Farxiga的适应症和用法

2型糖尿病

Farxiga（dapagliflozin）表示：

•

作为辅助饮食和运动来改善2型糖尿病成年人的血糖控制。

•

降低住院心脏衰竭在成人2型糖尿病，并建立心血管疾病（CVD）或多种心血管（CV）风险因素的风险。

1.2心力衰竭

Farxiga被证明可以减少射血分数降低的成人心力衰竭（NYHA II-IV级）成人因心力衰竭而导致心血管死亡和住院的风险。

1.3使用限制

不建议Farxiga用于1型糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒的治疗。

Farxiga剂量和给药

2.1在启动Farxiga之前

在开始进行Farxiga治疗之前先评估肾功能，然后再根据临床指示进行评估[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

患者血容量不足，前Farxiga开始纠正这种条件[见警告和注意事项（5.1）和特殊人群中使用（8.5 ， 8.6） ]。

2型糖尿病

为了改善血糖控制，Farxiga的建议起始剂量为每天口服一次5毫克，早晨服用，含或不含食物。在每天需要一次额外的血糖控制的耐受Farxiga 5 mg的患者中，剂量可以增加到每天一次10 mg。

为了降低患有2型糖尿病和已确定的CVD或多种CV危险因素的心力衰竭住院风险，推荐的Farxiga剂量为每天一次口服10 mg。

心脏衰竭

Farxiga的推荐剂量为每天一次口服10 mg。

肾功能不全的患者

表1：基于肾功能的患者Farxiga剂量推荐

剂型和优势

•

Farxiga 5 mg片剂为黄色，双凸，圆形，薄膜衣片，一侧刻有“ 5”，另一侧刻有“ 1427”。

•

Farxiga 10 mg片剂为黄色，双凸，菱形薄膜衣片，一侧刻有“ 10”，另一侧刻有“ 1428”。

禁忌症

•

对Farxiga发生严重超敏反应的历史，例如过敏反应或血管性水肿[请参阅不良反应（6.1） ] 。

•

谁正在用于血糖控制的处理，而不建立CVD或多种心血管危险因素与重度肾损伤的患者，（EGFR小于30毫升/分钟/1.73米2）[见特殊人群中使用（8.6） ]。

•

接受透析的患者[请参见在特定人群中使用（8.6） ] 。

警告和注意事项

5.1体积耗尽

Farxiga可导致血管内容量减少，有时可能表现为症状性低血压或肌酐的急性短暂变化。上市后有急性肾损伤的报告，其中有接受SGLT2抑制剂（包括Farxiga）的2型糖尿病患者，需要住院治疗和透析。肾功能受损（eGFR低于60 mL / min / 1.73 m 2 ）的患者，老年患者或使用环利尿剂的患者可能会出现容量减少或低血压的风险增加。在具有这些特征中的一种或多种的患者中开始使用Farxiga之前，请评估容量状态和肾功能。开始治疗后监测低血压的体征和症状以及肾功能。

糖尿病患者的酮症酸中毒

酮酸中毒是一种严重的危及生命的疾病，需要紧急住院治疗的报告已在接受钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂（包括Farxiga）的1型和2型糖尿病患者中发现[见不良反应（6.1） ] 。服用Farxiga的患者已报告致命的酮症酸中毒病例。 Farxiga不适用于治疗1型糖尿病患者[参见适应症和用法（1.3） ] 。

表现出严重代谢性酸中毒的症状和体征的Farxiga治疗的患者应评估酮症酸中毒，无论是否出现血糖水平，因为即使血糖水平低于250 mg / dL，也可能存在与Farxiga相关的酮症酸中毒。如果怀疑有酮症酸中毒，应停用Farxiga，对患者进行评估，并立即采取治疗措施。酮症酸中毒的治疗可能需要更换胰岛素，液体和碳水化合物。

