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米力农注射液说明

乳酸米力农注射液是一类具有磷酸二酯酶抑制剂活性的联吡啶正性/血管扩张药，与洋地黄苷或儿茶酚胺不同。乳酸米力农在化学上被称为1,6-二氢-2-甲基-6-氧代-[3,4′-联吡啶] -5-腈乳酸酯，并具有以下结构：

CH 3乙醇

米力农是灰白色到棕褐色结晶化合物具有211.2的分子量和C 12 H 9 N 3 O的分子式，是略溶于甲醇，并在氯仿和极微溶于水。作为乳酸盐，它在溶液中稳定且无色至浅黄色。乳酸米力农可作为米力农乳酸盐的无菌水溶液用于静脉内注射或输注。

无菌单剂量小瓶：每毫升20毫升小瓶中的注射用水（USP）中每毫升含1毫克米力农和47毫克无水右旋糖等效的乳酸米力农。用乳酸或氢氧化钠将pH调节至3.2至4.0。乳酸的总浓度可以在0.95 mg / mL和1.29 mg / mL之间变化。这些小瓶在静脉内施予患者之前需要准备稀释液。

米力农注射液-临床药理学

米力农是一种正性肌力药和血管扩张药，几乎没有与洋地黄苷或儿茶酚胺不同的变时活性结构和作用方式。

米力农在相应的正性肌力药和血管舒张剂浓度下，是心肌和血管肌肉中III型cAMP磷酸二酯酶同工酶的选择性抑制剂。这种抑制作用与cAMP介导的心肌细胞内离子钙和收缩力的增加，以及cAMP依赖性收缩蛋白的磷酸化和血管肌肉的松弛相一致。其他实验证据也表明，米力农不是洋地黄苷，也不是β-肾上腺素能激动剂，也不抑制钠钾腺苷三磷酸酶活性。

对充血性心力衰竭患者的临床研究表明，米力农可最大程度地提高左心室压力的剂量相关性和血浆药物浓度相关性。正常受试者的研究表明，米力农产生的左心室压力-维数关系的斜率增加，表明该药物具有正性肌力作用。米力农在充血性心力衰竭患者的前臂血流中也产生剂量相关和血浆浓度相关的增加，表明该药物具有直接的动脉血管扩张活性。

在血浆米力农浓度为100 ng / mL至300 ng / mL的治疗范围内，已经观察到了肌力作用和血管舒张作用。

除增加心肌收缩力外，米力农还改善舒张功能，这可通过改善左心室舒张舒张来证明。

在超过1600名患者的临床试验中，已经评估了静脉给予米力农的急性用药，包括慢性心力衰竭，与心脏手术有关的心力衰竭以及与心肌梗塞有关的心力衰竭。在治疗中或治疗后不久（24小时）的死亡总数为15，不到0.9％，其中很少有人被认为与药物有关。

药代动力学

对充血性心力衰竭患者静脉注射12.5 mcg / kg至125 mcg / kg的药物后，米力农的分布体积为0.38升/千克，平均终末消除半衰期为2.3小时，清除率为0.13升/千克/小时向充血性心力衰竭患者静脉滴注0.2 mcg / kg / min至0.7 mcg / kg / min后，该药物的分布量约为0.45升/ kg，平均终末消除半衰期为2.4小时，并且清除率为0.14升/千克/小时。这些药代动力学参数与剂量无关，并且注射后血浆浓度与时间的关系曲线下的面积与剂量明显相关。

米力农已显示（通过平衡透析）约70％与人血浆蛋白结合。

人体内米力农排泄的主要途径是通过尿液。男性口服米力农的主要尿排泄物是米力农（83％）及其0-葡萄糖醛酸苷代谢物（12％）。正常受试者通过尿液的消除很快，在给药后的前两个小时内恢复了约60％，在给药后的前八个小时内恢复了约90％。米力农的平均肾脏清除率约为0.3升/分钟，表明分泌活跃。

