Mirapex ER

Mirapex ER的适应症和用法

MirapexER®片剂可用于治疗帕金森氏病。

Mirapex ER剂量和用法

一般剂量注意事项

Mirapex ER片剂每天口服一次，含或不含食物。

Mirapex ER片剂必须整个吞下，并且不得咀嚼，压碎或分开。

如果发生了Mirapex ER片剂治疗的重大中断，则可能需要重新调整治疗剂量。

帕金森氏病的剂量

起始剂量为每天0.375 mg。根据疗效和耐受性，剂量可以逐渐增加，不超过每5至7天一次，首先增加到每天0.75 mg，然后以0.75 mg递增，直到最大推荐剂量为每天4.5 mg。

在临床试验中，剂量从0.375 mg /天开始，并根据个体的治疗反应和耐受性逐渐滴定。大于4.5毫克/天的剂量尚未在临床试验中进行研究。每次剂量增加后，应至少在5天或更长时间内至少对患者进行治疗反应和耐受性评估[参见临床研究（14） ]。

由于临床试验中使用了灵活的剂量设计，因此无法确定具体的剂量反应信息[参见临床研究（14） ]。

Mirapex ER片剂可以每天0.75 mg的速率逐渐减少，直到每日剂量减少到0.75 mg。此后，剂量可以每天减少0.375 mg [参见警告和注意事项（5.10） ]。

肾功能不全患者的剂量

对于中度肾功能不全（肌酐清除率介于30和50 mL / min之间）的患者，应每隔一天开始服用Mirapex ER片剂。应谨慎行事，并应谨慎评估治疗反应和耐受性，然后在一周后以及每天以0.375 mg的增量滴定至每天2.25 mg的剂量增加至每日剂量之前。剂量调整不应比每周间隔更频繁地进行。

对于严重肾功能不全（肌酐清除率<30 mL / min）的患者或进行血液透析的患者，尚未对Mirapex ER片剂进行研究，因此不建议使用Mirapex ER片剂。

从速释普拉克索片切换为Mirapex ER

帕金森氏病患者可在相同的日剂量下从速释普拉克索片改为米拉培ER片过夜。当在速释普拉克索片和Mirapex ER片之间切换时，应监测患者，以确定是否需要调整剂量。

剂型和优势

• 0.375 mg白色至灰白色，圆形，斜边，缓释片，一侧压有“ ER”，另一侧压有“ 0.375”。每个缓释片剂均含有0.375 mg普拉克索二盐酸盐一水合物，相当于0.352 mg普拉克索二盐酸盐。
• 0.75毫克白色至灰白色，圆形，斜边，缓释片，一侧压有“ ER”，另一侧压有“ 0.75”。每片缓释片含有0.75毫克普拉克索二盐酸盐一水合物，相当于0.705毫克普拉克索二盐酸盐。
• 1.5毫克白色至灰白色椭圆形缓释片剂，一侧压有“ ER”，另一侧压有“ 1.5”。每个缓释片剂均含有1.5 mg普拉克索二盐酸盐一水合物，相当于1.41 mg普拉克索二盐酸盐。
• 2.25 mg白色至灰白色椭圆形缓释片剂，一侧压有“ ER”，另一侧压有“ 2.25”。每个缓释片剂均含有2.25 mg普拉克索二盐酸盐一水合物，相当于2.12 mg普拉克索二盐酸盐。
• 3 mg白色至灰白色椭圆形缓释片剂，一侧压有“ ER”，另一侧压有“ 3.0”。每个缓释片剂均含有3 mg普拉克索二盐酸盐一水合物，相当于2.82 mg普拉克索二盐酸盐。
• 3.75 mg白色至灰白色椭圆形缓释片剂，一侧压有“ ER”，另一侧压有“ 3.75”。每个延长释放的片剂含有3.75 mg普拉克索二盐酸盐一水合物，相当于3.53 mg普拉克索二盐酸盐。
• 4.5 mg白色至灰白色椭圆形缓释片剂，一侧压有“ ER”，另一侧压有“ 4.5”。每个缓释片剂均含有4.5毫克普拉克索二盐酸盐一水合物，相当于4.23毫克普拉克索二盐酸盐。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