在许多售后报告中，尤其是在1型糖尿病患者中，并未立即认识到酮酸中毒的存在，并且由于目前的血糖水平低于糖尿病酮症酸中毒的典型预期水平（通常低于250 mg / dL）。出现的体征和症状与脱水和严重的代谢性酸中毒相一致，包括恶心，呕吐，腹痛，全身不适和呼吸急促。在某些但不是全部情况下，易引起酮症酸中毒的因素，例如胰岛素剂量减少，急性发热性疾病，热量摄入减少，手术，提示胰岛素缺乏的胰腺疾病（例如1型糖尿病，胰腺炎或胰腺手术史）和酒精发现虐待。

在开始使用Farxiga之前，请考虑患者病史中可能诱发酮症酸中毒的因素，包括由于任何原因引起的胰腺胰岛素缺乏，热量限制和酗酒。

对于接受谁安排手术的患者，考虑暂时中止Farxiga手术前至少3天见临床药理学（12.2 ， 12.3） ]。

考虑对酮症酸中毒进行监测，并在已知有酮症酸中毒的其他临床情况下暂时停用Farxiga（例如，由于急性疾病或手术后长期禁食）。重新启动Farxiga之前，请确保解决了酮症酸中毒的危险因素。

对患者进行酮症酸中毒的体征和症状的教育，并指示患者中止Farxiga并在出现体征和症状时立即就医。

尿毒症和肾盂肾炎

据报道，接受包括Farxiga在内的SGLT2抑制剂的患者需要住院治疗，严重尿路感染包括尿毒症和肾盂肾炎。 SGLT2抑制剂治疗会增加尿路感染的风险。对患者进行尿路感染的体征和症状评估，并在有指征的情况下及时治疗[见不良反应（6） ] 。

5.4低血糖症与胰岛素和胰岛素促分泌素同时使用

已知胰岛素和胰岛素促分泌素会引起低血糖症。当与胰岛素或胰岛素促泌剂联合使用时，Farxiga可能会增加发生低血糖的风险[见不良反应（6.1） ] 。因此，当这些药物与Farxiga组合使用时，可能需要较低剂量的胰岛素或胰岛素促分泌剂，以最大程度降低低血糖的风险。

会阴坏死性筋膜炎（Fournier坏疽）

在接受SGLT2抑制剂（包括Farxiga）的糖尿病患者的上市后监测中，已发现会阴坏死性筋膜炎（Fournier坏疽）的报告，这种罕见但严重且危及生命的坏死性感染需要紧急手术干预。男性和女性均有报道。严重的后果包括住院，多次手术和死亡。

用Farxiga治疗的患者在生殖器或会阴部出现疼痛或压痛，红斑或肿胀，并伴有发热或不适，应评估其坏死性筋膜炎。如果怀疑，立即开始使用广谱抗生素治疗，必要时进行手术清创术。停用Farxiga，密切监测血糖水平，并提供适当的替代疗法来控制血糖。

生殖器真菌感染

Farxiga增加了生殖器真菌感染的风险。有生殖器真菌感染史的患者更容易发生生殖器真菌感染[见不良反应（6.1） ] 。适当监控和对待。

不良反应

以下和标签中其他地方描述了以下重要的不良反应：

•

容量耗尽[请参阅警告和注意事项（5.1） ]

•

糖尿病患者的酮症酸中毒[请参阅警告和注意事项（5.2） ]

•

尿毒症和肾盂肾炎[请参阅警告和注意事项（5.3） ]

•

低血糖症与胰岛素和胰岛素促泌剂同时使用[请参阅警告和注意事项（5.4） ]

•

会阴坏死性筋膜炎（夫尼尔氏坏疽） [请参阅警告和注意事项（5.5） ]

•

生殖器真菌感染[请参阅警告和注意事项（5.6） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

Farxiga已在2型糖尿病患者和心力衰竭患者的临床试验中进行了评估。在研究的适应症中，Farxiga的总体安全性是一致的。仅在糖尿病患者中观察到严重的低血糖症和糖尿病性酮症酸中毒（DKA）。

