奥运会的适应症和用法

Ozempic表示：

•

作为饮食和运动的辅助手段，可改善2型糖尿病成年人的血糖控制[见临床研究（ 14.1 ）] 。

•

降低主要心血管不良事件的成人2型糖尿病和建立心血管疾病的风险（心血管死亡，非致死性心肌梗死或非致命性中风）[见临床研究（ 14.4 ）]。

使用限制

•

尚未对有胰腺炎病史的患者进行过Ozempic研究。有胰腺炎病史的患者应考虑其他抗糖尿病治疗[见警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

•

Ozempic不能替代胰岛素。 Ozempic不适用于1型糖尿病患者或用于治疗糖尿病酮症酸中毒的患者，因为在这些情况下无效。

奥赛匹斯剂量与给药

推荐用量

•

每周一次0.25 mg皮下注射开始Ozempic，持续4周。 0.25 mg剂量用于治疗开始，并且对血糖控制无效。

•

0.25 mg剂量4周后，每周一次将剂量增加至0.5 mg。

•

如果在0.5 mg剂量至少4周后需要额外的血糖控制，则可以每周一次将剂量增加至1 mg。建议的最大剂量为每周一次1 mg。

•

每周，每天的任何时间，每天有餐或无餐，都要管理Ozempiconce。

•

只要两次给药之间的时间至少为2天（> 48小时），可以根据需要更改每周给药的日期。

•

如果错过剂量，则在错过剂量后5天内尽快服用Ozempic。如果超过5天，请跳过漏服的剂量，并在有规律的一天进行下一次剂量。在每种情况下，患者都可以恢复每周一次的常规给药时间表。

重要管理说明

•

对腹部，大腿或上臂皮下注射Ozempic。指导患者每周在同一身体部位进行注射时使用不同的注射部位。

•

使用前，目视检查Ozempic。它应该看起来清晰无色。如果看到颗粒物和颜色，请勿使用Ozempic。

•

当将Ozempic与胰岛素一起使用时，请指示患者分开注射，不要混用产品。在同一身体部位注射Ozempic和胰岛素是可以接受的，但是注射不应彼此相邻。

剂型和优势

注射剂：透明，无色溶液，可通过3支预填充，一次性使用的单支患者使用的笔提供：

禁忌症

Ozempic禁忌症适用于：

•

甲状腺髓样癌（MTC）或患有2型多发性内分泌肿瘤形成综合征（MEN 2）的患者的个人或家族病史[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

•

已知对semaglutide或对任何产品成分的超敏反应[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）] 。

警告和注意事项

甲状腺C细胞肿瘤的风险

在小鼠和大鼠中，塞玛鲁肽在临床相关血浆暴露下终生暴露后，导致甲状腺C细胞肿瘤（腺瘤和癌）的发生呈剂量依赖性和治疗持续时间依赖性增加[见非临床毒理学（ 13.1 ）] 。由于尚未确定semaglutide诱导的啮齿动物甲状腺C细胞肿瘤与人类的相关性，所以未知是否Ozempic会引起人类甲状腺C细胞肿瘤，包括甲状腺髓样癌（MTC）。

在上市后期间，已经报道了另一种GLP-1受体激动剂利拉鲁肽治疗的MTC病例。这些报告中的数据不足以建立或排除人类使用MTC和GLP-1受体激动剂之间的因果关系。

患有MTC的个人或家族史或MEN 2的患者禁忌使用Ozempic。建议患者使用Ozempic预防MTC的潜在风险，并告知他们甲状腺肿瘤的症状（例如颈部肿块，吞咽困难，呼吸困难，持续嘶哑）。

常规测定血清降钙素或使用甲状腺超声检查对Ozempic治疗的患者早期检测MTC的价值不确定。由于对血清降钙素的低检测特异性和较高的甲状腺疾病本底发病率，这种监测可能会增加不必要手术的风险。血清降钙素值显着升高可能表明MTC，患有MTC的患者通常降钙素值> 50 ng / L。如果测得血清降钙素升高，则应进一步评估患者。体格检查或颈部影像学检查发现有甲状腺结节的患者也应进一步评估。