日常生活和嗜睡中入睡

据报道，接受普拉克索治疗的患者在从事日常生活活动（包括机动车操作）时会入睡，这有时会导致事故。尽管这些患者中的许多人在服用普拉克索片时报告有嗜睡感，但有些人认为他们没有诸如过度睡意之类的警告信号（睡眠发作），并认为他们在事件发生前即已戒备。据报道，其中一些事件发生在开始治疗后的一年。在帕金森氏病的安慰剂对照临床试验中，据报道，接受Mirapex ER片治疗的387名患者中有8名（2％）突然入睡或睡眠发作，而安慰剂治疗的281名患者中有2名（1％）据报道。

在帕金森氏病早期，据报道，接受Mirapex ER治疗的223例患者中有36％嗜睡，中位剂量为3.0 mg /天，而使用安慰剂的103例患者中有15％嗜睡。在晚期帕金森氏病中，据报道，使用Mirapex ER片治疗的164例患者中有15％嗜睡，中位数剂量为3 mg /天，而使用安慰剂的178例患者中有16％嗜睡。据报道，尽管患者可能没有这样的病史，但在进行日常生活活动时入睡通常发生在已有的嗜睡状态中。因此，开药者应重新评估患者的嗜睡或嗜睡情况，特别是因为某些事件在开始治疗后就发生了。处方者还应意识到，在特定活动期间，除非直接询问嗜睡或嗜睡，否则患者可能不承认嗜睡或嗜睡。

在开始使用Mirapex ER片剂治疗之前，应告知患者潜在的嗜睡现象，并特别询问可能增加嗜睡风险的因素，例如使用同时的镇静药物或酒精，是否存在睡眠障碍以及是否有伴随药物治疗。增加普拉克索的血浆水平（例如西咪替丁）[请参阅临床药理学（12.3） ]。如果患者在需要积极参与的活动（例如，谈话，进食等）期间出现明显的白天嗜睡或入睡事件，通常应停用Mirapex ER片剂。如果决定继续使用Mirapex ER片剂，建议患者不要开车，并避免其他潜在危险的活动，如果患者变得清醒，可能会造成伤害。虽然降低剂量可以降低睡眠状态，但没有足够的信息证明降低剂量可以消除在从事日常生活活动时入睡的情况。

有症状体位性低血压

在临床研究和临床经验中，多巴胺激动剂似乎会损害血压的全身调节，从而导致体位性低血压，尤其是在剂量增加期间。此外，帕金森氏病患者对体位性挑战的反应能力似乎受损。由于这些原因，接受多巴胺能激动剂（包括Mirapex ER）治疗的帕金森氏病患者通常需要仔细监测体位性低血压的体征和症状，尤其是在剂量增加期间，应告知这种风险。在帕金森氏病的安慰剂对照临床试验中，使用Mirapex ER片治疗的387名患者中有10名（3％）有症状的体位性低血压，而使用安慰剂的281名患者中有3名（1％）。一名服用Mirapex ER片剂的387名患者因低血压而终止治疗。

冲动控制/强迫行为

病例报告和横断面研究的结果表明，患者会经历强烈的赌博欲望，性欲增加，强烈的花钱欲望，暴饮暴食和/或其他强烈的欲望，以及在服用一种药物时无法控制这些欲望。或更多的药物，包括Mirapex ER，可以增加中枢多巴胺能的音调，通常用于治疗帕金森氏病。在某些情况下，尽管不是全部，但据报道，当减少剂量或停用药物时，这些冲动已停止。因为患者可能不会意识到这些行为是异常的，所以开处方的人在接受Mirapex ER治疗时，必须特别询问患者或其护理人员新的或增加的赌博冲动，性冲动，无节制的消费或其他冲动的发展。如果患者在服用Mirapex ER时有这种冲动，医生应考虑减少剂量或停止用药。