药效学

对于因心肌功能低下而导致的心力衰竭患者，米力农产生迅速剂量，血浆浓度与心输出量增加，肺毛细血管楔压和血管阻力降低有关，并伴有轻度至中度心率增加。另外，对心肌耗氧量没有增加的影响。在非对照研究中，米力农静脉注射治疗期间的血流动力学改善伴随临床症状改善，但在对照临床试验中尚未评估米力农缓解症状的能力。绝大多数患者在开始治疗后的5到15分钟内会经历血液动力学功能的改善。

在充血性心力衰竭患者的研究中，以37.5 mcg / kg / 0.375 mcg /的剂量方案，米力农以负荷注射的形式进行注射，然后维持输注，可使心脏指数显着平均初始增加25％，38％和42％。 kg / min，50 mcg / kg / 0.5 mcg / kg / min和75 mcg / kg / 0.75 mcg / kg / min。在相同的负荷注射和维持输注范围内，肺毛细血管楔压分别显着降低了20％，23％和36％，而全身血管阻力显着降低了17％，21％和37％。在两种较低剂量方案中，平均动脉压下降了5％，而在最高剂量方案中下降了17％。评估48小时的患者血液动力学功能保持改善，没有证据表明反应减弱（速激肽）。少数患者接受了米力农的输注长达72小时，而没有速激肽的证据。

治疗的持续时间应取决于患者的反应能力。

米力农在完全数字化的患者中具有良好的正性肌力作用，而不会引起糖苷毒性的迹象。从理论上讲，在心房扑动/纤颤的情况下，米力农可能会提高心室反应率，因为它稍微增强了房室结的传导。在这些情况下，应在采用米力农治疗之前考虑使用洋地黄。

已经观察到缺血性心脏病患者左心室功能的改善。改善没有发生心肌缺血的症状或心电图征象。

维持不变的0.5 mcg / kg / min的输注量约6到12小时后，稳态血浆米力农浓度约为200 ng / mL。在血浆milrinone浓度在150 ng / mL至250 ng / mL范围内时，可以看到米力农对心输出量和肺毛细血管楔压的接近最大的有利作用。

米力农注射液的适应症和用法

乳酸米力农注射液可用于急性失代偿性心力衰竭患者的短期静脉治疗。应使用适当的心电图设备密切观察接受米力农的患者。必须提供用于潜在心脏事件（可能包括危及生命的室性心律不齐）的即时治疗设施。静脉注射米力农的主要经验是接受地高辛和利尿剂的患者。没有关于米力农输注超过48小时的对照试验的经验。

禁忌症

乳酸米力农注射液对过敏症患者禁用。

警告事项

无论口服还是连续或间歇静脉输注，米力农在心力衰竭患者的更长（大于48小时）治疗中均未显示出安全性或有效性。在一项针对1088名III级和IV级心力衰竭患者的多中心试验中，长期口服米力农治疗与症状无改善，住院和死亡风险增加有关。在这项研究中，具有IV类症状的患者似乎特别有威胁生命的心血管反应的风险。没有证据表明长期连续或间歇输注米力农不会带来类似的风险。

静脉和口服使用米力农与室性心律不齐的频率增加有关，包括不持续的室性心动过速。长期口服会增加猝死的风险。因此，应使用连续心电图监测密切观察接受米力农的患者，以迅速发现和处理室性心律不齐。

预防措施

一般

米力农不宜用于严重阻塞性主动脉或肺动脉瓣疾病的患者，以代替手术缓解阻塞。与其他正性肌力药一样，肥大性主动脉瓣下狭窄可加重流出道梗阻。

在治疗的高危人群中观察到了室上性和室性心律失常。在某些患者中，米力农和口服米力农的注射已显示会增加心室异位，包括非持续性室性心动过速。存在于充血性心力衰竭本身中的心律不齐的可能性可能会因许多药物或药物组合而增加。输注期间应密切监测接受米力农的患者。