针对Farxiga 5和10 mg血糖控制的12项安慰剂对照研究

表1中的数据来自12到24周的2型糖尿病患者的12项血糖控制安慰剂对照研究。在4项研究中，Farxiga被用作单一疗法，在8项研究中，Farxiga被用作背景抗糖尿病药物的附加药物或与二甲双胍联合治疗[见临床研究（14.1） ]。

这些数据反映了2338名患者暴露于Farxiga，平均暴露时间为21周。患者每天一次接受安慰剂（N = 1393），Farxiga 5 mg（N = 1145）或Farxiga 10 mg（N = 1193）。人口的平均年龄为55岁，2％的年龄大于75岁。人口的百分之五十（50％）是男性；白人占81％，亚裔占14％，黑人或非裔美国人占3％。基线时，该人群平均患有糖尿病6年，平均血红蛋白A1c（HbA1c）为8.3％，已确诊为糖尿病的微血管并发症为21％。基线肾功能正常或轻度受损的患者为92％，中度受损的患者为8％（平均eGFR 86 mL / min / 1.73 m 2 ）。

表2显示了与使用Farxiga相关的常见不良反应。这些不良反应在基线时不存在，在Farxiga上比在安慰剂上更常见，并且在至少2％的Farxiga 5 mg或Farxiga 10 mg治疗的患者中发生。

在2型糖尿病患者中，在较大的血糖控制安慰剂对照研究库中还评估了Farxiga 10 mg。该库合并了13项安慰剂对照研究，包括3项单一疗法研究，9项抗糖尿病背景研究的附加药物以及与二甲双胍研究的初始组合。在这13项研究中，每天有2360名患者接受Farxiga 10 mg一次治疗，平均暴露时间为22周。人口的平均年龄是59岁，4％的年龄大于75岁。人口中有58％（58％）是​​男性；白人占84％，亚裔占9％，黑人或非裔美国人占3％。基线时，该人群平均患有糖尿病9年，平均HbA1c为8.2％，并且30％患有微血管疾病。基线肾功能在88％的患者中正常或轻度受损，在11％的患者中为中度受损（平均eGFR 82 mL / min / 1.73 m 2 ）。

Farxiga引起渗透性利尿，可能导致血管内容量减少。在12个研究和13个研究，短期，安慰剂对照库和DECLARE研究中，与2型糖尿病患者的体质消耗（包括脱水，血容量不足，体位性低血压或低血压的报道）相关的不良反应如表3所示[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

表4显示了2型糖尿病患者低血糖发生的频率[见临床研究（14.1） ]。当在磺酰脲或胰岛素中添加Farxiga时，低血糖发生率更高[见警告和注意事项（5.4） ] 。

在DECLARE研究中[见临床研究（14.2） ] ，据报道，在接受Farxiga治疗的8574例患者中，严重血糖过低事件发生率分别为58（0.7％）和安慰剂治疗的8569患者中的83（1.0％）。

在血糖控制试验中，Farxiga治疗更易导致生殖器真菌感染。在由12个研究组成的安慰剂对照库中，据报道有0.9％的安慰剂患者生殖器真菌感染，5.7％的Farxiga 5 mg和4.8％的Farxiga 10 mg。 0％的安慰剂治疗患者和0.2％的Farxiga 10 mg治疗患者因生殖器感染而终止研究。女性感染率高于男性（见表1）。生殖器真菌感染最常报告的是女性的外阴阴道真菌感染和男性的龟头炎。有无生殖器真菌感染史的患者比无无既往史的患者在研究期间更容易发生生殖器真菌感染（安慰剂，Farxiga分别为10.0％，23.1％和25.0％，而0.8％，5.9％和5.0％ 5毫克和Farxiga 10毫克）。在DECLARE研究中[见临床研究（14.2） ] ，据报道，在接受Farxiga治疗的患者中，<0.1％发生了严重的生殖器真菌感染，而接受安慰剂治疗的患者中，发生了<0.1％。据报道，有0.9％的Farxiga治疗的患者发生了导致研究药物停药的生殖道霉菌感染，而安慰剂治疗的患者则少于<0.1％。