每次访视时，专门询问总共1056例帕金森氏病患者，他们参加了两次长达33周的Mirapex ER安慰剂对照研究，这些症状的发生情况。使用Mirapex ER片治疗的387例中有14例（4％），使用速释普拉克索片剂治疗的388例中有12例（3％），使用安慰剂治疗的281例中的4例（1％）报告了强迫行为，包括病理性赌博，性欲和/或强迫性购买。

幻觉和类似精神病的行为

在帕金森氏病的安慰剂对照临床试验中，用Mirapex ER片治疗的387名患者中有25名（6％）发生幻觉（视觉，听觉或混合），而接受安慰剂的281名患者中有5名（2％）出现幻觉。幻觉导致使用Mirapex ER片剂的387例患者中有5例（1％）停止治疗。

年龄似乎增加了归因于普拉克索的幻觉风险。在帕金森氏病的安慰剂对照临床试验中，服用Mirapex ER片剂的162岁以上（≥65岁）患者中有15名（9％）发生幻觉，而服用Mirapex ER片剂的225岁以下患者（≥65岁）中有10人发生幻觉（4％） 。

含有Mirapex ER的多巴胺激动剂的上市后报告表明，患者可能会经历新的或恶化的精神状态和行为变化，这可能很严重，包括在Mirapex ER治疗期间或开始或增加Mirapex ER剂量后出现类似精神病的行为。规定改善帕金森氏症症状的其他药物也可以对思维和行为产生类似影响。这种异常的思维和行为可以包括多种表现中的一种或多种，​​包括偏执观念，妄想，幻觉，混乱，精神病样行为，迷失方向，攻击性行为，躁动和del妄。

患有严重精神病的患者通常不宜接受多巴胺激动剂（包括Mirapex ER）治疗，因为这有可能加剧精神病。此外，某些用于治疗精神病的药物可能会加重帕金森氏病的症状，并可能降低Mirapex ER的疗效[参见药物相互作用（7.1） ]。

运动障碍

Mirapex ER片剂可能导致或加剧先前存在的运动障碍。

姿势变形

在开始或增加Mirapex ER剂量后，患者中已报告了姿势畸形，包括前泡，弯曲杆菌（弯曲脊柱综合征）和胸膜胸膜炎（比萨综合征）。开始治疗或增加剂量后的几个月，可能会发生姿势畸形。据报道，降低剂量或停用Mirapex ER可改善某些患者的体位畸形，如果发生体位畸形，应考虑使用。

肾功能不全

普拉克索的消除取决于肾功能[参见临床药理学（12.3） ]。轻度肾功能不全（肌酐清除率高于50 mL / min）的患者无需减少每日剂量。对于中度至重度肾功能不全（肌酐清除率<50 mL / min）或进行血液透析的患者，尚未对Mirapex ER片剂进行研究[参见剂量和用法（2.2） ，在特定人群中使用（8.6）和临床药理学（12.3） ]。

横纹肌溶解

在即时释放普拉克索片的临床开发计划中，一名横纹肌溶解症病例发生在一名49岁的患有晚期帕金森氏病的男性中。该患者的CPK升高（10,631 IU / L）。停药后症状消失。

如果患者遇到无法解释的肌肉疼痛，压痛或无力，建议他们联系医生，因为这些可能是横纹肌溶解的症状。

视网膜病理

人数据

一项为期两年的开放性，随机，平行分组的视网膜退化和视力安全性研究比较了速释普拉克索片和速释罗匹尼罗。使用一组临床眼科评估方法评估了234名帕金森氏病患者（普拉克索115例，平均剂量3.0 mg /天，罗匹尼洛119例，平均剂量9.5 mg /天）。在234位可评估的患者中，有196位已经接受了两年的治疗，并且有29位被判定患有临床异常，这些异常被认为是有意义的（每个治疗组中的19位患者接受了不到两年的治疗）。治疗组之间的视网膜退化没有统计学差异。然而，该研究仅能够发现治疗之间的很大差异。此外，由于该研究未包括未治疗的对照组（安慰剂治疗），因此尚不清楚在老龄人群中，使用这两种药物治疗的患者所报告的发现是否大于本底率。