胰腺炎

在血糖控制试验中，通过裁决确定了7例接受Ozempic治疗的患者（每100个患者年0.3例）确诊为急性胰腺炎，而经比较者治疗的患者中有3例（每100个患者年0.2例）被确认为急性胰腺炎。在一例经Ozempic治疗的患者中确认了1例慢性胰腺炎。在一项为期2年的试验中，在标准治疗的背景下，通过裁决确诊了8例接受Ozempic治疗的患者（每100例患者为0.27例）和10例接受安慰剂治疗的患者（每100例患者0.33例）。 。

开始进行Ozempic手术后，应仔细观察患者的胰腺炎体征和症状（包括持续的严重腹痛，有时会向后放射，并可能伴有或不伴有呕吐）。如果怀疑是胰腺炎，应停止Ozempic并开始适当的治疗；如果确认，则不应重新启动Ozempic。

糖尿病性视网膜病变并发症

在一项涉及2型糖尿病和高心血管风险患者的为期2年的试验中，与安慰剂（1.8％）相比，用Ozempic治疗的患者（3.0％）发生更多的糖尿病性视网膜病变并发症。在基线时有糖尿病视网膜病史的患者中，糖尿病性视网膜病变并发症的绝对风险增加幅度更大（Ozempic为8.2％，安慰剂为5.2％），而无糖尿病视网膜病变病史的已知患者为Ozempic（0.7％，安慰剂为0.4％）。

血糖控制的快速改善与糖尿病性视网膜病的暂时恶化有关。尚未研究使用舒马鲁肽长期控制血糖对糖尿病性视网膜病变并发症的影响。有糖尿病视网膜病变病史的患者应进行糖尿病视网膜病变病情监测。

切勿在患者之间共用一支Ozempic笔

即使更换了针头，也绝对不能在患者之间共享Ozempic笔。共享笔具有传播血源性病原体的风险。

低血糖症并发使用胰岛素促分泌素或胰岛素

当Ozempic与胰岛素促泌剂（例如磺酰脲类）或胰岛素结合使用时，发生低血糖症的风险会增加。在这种情况下，患者可能需要较低剂量的促分泌素或胰岛素，以降低发生低血糖的风险[见不良反应（ 6.1 ），药物相互作用（ 7.1 ）] 。

急性肾损伤

上市后有报道称，在接受GLP-1受体激动剂治疗的患者中，急性肾损伤和慢性肾功能衰竭加重，有时可能需要血液透析。在没有已知潜在肾脏疾病的患者中报告了其中一些事件。大多数报道的事件发生在经历恶心，呕吐，腹泻或脱水的患者中。在报告严重胃肠道不良反应的患者中，开始或逐步增加Ozempic剂量时应监测肾功能。

过敏症

GLP-1受体激动剂已发生严重的超敏反应（例如，过敏反应，血管性水肿）。如果发生超敏反应，请停止使用Ozempic；按照护理标准及时治疗，并监测直至症状和体征消失。请勿在对先天性肥胖症过敏的患者中使用[请参阅禁忌症（ 4 ）] 。

已经报道了其他GLP-1受体激动剂的过敏反应和血管性水肿。对有血管性水肿或过敏反应的患者，使用另一种GLP-1受体激动剂时要格外小心，因为尚不清楚此类患者是否易患Ozempic过敏反应。

不良反应

以下严重不良反应将在下面或处方信息中描述：

•甲状腺C细胞肿瘤的风险[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]

•胰腺炎[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]

•糖尿病性视网膜病变并发症[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]

•低血糖症并发使用胰岛素促分泌素或胰岛素[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）]

•急性肾脏损伤[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]

•过敏[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

安慰剂对照试验池

表1中的数据来自2型糖尿病患者的2项安慰剂对照试验（1项单药治疗试验和1项与基础胰岛素联合治疗的试验） [见临床研究（ 14 ）] 。这些数据反映了521名患者暴露于Ozempic，平均暴露时间为32.9周。在各治疗组中，患者的平均年龄为56岁，3.4％为75岁或以上，男性为55％。在这些试验中，白人占71％，黑人或非裔美国人占7％，亚洲人占19％。 21％被确定为西班牙裔或拉丁裔。基线时，患者患有2型糖尿病的平均时间为8.8年，平均HbA 1c为8.2％。基线时，有8.9％的人群报告了视网膜病变。基线估计肾功能正常（eGFR≥90mL / min / 1.73m 2 ）为57.2％，轻度受损（eGFR 60至90 mL / min / 1.73m 2 ）为35.9％，中度受损（eGFR 30至60 mL / min / 1.73m 2 ）在6.9％的患者中。