米力农会略微缩短房室结的传导时间，这表明房颤/原纤颤患者的心室反应率可能会增加，而洋地黄疗法无法控制这种情况。

在米力农治疗期间，应监测血压和心率，并且对于显示血压过度降低的患者，输注速度应减慢或停止。

如果怀疑以前的强力利尿治疗导致心脏充盈压明显降低，则应谨慎使用米力农，并监测血压，心率和临床症状。

没有关于米力农输注超过48小时的对照试验的经验。静脉注射米力农治疗已有输液部位反应的案例报道（见不良反应）。因此，应保持对输注部位的仔细监测，以避免可能的外渗。

用于急性心肌梗死

尚无针对心肌梗死后急性期患者的临床研究。在获得此类药物的进一步临床经验之前，不建议在这些患者中使用米力农。

实验室测试

米力农治疗期间应仔细监测体液和电解质的变化以及肾功能。伴随有利尿作用的心输出量的改善可能需要减少利尿剂的剂量。由于过度利尿引起的钾流失可能使数字化患者易患心律不齐。因此，在米力农使用之前或使用米力农期间，应通过补充钾来纠正低钾血症。

药物相互作用

在将米力农与以下药物同时使用的患者中，在有限的经验中未观察到不良的临床表现。利多卡因，奎尼丁;肼苯哒嗪，哌唑嗪;硝酸异山梨酯，硝酸甘油;氯噻酮，速尿，氢氯噻嗪，螺内酯；卡托普利肝素，华法林，地西epa，胰岛素；和钾补充剂。

化学相互作用

当将速尿注射入输注米力农的静脉内管线时，立即形成化学相互作用，这是由沉淀物的形成所证明的。因此，速尿不宜在含有米力农的静脉内给药。

致癌，诱变，生育力受损

将米力农以最高40 mg / kg /天的剂量（约等于50公斤患者的人口服治疗剂量的50倍）对小鼠口服二十四个月与致癌潜力的证据无关。当米力农以最高5 mg / kg /天的剂量（约为人类口服治疗剂量的6倍）口服二十四个月或以25 mg / kg /天的剂量（约30毫克）向大鼠口服时，也没有致癌的证据男性口服治疗剂量的两倍）在男性中长达18个月，在女性中长达20个月。在代谢激活系统的存在下，中国仓鼠卵巢染色体畸变分析为阳性，而艾姆斯试验，小鼠淋巴瘤试验，微核试验和体内大鼠骨髓中期分析的结果表明，缺乏诱变潜能。在大鼠生殖性能研究中，米力农口服剂量高达32 mg / kg / day对雄性或雌性生育力没有影响。

动物毒性

对大鼠和狗口服和静脉给予中毒剂量的米力农，会导致心肌变性/纤维化和心内膜出血，主要影响左心室乳头肌。仅在狗中观察到以动脉周围水肿和炎症为特征的冠状血管病变。心肌/心内膜的变化与β-肾上腺素受体激动剂（如异丙肾上腺素）产生的变化相似，而血管变化与米诺地尔和肼苯哒嗪产生的变化相似。对于充血性心力衰竭患者，在推荐的临床剂量范围内（最高1.13 mg / kg /天）的剂量并未对动物产生明显的不良影响。

怀孕类别C

在器官发生过程中对怀孕的大鼠和兔子口服米力农没有产生致畸性的证据，剂量分别高达40 mg / kg / day和12 mg / kg / day。当对妊娠大鼠以最高3 mg / kg /天的剂量（约为最大推荐临床静脉注射剂量的2.5倍）静脉内给药或在妊娠兔子以12 mg / kg /天的剂量给药时，米力农似乎没有致畸作用。在后一种物种中，在8 mg / kg /天和12 mg / kg /天（静脉）下，吸收率均明显增加。没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。只有在潜在益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在怀孕期间使用米力农。