动物资料

在一项为期2年的致癌性研究中，在白化病大鼠的视网膜中观察到了病理变化（感光细胞的变性和丧失）。虽然在治疗2年的色素沉着大鼠中未诊断出视网膜变性，但与对照组相比，接受药物治疗的大鼠视网膜外核层的变薄略大。对白化病小鼠，猴子和小型猪的视网膜的评估未发现相似的变化。尚未确定这种作用对人类的潜在意义，但不能忽略，因为可能涉及破坏脊椎动物普遍存在的机制（即磁盘脱落）[参见非临床毒理学（13.2） ]。

多巴胺能疗法报道的事件

尽管在其开发程序中使用普拉克索可能未报告以下列举的事件，但它们与使用其他多巴胺能药物有关。然而，这些事件的预期发生率如此之低，以致即使普拉克索以与其他多巴胺能疗法可归因的事件相似的速率发生这些事件，也不会在暴露于此类疾病的人群中发生单个病例。迄今为止，普拉克索在研究中。

高热和混乱

尽管在临床开发计划中未报告过普拉克索的症状，但类似症状的复合物类似于神经安定性恶性综合症（以体温升高，肌肉僵硬，意识改变和自主神经不稳定为特征），但尚无其他明显的病因与快速剂量相关。减少，停用或改变多巴胺能疗法。如有可能，避免服用Mirapex ER片剂的患者突然停药或迅速减少剂量。如果决定停用Mirapex ER片剂，则应逐渐减少剂量，以减少高热和精神错乱的风险[参见剂量和用法（2.2） ]。

纤维化并发症

麦角来源的多巴胺能药物治疗的患者有腹膜后纤维化，肺浸润，胸腔积液，胸膜增厚，心包炎和心脏瓣膜病的病例。尽管停药后这些并发症可能会解决，但并不总是能够完全解决。

尽管这些不良事件被认为与这些化合物的麦角灵结构有关，但尚不清楚其他非麦角衍生的多巴胺激动剂是否会引起它们。

立即上市的普拉克索片的上市后经验表明，可能发生的纤维化并发症包括腹膜纤维化，胸膜纤维化和肺纤维化。虽然证据不足以建立普拉克索与这些纤维化并发症之间的因果关系，但不能完全排除普拉克索的作用。

不良反应

标签的其他部分将详细讨论以下不良反应：

• 在日常生活和嗜睡中入睡[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 有症状的体位性低血压[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 冲动控制/强迫行为[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 幻觉和类似精神病的行为[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 运动障碍[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 姿势变形[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 横纹肌溶解[请参阅警告和注意事项（5.8） ]
• 视网膜病理学[参见警告和注意事项（5.9） ]
• 多巴胺能疗法报道的事件[请参阅警告和注意事项（5.10） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将药物临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物（或同一药物的不同制剂的另一项开发计划）的临床试验中的不良反应率进行比较。可能无法反映实际观察到的比率。

在Mirapex ER片剂的上市前开发过程中，患有早期帕金森氏病的患者接受Mirapex ER片剂，安慰剂或速释普拉克索片剂治疗。此外，在156名早期帕金森氏病患者（Hoehn和Yahr I-III期）中进行了一项随机，双盲，平行组试验，以评估将速释普拉克索片剂改为Mirapex ER片剂的过夜情况。在后一项研究中，允许单独或组合使用稳定剂量的左旋多巴，单胺氧化酶B抑制剂（MAOB-1）药物，抗胆碱能药或金刚烷胺同时治疗。在第三项试验中，晚期帕金森氏病患者接受了Mirapex ER片，安慰剂或速释普拉克索片作为左旋多巴的辅助疗法。

早期帕金森氏病

在早期帕金森氏病患者的试验中，用Mirapex ER片治疗33周后，最常见的不良反应（≥5％，且比安慰剂更常见）是嗜睡，恶心，便秘，头晕，疲劳，幻觉，口干，肌肉痉挛和周围水肿。

