离子转运蛋白（OCT）的底物相互作用。

其他药物对西他列汀的影响

下文描述的临床数据表明，西他列汀不易受共同给药的临床意义上的相互作用的影响（表5）。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

口服西他列汀剂量分别为50、150和500 mg / kg /天的雄性和雌性大鼠进行了为期两年的致癌性研究。 500 mg / kg的男性和女性合并肝腺瘤/癌的发病率增加，女性的肝癌发生率增加。这个剂量r

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