Farxiga治疗报告有超敏反应（例如，血管性水肿，荨麻疹，超敏反应）。在血糖控制研究中，据报道有0.2％的经比较者治疗的患者和0.3％的Farxiga治疗的患者出现严重的过敏反应，严重的皮肤不良反应和血管性水肿。如果发生超敏反应，请停止使用Farxiga。按照护理标准进行治疗并进行监测，直到症状和体征消失。

在DECLARE研究中[参见临床研究（14.2） ] ，在Farxiga治疗组的8574例患者中有27例发生糖尿病性酮症酸中毒（DKA），在安慰剂组的8569例患者中有12例发生糖尿病性酮症酸中毒（DKA）事件。这些事件在研究期间平均分配。

血清肌酐增加而eGFR降低

SGLT2抑制剂（包括Farxiga）的启动会引起血清肌酐的少量增加和eGFR的降低。在基线时肾功能正常或轻度受损的患者中，血清肌酐和eGFR的这些变化通常在开始治疗后数周内发生，然后稳定下来。与这种模式不符的增加应促使进一步评估，以排除急性肾损伤的可能性[见警告和注意事项（5.1） ] 。停药后对eGFR的急性作用会逆转，表明急性血流动力学变化可能在用Farxiga观察到的肾功能变化中起作用。

血细胞比容增加

在13项安慰剂对照的血糖控制研究中，从Farxiga治疗的患者中观察到，平均血细胞比容值从基线开始增加，从第1周开始一直持续到第16周，此时观察到与基线之间的最大平均差异。在第24周时，安慰剂组血细胞比容相对于基线的平均变化为-0.33％，Farxiga 10 mg组为2.30％。到第24周，在0.4％的安慰剂治疗的患者和1.3％的Farxiga 10 mg治疗的患者中，报告的血细胞比容值> 55％。

低密度脂蛋白胆固醇的增加

在13项安慰剂对照的血糖控制研究中，据报道，与安慰剂治疗的患者相比，Farxiga治疗的患者的平均脂质值与基线相比有所变化。在第24周，安慰剂组和Farxiga 10 mg组的总胆固醇相对于基线的平均变化百分比分别为0.0％对2.5％和LDL胆固醇为-1.0％对2.9％。在DECLARE研究中[参见临床研究（14.2）]，四年后相对于基线的平均变化为：总胆固醇为0.4 mg / dL对-4.1 mg / dL，对于LDL胆固醇为-2.5 mg / dL对-4.4 mg / dL分别在Farxiga治疗组和安慰剂组中使用。

血清碳酸氢盐减少

在一项10毫克Farxiga与艾塞那肽缓释同时治疗的研究中（在二甲双胍的背景下），与之相比，四名同时治疗的患者（1.7％）的血清碳酸氢盐值小于或等于13 mEq / L。在Farxiga和艾塞那肽延长释放治疗组中各占0.4％ [见警告和注意事项（5.2） ] 。

DAPA-HF心力衰竭研究未发现新的不良反应。

上市后经验

在糖尿病患者的批准后使用Farxiga期间，还发现了其他不良反应。由于这些反应是由不确定大小的人群自愿报告的，因此通常不可能可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

•

酮症酸中毒

•

急性肾损伤

•

尿毒症和肾盂肾炎

•

会阴坏死性筋膜炎（Fournier坏疽）

•

皮疹

药物相互作用

尿葡萄糖试验阳性

服用SGLT2抑制剂的患者不建议用尿葡萄糖测试监测血糖控制，因为SGLT2抑制剂会增加尿葡萄糖排泄并会导致尿葡萄糖测试阳性。使用替代方法来监测血糖控制。

干扰1,5-脱水葡萄糖醇（1,5-AG）分析

不建议使用1,5-AG测定监测血糖控制，因为1,5-AG的测定在评估服用SGLT2抑制剂的患者的血糖控制中并不可靠。使用替代方法来监测血糖控制。

在特定人群中的使用

怀孕

根据显示不良肾脏影响的动物数据，不建议在妊娠的中期和中期进行Farxiga的使用。

孕妇使用Farxiga的数据有限，不足以确定主要出生缺陷或流产的药物相关风险。母亲和胎儿存在糖尿病控制不佳和妊娠未治疗的心力衰竭相关的风险（请参阅临床注意事项） 。