安慰剂和主动对照试验池

还对更多的2型糖尿病患者进行了不良反应的发生评估

参加了7项安慰剂和活性药物控制的血糖控制试验[参见临床研究（ 14 ）]，其中两项在日本患者中进行，包括使用Ozempic作为单药治疗和口服药物或胰岛素的附加治疗，这些试验均在其中进行。在该库中，总共3150名2型糖尿病患者接受了Ozempic治疗，平均持续时间为44.9周。在各治疗组中，患者的平均年龄为57岁，年龄在75岁以上的有3.2％，男性为57％。在这些试验中，白人占60％，黑人或非裔美国人占6％，亚洲人占31％； 16％被确定为西班牙裔或拉丁裔种族。基线时，患者患有2型糖尿病的平均时间为8.2年，平均HbA 1c为8.2％。基线时，7.8％的人群报告了视网膜病变。基线估计肾功能正常（eGFR≥90mL / min / 1.73m 2 ）为63.1％，轻度受损（eGFR 60至90 mL / min / 1.73m 2 ）为34.3％，中度受损（eGFR 30至60 mL） /min/1.73m 2 ）在2.5％的患者中。

常见不良反应

表1显示了在安慰剂对照试验中与使用Ozempic有关的常见不良反应（低血糖除外）。这些不良反应在Ozempic上比在安慰剂上更常见，并且至少有5％的Ozempic治疗患者发生。

表1.接受过安慰剂治疗的试验中≥5％的经2型糖尿病分组治疗的患者中的不良反应

在安慰剂对照和活性药物对照试验以及为期两年的心血管结局试验中，常见的不良反应的类型和发生频率（低血糖除外）与表1相似。

胃肠道不良反应

在安慰剂对照试验库中，接受奥塞匹昔治疗的患者胃肠道不良反应的发生率高于安慰剂（安慰剂为15.3％，奥塞mpic 0.5毫克为32.7％，奥塞普姆1毫克为36.4％）。恶心，呕吐和/或腹泻的大多数报告都发生在剂量递增期间。因胃肠道不良反应而接受Ozempic 0.5 mg（3.1％）和Ozempic 1 mg（3.8％）停药的患者比接受安慰剂的患者（0.4％）多。

除表1中的反应外，下列胃肠道不良反应的发生率<5％，与Ozempic有关（频率分别列为：安慰剂； 0.5 mg； 1 mg）：消化不良（1.9％，3.5％， 2.7％），勃起（0％，2.7％，1.1％），肠胃气胀（0.8％，0.4％，1.5％），胃食管反流病（0％，1.9％，1.5％）和胃炎（0.8％，0.8％） ，0.4％）。

其他不良反应

低血糖症

表2通过安慰剂对照试验中的各种定义总结了与低血糖有关的事件发生率。

表2. 2型糖尿病患者安慰剂对照试验中的低血糖不良反应

† “严重”低血糖不良反应是需要他人协助的发作。

当将Ozempic与磺酰脲类药物联合使用时，低血糖症更为常见[见警告和注意事项（ 5.5 ）和临床研究（ 14 ）]。当Ozempic 0.5 mg和1 mg分别与磺酰脲类同时使用时，严重的低血糖发生在0.8％和1.2％的患者中。当Ozempic 0.5 mg和1 mg分别与磺脲类药物合用时，有记录的症状性低血糖发生在17.3％和24.4％的患者中。当Ozempic 0.5 mg和1 mg分别与磺酰脲类同时使用时，严重或血糖确诊的症状性低血糖发生在6.5％和10.4％的患者中。