护理母亲

给哺乳妇女服用乳酸米力农时应格外小心，因为尚不清楚它是否会从人乳中排出。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

在老年患者中使用

没有针对老年患者的特殊剂量建议。在临床研究中，所有服用米力农的患者中有90％在45至70岁的年龄范围内，平均年龄为61岁。所有年龄段的患者均表现出临床和统计学上的显着反应。没有观察到与年龄有关的不良反应发生率的影响。对照药代动力学研究尚未揭示对米力农的分布和消除有任何年龄相关的影响。

不良反应

心血管作用

在II期和III期临床试验中接受米力农的患者中，室性心律失常的报告率为12.1％：室性异位活性为8.5％；室性异位为8.5％。非持续性室性心动过速，2.8％；持续性室性心动过速（1％）和室颤（0.2％）（2名患者经历了一种以上类型的心律不齐）。动态心电图记录表明，在某些患者中，米力农注射会增加心室异位，包括不持续的室性心动过速。危及生命的心律不齐并不常见，并且与某些潜在因素相关，例如既往心律不齐，代谢异常（如低钾血症），地高辛水平异常和导管插入。电生理研究未显示米力农具有心律失常作用。接受米力农治疗的患者中有3.8％发生室上性心律失常。室上和室性心律失常的发生率与剂量或血浆米力农浓度无关。

其他心血管不良反应包括低血压（2.9％）和心绞痛/胸痛（1.2％）。

在上市后的经验中，很少有报道称“尖尖的torsades”。

CNS效应

据报道，接受米力农的患者中有2.9％的患者头痛，通常轻度至中度。

其他影响

据报道，但与米力农的使用没有绝对关系的其他不良反应包括低钾血症（0.6％）；震颤，0.4％;和血小板减少症，占0.4％。

收到独立的自发性支气管痉挛和过敏性休克报告；在上市后的经验中，据报道有肝功能检查异常和皮疹等皮肤反应。

上市后不良事件报告

除了临床试验中报告的不良事件外，全球范围内米力农的上市后经验还报告了以下事件：

独立的自发性支气管痉挛和过敏性休克报告。

肝功能检查异常和皮疹等皮肤反应。

给药部位情况：输液部位反应。

要报告可疑的不良反应，请致电1-877-233-2001与West-Ward Pharmaceutical Corp.联系，或致电1-800-FDA-1088与FDA联系或访问www.fda.gov/medwatch。

过量

米力农的剂量可能会由于其血管扩张作用而产生低血压。如果发生这种情况，应减少或暂时停用米力农，直到患者病情稳定为止。尚无具体解毒剂，但应采取一般的循环支持措施。

米力农注射剂量和给药

5％葡萄糖注射液中的乳酸米力农不应该用于负荷剂量的给药。关于米力农负荷量的信息仅适用于1 mg / mL小瓶。应当按照以下指导原则给予乳酸米力农注射剂的负荷剂量（1 mg [base] / mL），然后连续输注（维持剂量）：

上样剂量可不加稀释，但稀释至约10或20 mL的舍入总体积（参见稀释剂的维护剂量）可简化注射速率的可视化。

从小瓶中提取的米力农应在维持剂量给药之前稀释。可以使用的稀释剂为0.45％氯化钠注射液USP，0.9％氯化钠注射液USP或5％葡萄糖注射液USP。下表显示了达到200 mcg / mL输注浓度所必须使用的稀释液的毫升数（mL），以及总体积。

输注速度应根据血流动力学和临床反应进行调整。应密切监测患者。在对照临床研究中，大多数患者表现出血液动力学状态的改善，这可以通过心输出量的增加和肺毛细血管楔压的降低来证明。