在动物研究中，在与人类妊娠中晚期和晚期有关的所有发育剂量的肾脏发育期间，给予达格列净治疗的大鼠，均观察到不良的肾盂和肾小管扩张不完全可逆；最低的一次暴露是10毫克临床剂量的15倍（请参见数据）。

HbA1c大于7％的妊娠前糖尿病女性的主要出生缺陷的估计背景风险为6％至10％，HbA1c大于10％的女性据估计高达20％至25％。对于指定人群，估计的流产背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项

与疾病相关的母亲和/或胚胎胎儿风险

妊娠中糖尿病控制不佳会增加孕妇患糖尿病酮症酸中毒，先兆子痫，自然流产，早产和分娩并发症的风险。糖尿病控制不佳会增加胎儿发生重大先天缺陷，死产和大儿相关疾病的风险。

数据

动物资料

Dapagliflozin从出生后第21天（PND）至PND 90每天直接向幼鼠给药，剂量为1、15或75 mg / kg / day，增加了肾脏的重量，并增加了所有剂量水平下肾盂和肾小管扩张的发生率。在最低测试剂量下的暴露量是10毫克临床剂量（基于AUC）的15倍。在幼兽中观察到的肾盂和肾小管扩张在1个月的恢复期内并未完全逆转。

在产前和产后发育研究中，从妊娠第6天到哺乳第21天，对达帕格列净的母鼠给药剂量分别为1、15或75 mg / kg / day，幼崽在子宫内和整个哺乳期间接暴露。在以75 mg / kg / day的剂量治疗的母鼠的21日龄幼仔中，发现肾盂扩张的发生率或严重性增加（母体和幼仔dapagliflozin的暴露量分别为1415倍和137倍， 10 mg临床剂量，基于AUC）。观察到与剂量相关的幼犬体重减少量为10毫克临床剂量（基于AUC）的29倍以上。以1 mg / kg /天（基于AUC的10毫克临床剂量的19倍），未观察到对发育终点的不利影响。这些结果发生在大鼠肾脏发育期间的药物暴露中，这与人类发育的中晚期有关。

在大鼠和兔子的胚胎胎儿发育研究中，达格列净是在整个器官发生过程中施用的，相当于人类妊娠的头三个月。在大鼠中，达帕格列净在高达75 mg / kg /天的剂量下（即10毫克临床剂量的1441倍，基于AUC）既没有致死性也没有致畸性。仅在大于或等于150 mg / kg（基于AUC的临床剂量为10 mg临床剂量的2344倍）以上的更高剂量下，才会对大鼠胎儿产生剂量相关的影响（结构异常和体重减轻）。具有母体毒性。在高达180 mg / kg /天的剂量（基于AUC的10 mg临床剂量的1119倍）中，在兔子中未观察到发育毒性。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中达格列净的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶生产的影响的信息。达格列净存在于哺乳期大鼠的乳汁中（见数据） 。但是，由于哺乳期生理的物种特异性差异，这些数据的临床相关性尚不清楚。由于人的肾脏成熟发生在子宫内，并且在生命的头2年内可能发生泌乳接触，因此可能会发展成人类的肾脏。

由于母乳喂养婴儿可能会出现严重的不良反应，因此建议女性在母乳喂养期间不建议使用Farxiga。

数据

Dapagliflozin以0.49的牛奶/血浆比例存在于大鼠牛奶中，表明dapagliflozin及其代谢物

版权所有1996-2020 Drugs.com。修订日期：2020年6月25日。