注射部位反应

在安慰剂对照试验中，据报道有0.2％的接受Ozempic治疗的患者出现注射部位反应（例如注射部位不适，红斑）。

淀粉酶和脂肪酶的增加

在安慰剂对照试验中，暴露于Ozempic的患者的淀粉酶和脂肪酶平均比基线增加13％和22％。在安慰剂治疗的患者中未观察到这些变化。

胆石症

在安慰剂对照试验中，据报道分别有0.5％和1 mg Ozempic治疗的患者中有1.5％和0.4％的胆石症。安慰剂治疗的患者没有胆石症的报道。

心跳加快

在安慰剂对照试验中，Ozempic 0.5 mg和1 mg可使心率每分钟平均增加2至3次。在接受安慰剂治疗的患者中，平均心率每分钟降低0.3次。

疲劳，消化不良和头晕

与Ozempic相关的其他不良反应的发生频率> 0.4％，包括疲劳，消化不良和头晕。

免疫原性

与蛋白质和肽类药物的潜在免疫原性一致，Ozempic治疗的患者可能会产生抗Semaglutide抗体。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，这些因素包括测定方法，样品处理，样品收集的时机，伴随用药和基础疾病。由于这些原因，以下描述的研究中抗Semaglutide抗体的发生率不能与其他研究或其他产品中的抗体发生率直接比较。

在安慰剂对照和活性药物控制的血糖控制试验中，有32名（1.0％）接受Ozempic治疗的患者对Ozempic中的活性成分（即semaglutide）开发了抗药物抗体（ADAs）。在32位经semaglutide ADA治疗的经semaglutide治疗的患者中，有19位患者（占总人口的0.6％）产生了与天然GLP-1交叉反应的抗体。目前尚不确定抗体的体外中和活性。

药物相互作用

与胰岛素促分泌剂（例如磺脲类）或胰岛素同时使用

当Ozempic与胰岛素促分泌剂（例如，磺酰脲类）或胰岛素结合使用时，发生低血糖症的风险会增加。通过降低磺酰脲类药物（或其他同时使用的胰岛素促分泌剂）或胰岛素的剂量，可以降低低血糖的风险[见警告和注意事项（ 5.5 ）] 。

口服药物

催眠会导致胃排空的延迟，从而有可能影响伴随口服药物的吸收。在临床药理学试验中，司马鲁肽没有以任何与临床相关的程度影响口服药物的吸收[见临床药理学（ 12.3 ）] 。尽管如此，当与Ozempic同时使用口服药物时，应谨慎行事。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

孕妇使用司马鲁肽的资料有限，无法告知药物不良发展结局的风险。关于妊娠中糖尿病控制不佳的风险，有临床考虑（请参见临床注意事项） 。根据动物繁殖研究，怀孕期间暴露于semaglutide可能会对胎儿造成潜在风险。只有在潜在益处证明对胎儿具有潜在风险的情况下，才应在怀孕期间使用Ozempic。

在器官发生期间给予司马鲁肽的怀孕大鼠中，母体暴露低于基于AUC的最大推荐人剂量（MRHD）时，胚胎胎儿死亡率，结构异常和生长改变发生。在器官发生过程中给予司马鲁肽的兔子和食蟹猴中，在MRHD（兔子）以下和MRHD（猴子）≥5倍处观察到早期妊娠丢失和结构异常。这些发现与两种动物的孕妇体重明显减轻同时发生（见数据） 。

主要出生缺陷的估计的背景风险是妇女用具有的HbA1c> 7预妊娠糖尿病6-10％和已报道高达在妇女具有的HbA1c> 10月20日至25日％。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

临床注意事项

与疾病相关的母婴风险

怀孕期间糖尿病控制不佳会增加母亲患糖尿病酮症酸中毒，先兆子痫，自然流产，早产，死产和分娩并发症的风险。糖尿病控制不佳会增加胎儿发生重大先天缺陷，死产和大儿相关疾病的风险。

数据

动物资料

在对大鼠的生育力和胚胎胎儿发育的综合研究中，在交配之前和整个交配过程中，对雄性给予了0.01、0.03和0.09 mg / kg /天的皮下剂量（MRHD的0.1、0.4和1.1倍）雌性在交配前2周，以及在整个器官发生过程中一直到妊娠第17天。在亲本动物中，在所有剂量水平下均观察到药理作用引起的体重增加和食物消耗减少。在后代中，人类暴露时观察到内脏（心脏血管）和骨骼（颅骨，椎骨，肋骨）异常发育和胎儿减少。