注意：请参阅“肾功能不全患者的剂量调整”。剂量可以滴定至最大血流动力学作用，且不应超过1.13 mg / kg /天。治疗的持续时间应取决于患者的反应能力。

以患者体重（kg）为单位的mL / hr维持剂量可以参考下表确定。

注意：在100 mL和200 mL柔性容器中提供的5％葡萄糖注射液中的米力农乳酸（在5％葡萄糖注射液中为200 mcg / mL）在使用前无需稀释。

通过连续输注给予乳酸米力农乳酸时，建议使用校准的电子输注设备。

柔性容器在5％葡萄糖注射液中的米力农浓度相当于200 mcg / mL，比从小瓶制备的稀释液更易于使用。要使用柔性容器，请撕开切口处的包装纸，然后取出Pre-Mix溶液容器。用力挤压容器以检查是否泄漏。如果发现泄漏，请丢弃容器，因为可能会影响产品的无菌性。不要添加辅助药物。

要准备用于静脉注射米力农的容器，请使用无菌技术。
1.关闭给药装置的流量控制夹。
2.卸下容器底部的出口盖。
3.注意管理套件纸箱上的完整方向，将套件的穿刺销以扭曲动作插入端口，直至牢固就位。
4.容器悬挂在衣架上。
5.挤压并松开滴注腔以建立液位。
6.打开流量控制夹，从设备中排出空气，然后关闭。
7.将装置连接到静脉穿刺装置上，进行灌注，如果不留置，则进行静脉穿刺。
8.给药速率由流量控制夹控制。警告-请勿用于串联连接。注意：请勿串联使用塑料容器。由于在从次级容器中完成流体的注入之前，从初级容器中抽出了残留空气，因此这种使用可能导致空气栓塞。

静脉药物产品应进行目视检查，如果存在颗粒物或变色，则不应使用。

肾功能不全患者的剂量调整

从患有严重肾功能不全（肌酐清除率= 0至30 mL / min）但没有充血性心力衰竭的患者获得的数据表明，存在肾功能不全会显着延长米力农的终末消除半衰期。肾功能不全的患者可能需要降低输液速度。对于具有肾功能不全的临床证据的患者，建议的输注速率可从下表中获得：

米力农注射液如何提供

乳酸米力农注射液以20毫升单剂量小瓶的形式提供，每盒10瓶，NDC 0143-9326-10，其中包含无菌，透明，无色至浅黄色溶液。每毫升含有相当于1毫克米力农的乳酸米力农。

存储

存放在20°至25°C（68°至77°F）[请参阅USP控制的室温]。避免冻结。

应尽量减少药品受热。避免过热。

短暂暴露于40ºC（104ºF）的柔性容器不会对产品造成不利影响。

PREMIERProRx®

PREMIERProRx®是Premier Healthcare Alliance，LP的注册商标，已获许可使用。

由制造：
圣卡马法尔马蒂蒂卡（葡萄牙）
Estrada do Rio daMó，第8号，8A和8B-Fervença，
2705 – 906 Terrugem SNT
葡萄牙

发行人：
向西
一个HIKMA公司
Eatontown NJ 07724美国

2018年六月

针498-PRX / 1

主要显示面板

仅NDC 0143-9326-01 Rx
米力农
乳酸注射
20毫克/ 20毫升*
（1毫克/毫升）
静脉用
仅使用
PREMIER ProRx®

仅NDC 0143-9326-10 Rx
米力农
乳酸注射
20毫克/ 20毫升*
（1毫克/毫升）
不含防腐剂。
仅供IV使用
10 x 20 mL单剂量瓶
PREMIER ProRx®

序列化图像

对于消费者

适用于米力农：静脉注射的肠胃外注射，静脉注射的肠胃外注射

副作用包括：

室性心律失常（例如，室性心律失常，持续性室性心动过速），室上性心律失常，低血压，头痛。

对于医疗保健专业人员

适用于米力农：静脉注射液

心血管的

心血管不良反应包括室性心律不齐（12％），室性异位活动（8％），室上性心律失常（3.8％），持续性和非持续性室性心动过速（分别为1％和2.8％），室颤（0.2％）和心房颤动。发生低血压（2.9％）和心绞痛/胸痛（1.2％）。此外，在上市后的经验中也鲜有关于尖端扭转型室速的报道。 ^[参考]