在怀孕兔子的胚胎胎儿发育研究中，从妊娠第6天到第19天的整个器官发生过程中，皮下注射的剂量分别为0.0010、0.0025或0.0075 mg / kg /天（MRHD的0.03、0.3和2.3倍）。在所有剂量水平下均观察到孕妇体重增加和食物消耗减少。在临床相关的暴露水平下，≥0.0025 mg / kg /天，观察到早期妊娠流失以及轻微内脏（肾脏，肝脏）和骨骼（胸骨）胎儿异常的发生率增加。

在怀孕的食蟹猴的胚胎胎儿发育研究中，从妊娠第16天到第50天，在整个器官发生过程中每周两次皮下给予0.015、0.075和0.15 mg / kg的皮下剂量（MRHD的1.0、5.2和14.9倍）。药理学上介导的，显着的孕产妇初始体重减轻以及体重增加和食物消耗的减少与每周两次≥0.075mg / kg的零星异常（椎骨，胸骨，肋骨）的发生（ > 5倍人体暴露）相吻合。

在怀孕的食蟹猕猴的产前和产后发育研究中，从妊娠第16天到第140天每周两次皮下给予0.015、0.075和0.15 mg / kg的皮下剂量（MRHD的0.7、3.3和7.2倍）。药理学上介导的孕产妇初始体重显着下降，体重增加和食物消耗的减少与早期妊娠损失的增加同时发生，导致每周两次两次以≥0.075mg / kg的体重分娩较小的后代（ > 3倍于人类的暴露量）。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中存在semaglutide，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。哺乳期大鼠的乳汁中存在塞马鲁肽，但是由于哺乳期生理中物种特异性的差异，这些数据的临床相关性尚不清楚（参见数据） 。应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对Ozempic的临床需求以及Ozempic或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

数据

在哺乳期大鼠中，牛奶中的semaglutide含量比母体血浆中低3-12倍。

生殖潜力的男性和女性

由于Semaglutide的冲洗期较长，因此在计划怀孕前至少2个月终止妇女的Ozempic疗法[请参见在特定人群中使用（ 8.1 ）] 。

儿科用

小儿患者（小于18岁）尚未确定Ozempic的安全性和疗效。

老人用

在安慰剂对照和主动控制的血糖控制试验库中，接受过Ozempic治疗的患者年龄在65岁及以上的患者为744（23.6％），来自75岁以上的Ozempic治疗患者为10​​2（3.2％）。在SUSTAIN 6中，心血管结局试验中，接受Ozempic治疗的788名患者（48.0％）为65岁及以上，接受Ozempic治疗的157名患者（9.6％）患者为75岁及以上。

在这些患者和年轻患者之间未发现安全性或疗效的总体差异，但不能排除某些年龄较大的患者的敏感性更高。

肾功能不全

肾功能不全的患者不建议调整Ozempic的剂量。在患有包括终末期肾病（ESRD）在内的肾功能不全的受试者中，未观察到Semaglutide药代动力学（PK）的临床相关变化[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

肝功能不全

肝功能不全的患者不建议调整Ozempic的剂量。在一项针对具有不同程度肝功能不全的受试者的研究中，未观察到Semaglutide药代动力学（PK）的临床相关变化[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

过量

如果用药过量，应根据患者的临床体征和症状开始适当的支持治疗。考虑到Ozempic的长半衰期约为1周，可能需要对这些症状进行长时间的观察和治疗。

奥林匹克描述

用于皮下使用的奥塞普（塞马鲁肽）注射液含有塞马鲁肽，一种人GLP-1受体激动剂（或GLP-1类似物）。肽主链是通过酵母发酵产生的。 semaglutide的主要延长机制是白蛋白结合，可通过用亲水性间隔基和C18脂肪二酸修饰26赖氨酸来促进。此外，semaglutide在位置8进行了修饰，以提供稳定的抗二肽基肽酶4（DPP-4）降解的能力。对位置34进行了较小的修改，以确保仅附着一种脂肪二酸。分子式为C 187 H 291 N 45 O 59 ，分子量为4113.58 g / mol。