神经系统

神经系统的副作用包括头痛（2.9％）和震颤（0.4％）。头晕常与低血压有关。 ^[参考]

血液学

米力农已显示抑制人血小板血栓烷A2的合成和钙的吸收。 ^[参考]

可逆性血小板减少症（0.4％）的血液学副作用，血小板活性的抑制和出血时间的增加已经发生。虽然已在接受米力农12至24小时的接受心脏手术的患者中描述了这些作用，但它们与米力农的急性给药无关。米力农的血液学副作用在某些等待心脏导管插入术，移植或其他重要侵入性手术的患者中可能很重要。 ^[参考]

胃肠道

一般胃肠道不适的报道很少。 ^[参考]

过敏症

在上市后的经验中已经报道了超敏反应，包括支气管痉挛和过敏性休克的罕见情况。 ^[参考]

肝的

上市后的经验中已报道了肝副作用，包括肝功能检查异常。 ^[参考]

其他

上市后的经验还报道了其他副作用，包括皮疹和皮肤反应。 ^[参考]

新陈代谢

代谢副作用包括低钾血症的罕见报道（0.6％）。 ^[参考]

呼吸道

已经报告了呼吸道副作用，包括孤立的自发性支气管痉挛报告。 ^[参考]

皮肤科

在上市后的经验中已经报道了包括皮疹在内的皮肤病副作用。

本地

在上市后的经验中已经报道了包括输注部位反应在内的局部副作用。

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

充血性心力衰竭的成人剂量

负载剂量：10分钟内静脉输注50 mcg / kg。
维持输注：0.375至0.75 mcg / kg / min。

充血性心力衰竭的常规儿科剂量

少于1个月：
血液动力学支持：足月新生儿：负荷剂量：在15分钟内静脉注射50至75 mcg / kg，然后连续输注0.5 mcg / kg /分钟；效用范围：0.25至0.75 mcg / kg /分钟已被多个中心使用。一份报告使用了在15分钟内静脉内注射50 mcg / kg的负荷剂量，然后连续10分钟（3至27天，中位年龄：5天）的新生儿连续输注0.5 mcg / kg /分钟，持续30分钟。心脏手术后的心输出量；结果显示改善的血液动力学参数和米力农耐受性良好。
预防术后低心输出量综合征（CHD矫正手术）：足月新生儿：负荷剂量：在60分钟内静脉注射75 mcg / kg，随后连续35小时连续静脉输注0.75 mcg / kg /分钟，持续35小时，安慰剂对照试验，共227例患者（年龄：2天至6.9年，中位数：3个月），与安慰剂相比，相对低风险的发生导致低心输出量综合征的发展；与相同终点相比，与安慰剂相比，该研究中使用的较低的米力农剂量未显示出统计学上显着的相对风险降低。

1个月以上：
加载剂量：15分钟内静脉输注50 mcg / kg。
维持输注：0.25-1 mcg / kg / min。

肾脏剂量调整

CrCl 5 mL / min：维持输注：0.2 mcg / kg / min。

CrCl 10 mL / min：维持输注：0.23 mcg / kg / min。

CrCl 20 mL / min：维持输注：0.28 mcg / kg / min。

CrCl 30 mL / min：维持输注：0.33 mcg / kg / min。

CrCl 40 mL / min：维持输注：0.38 mcg / kg / min。

CrCl 50 mL / min：维持输液：0.43 mcg / kg / min。

肝剂量调整

数据不可用

剂量调整

维持输注应根据患者的反应进行调整。

预防措施

服用米力农时应通过遥测监测患者。

已有输液部位反应的报道。制造商建议监控输液部位，以免外渗。

透析

数据不可用

其他的建议

建议的最大每日剂量为1.13 mg / kg。

尚未记录输注米力农超过48小时的经验。