结构式：

Ozempic是一种无菌，水性，透明，无色的溶液。每个预填充的笔包含1.5 mL的Ozempic溶液，相当于2 mg semaglutide。每1 mL的Ozempic溶液均含有1.34 mg的semaglutide和以下非活性成分：二水合磷酸二钠1.42 mg；丙二醇14.0毫克；苯酚，5.50毫克;和注射用水。 Ozempic的pH值约为7.4。可以添加盐酸或氢氧化钠以调节pH。

Ozempic-临床药理学

作用机理

Semaglutide是一种GLP-1类似物，与人类GLP-1的序列同源性为94％。 Semaglutide充当GLP-1受体激动剂，可选择性结合并激活GLP-1受体（天然GLP-1的靶标）。

GLP-1是一种由GLP-1受体介导的对葡萄糖具有多种作用的生理激素。

导致semaglutide半衰期延长的主要机制是白蛋白结合，这会导致肾清除率降低和防止代谢降解。此外，司马鲁肽可稳定抵抗DPP-4酶的降解。

Semaglutide通过刺激胰岛素分泌和降低胰高血糖素分泌的机制来降低血糖，两者均以葡萄糖依赖性方式发生。因此，当血糖高时，刺激胰岛素分泌，并抑制胰高血糖素分泌。血糖降低的机制还涉及在餐后早期胃排空的轻微延迟。

药效学

Semaglutide可降低禁食和餐后血糖，并减轻体重。所有药物动力学评估均在稳定状态下使用1 mg司马鲁肽治疗12周（包括剂量递增）后进行。

空腹和餐后葡萄糖

Semaglutide可降低禁食和餐后血糖浓度。在2型糖尿病患者中，相比于安慰剂，空腹血糖为74 mg / dL（36％），安慰剂为29 mg / dL（22％），与基线相比的绝对变化和相对减少，用1 mg semaglutide治疗可导致葡萄糖减少）用于餐后2小时的血糖，平均30小时的葡萄糖浓度为30 mg / dL（22％）（见图1）。

图1.用舒马鲁肽或安慰剂治疗12周之前（基线）和2周后2型糖尿病患者的平均24小时血糖分布（标准餐）

胰岛素分泌

与安慰剂相比，Ozempic治疗的2型糖尿病患者的第一阶段和第二阶段胰岛素分泌均增加。

胰高血糖素分泌

Semaglutide降低了禁食和餐后胰高血糖素的浓度。与安慰剂，禁食胰高血糖素（8％），餐后胰高血糖素反应（14-15％）和24小时平均胰高血糖素浓度（12％）相比，semaglutide治疗导致2型糖尿病患者的胰高血糖素相对降低。

葡萄糖依赖性胰岛素和胰高血糖素的分泌

Semaglutide可通过刺激胰岛素分泌和降低葡萄糖依赖性胰高血糖素的分泌来降低高血糖浓度。使用司马鲁肽，2型糖尿病患者的胰岛素分泌率与健康受试者相似（见图2）。

图2.在使用semaglutide或安慰剂治疗之前（基线）和12周后以及在未治疗的健康受试者中，在分级输注葡萄糖期间，2型糖尿病患者的平均胰岛素分泌率与葡萄糖浓度

在诱发性低血糖期间，与安慰剂相比，司马鲁肽不会改变胰高血糖素的抗调节反应，也不会损害2型糖尿病患者C肽的减少。

胃排空

Semaglutide会导致餐后早期胃排空的延迟，从而降低餐后循环中葡萄糖的出现速度。

心脏电生理学（QTc）

在一项全面的QTc试验中测试了semaglutide对心脏复极的影响。在最大推荐剂量的1.5倍剂量下，司马鲁肽不会将QTc间隔延长至任何临床相关程度。

药代动力学

吸收性

司马鲁肽的绝对生物利用度为89％。给药后1至3天达到semaglutide的最大浓度。

在腹部，大腿或上臂皮下注射semaglutide可获得相似的暴露。

在2型糖尿病患者中，对于0.5 mg和1 mg的每周一次剂量，司马鲁肽的暴露呈剂量比例增加。每周一次给药4-5周后达到稳态暴露。在2型糖尿病患者中，每周一次皮下注射0.5 mg和1 mg塞马鲁肽后，估计的平均PK稳态浓度分别约为65.0 ng / mL和123.0 ng / mL。

分配

在2型糖尿病患者中皮下给药后塞马鲁肽的平均表观分布体积约为12.5L。塞马鲁肽广泛结合血浆白蛋白（> 99％）。

消除

2型糖尿病患者中司马鲁肽的表观清除率约为0.05 L / h。在消除半衰期约为1周的情况下，semaglutide将在最后一次给药后约5周出现在循环中。

代谢

消除semaglutide的主要途径是肽骨架蛋白水解切割和脂肪酸侧链的顺序β-氧化后的代谢。

排泄

semaglutide相关物质的主要排泄途径是通过尿液和粪便。约3％的剂量以完整的semaglutide的形式从尿液中排出。

特定人群

根据人群的药代动力学分析，年龄，性别，种族和种族以及肾功能损害对塞马鲁肽的药代动力学没有临床意义的影响。司马鲁肽的暴露随着体重的增加而减少。然而，在临床试验中评估的0.5 mg和1 mg semaglutide剂量可在40-198 kg体重范围内提供足够的全身暴露。内在因素对塞马鲁肽药代动力学的影响如图3所示。

图3.内在因素对semaglutide暴露的影响

肾功能不全的患者-肾功能不佳不会以临床相关的方式影响semaglutide的药代动力学。与具有正常肾功能的受试者相比，在具有不同程度的肾功能不全（轻度，中度，重度，ESRD）的患者中，单剂量0.5 mg semaglutide的研究表明了这一点。根据临床研究的数据，这也适用于患有2型糖尿病和肾功能不全的受试者（图3）。

肝功能不全的患者-肝功能不佳对Semaglutide的暴露量没有任何影响。在单剂量0.5 mg semaglutide的研究中，与肝功能正常的受试者相比，在具有不同程度肝功能不全（轻度，中度，重度）的患者中评估了semaglutide的药代动力学。

小儿患者-Semaglutide尚未在小儿患者中进行研究。

药物相互作用研究

体外研究显示塞马鲁肽抑制或诱导CYP酶以及抑制药物转运蛋白的潜力非常低。

semaglutide胃排空的延迟可能会影响口服口服药物的吸收。在semaglutide 1 mg稳态暴露下的试验中，研究了semaglutide对并用口服药物吸收的潜在影响。

根据评估的药物，未观察到与司马鲁肽具有临床相关性的药物相互作用（图4）； therefore, no dose adjustment is required when co-administered with semaglutide.

Figure 4. Impact of semaglutide on the exposure of co-administered oral medications

Relative exposure in terms of AUC and C max for each medication when given with semaglutide compared to without semaglutide. Metformin and oral contraceptive drug (ethinylestradiol/levonorgestrel) were assessed at steady state. Warfarin (S-warfarin/R-warfarin), digoxin and atorvastatin were assessed after a single dose.

Abbreviations: AUC: area under the curve. C max : maximum concentration. CI: confidence interval.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

In a 2-year carcinogenicity study in CD-1 mice, subcutaneous doses of 0.3, 1 and 3 mg/kg/day [5-, 17-, and 59-fold the maximum recommended human dose (MRHD) of 1 mg/week, based on AUC] were administered to the males, and 0.1, 0.3 and 1 mg/kg/day (2-, 5-, and 17-fold MRHD) were administered to the females. A statistically significant increase in thyroid C-cell adenomas and a numerical increase in C-cell carcinomas were observed in males and females at all dose levels ( > 2X human exposure).

In a 2-year carcinogenicity study in Sprague Dawley rats, subcutaneous doses of 0.0025, 0.01, 0.025 and 0.1 mg/kg/day were administered (below quantification, 0.4-, 1-, and 6-fold the exposure at the MRHD). A statistically significant increase in thyroid C-cell adenomas was observed in males and females at all dose levels, and a statistically significant increase in thyroid C-cell carcinomas was observed in males at ≥0.01 mg/kg/day, at clinically relevant exposures.

Human relevance of thyroid C-cell tumors in rats is unknown and could not be determined by clinical studies or nonclinical studies [see Boxed Warning and Warnings and Precautions ( 5.1 )] .

Semaglutide was not mutagenic or clastogenic in a standard battery of genotoxicity tests (bacterial mutagenicity (Ames), human lymphocyte chromosome aberration, rat bone marrow micronucleus).

In a combined fertility and embryo-fetal development study in rats, subcutaneous doses of 0.01, 0.03 and 0.09 mg/kg/day (0.1-, 0.4-, and 1.1-fold the MRHD) were administered to male and female rats. Males were dosed for 4 weeks prior to mating, and females were dosed for 2 weeks prior to mating and throughout organogenesis until Gestation Day 17. No effects were observed on male fertility. In females, an increase in oestrus cycle length was observed at all dose levels, together with a small reduction in numbers of corpora lutea at ≥0.03 mg/kg/day. These effects were likely an adaptive response secondary to the pharmacological effect of semaglutide on food consumption and body weight.

临床研究

临床研究概述

Ozempic has been studied as monotherapy and in combination with metformin, metformin and sulfonylureas, metformin and/or thiazolidinedione, and basal insulin in patients with type 2 diabetes mellitus. The efficacy of Ozempic was compared with placebo, sitagliptin, exenatide extended-release (ER), and insulin glargine.

Most trials evaluated the use of Ozempic 0.5 mg, and 1 mg, with the exception of the trial comparing Ozempic and exenatide ER where only the 1 mg dose was studied.

In patients with type 2 diabetes mellitus, Ozempic produced clinically relevant reduction from baseline in HbA 1c compared with placebo.

The efficacy of Ozempic was not impacted by age, gender, race, ethnicity, BMI at baseline, body weight (kg) at baseline, diabetes duration and level of renal function impairment.

Monotherapy Use of Ozempic in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus

In a 30-week double-blind trial (NCT02054897), 388 patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with diet and exercise were randomized to Ozempic 0.5 mg or Ozempic 1 mg once weekly or placebo. Patients had a mean age of 54 years and 54% were men. The mean duration of type 2 diabetes was 4.2 years, and the mean BMI was 33 kg/m 2 . Overall, 64% were White, 8% were Black or African American, and 21% were Asian; 30% identified as Hispanic or Latino ethnicity.

Monotherapy with Ozempic 0.5 mg and 1 mg once weekly for 30 weeks resulted in a statistically significant reduction in HbA 1c compared with placebo (see Table 3).

Table 3. Results at Week 30 in a Trial of Ozempic as Monotherapy in Adult Patients with Type 2 Diabetes Mellitus Inadequately Controlled with Diet and Exercise

a The intent-to-treat population includes all randomized and exposed patients. At week 30 the primary HbA 1c endpoint was missing for 10%, 7% and 7% of patients and during the trial rescue medication was initiated by 20%, 5% and 4% of patients randomized to placebo, Ozempic 0.5 mg and Ozempic 1 mg, respectively. Missing data were imputed using multiple imputation based on retrieved dropouts.

b Intent-to-treat analysis using ANCOVA adjusted for baseline value and country.

c p <0.0001 (2-sided) for superiority, adjusted for multiplicity.

The mean baseline body weight was 89.1 kg, 89.8 kg, 96.9 kg in the placebo, Ozempic 0.5 mg, and Ozempic 1 mg arms, respectively. The mean changes from baseline to week 30 were -1.2 kg, -3.8 kg and -4.7 kg in the placebo, Ozempic 0.5 mg, and Ozempic 1 mg arms, respectively. The difference from placebo (95% CI) for Ozempic 0.5 mg was -2.6 kg (-3.8, -1.5), and for Ozempic 1 mg was -3.5 kg (-4.8, -2.2).

Combination Therapy Use of Ozempic in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus

Combination with metformin and/or thiazolidinediones

In a 56-week, double-blind trial (NCT01930188), 1231 patients with type 2 diabetes mellitus were randomized to Ozempic0.5 mg once weekly, Ozempic1 mg once weekly, or sitagliptin 100 mg once daily, all in combination with metformin (94%) and/or thiazolidinediones (6%). Patients had a mean age of 55 years and 51% were men. The mean duration of type 2 diabetes was 6.6 years, and the mean BMI was 32 kg/m 2 . Overall, 68% were White, 5% were Black or African American, and 25% were Asian; 17% identified as Hispanic or Latino ethnicity.

Treatment with Ozempic0.5 mg and 1 mg once weekly for 56 weeks resulted in a statistically significant reduction in

版权所有1996-2020 Drugs.com。修订日期：2020年7月29日。