223例接受Mirapex ER片剂治疗33周的患者中有二十四名（11％）因不良反应而中止治疗，相比之下，接受安慰剂的103例患者中有4例（4％）接受即时治疗的213例患者中有20例（9％）释放普拉克索片。最通常导致中断使用Mirapex ER片治疗的不良反应是恶心（2％）。

表1列出了在早期帕金森氏病的双盲，安慰剂对照研究中，使用Mirapex ER发生的不良反应的发生频率至少为2％，在安慰剂对照的33周内，其发生频率高于安慰剂。在这项研究中，患者未接受左旋多巴治疗。但是，左旋多巴被允许作为急救药物。

由于这项研究采用了灵活的剂量滴定设计，因此无法评估剂量对不良反应发生率的影响。

最初可能在滴定或维持阶段发生不良反应。在滴定阶段，接受Mirapex ER治疗的患者出现一些不良反应，并持续（≥7天）进入维持阶段（即Mirapex ER％-安慰剂％=治疗差异≥2％）；持续的不良反应为嗜睡，恶心，便秘，疲劳和口干。

一项双盲，随机，平行分组的试验评估了在156例早期帕金森氏病伴或不伴左旋多巴的患者中，以相同的日剂量从速释普拉克索片改用Mirapex ER片过夜的耐受性。 104名患者中有1名因不良反应（眩晕和恶心）而从速释普拉克索片改用Mirapex ER片停药。

晚期帕金森氏病

在晚期帕金森病并发左旋多巴的晚期帕金森病患者试验中，用Mirapex ER片治疗18周期间最常见的不良反应（≥5％，且发生率高于安慰剂）为运动障碍，恶心，便秘，幻觉，头痛和厌食症。

接受Mirapex ER片剂治疗18周的164名患者中有8名（5％）因不良反应而中止治疗，而接受安慰剂的178名患者中有7名（4％），而接受速释普拉克索的175名患者中有8名（5％）（5％）平板电脑。导致停止使用Mirapex ER片治疗的最常见不良反应是恶心（1％）和幻觉（1％）。

表2列出了用Mirapex ER片治疗的晚期帕金森病患者，用Mirapex ER发生的不良反应的发生频率至少为2％，并且在18周的治疗中比安慰剂更频繁。在这项研究中，还将Mirapex ER片，速释普拉克索片或安慰剂施用于同时接受左旋多巴的患者。

由于这种灵活的剂量研究采用滴定设计，因此无法评估剂量对不良反应发生率的影响。

最初可能在滴定或维持阶段发生不良反应。在滴定阶段，接受Mirapex ER治疗的患者出现一些不良反应，并持续（≥7天）进入维持阶段（即Mirapex ER％-安慰剂％=治疗差异≥2％）；持续的不良反应为运动障碍和失眠。

实验室测试

在Mirapex ER片剂的开发过程中，未发现常规实验室测试的系统异常。

在MIRAPEX速释或Mirapex ER的临床试验中观察到的其他早期和晚期帕金森氏病的不良反应

在涉及MIRAPEX速释或Mirapex ER片剂的临床研究中，其他不良反应包括梦遗，静坐不全，健忘症，性欲降低，体重减轻，呼吸困难，肺炎和视力异常。

上市后经验

在批准MIRAPEX速释片或Mirapex ER片的批准后使用期间，主要在帕金森氏病患者中发现了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。将这些反应包括在标签中的决定通常基于以下一个或多个因素：（1）反应的严重性，（2）报告的频率或（3）与普拉克索片剂的因果关系强度。

心脏疾病：心脏衰竭

胃肠道疾病：呕吐

代谢和营养失调：抗利尿激素分泌不足（SIADH）综合征，体重增加

肌肉骨骼和结缔组织疾病：姿势畸形[请参阅警告和注意事项（5.6） ]

神经系统疾病：晕厥

皮肤和皮下组织疾病：皮肤反应（包括红斑，皮疹，瘙痒，荨麻疹）

售后报告中有患者注意到其粪便中残留的片剂类似于Mirapex ER整个片剂或片剂的肿块。当观察到片剂残留时，一些患者报告其帕金森氏病症状恶化。如果患者报告片剂残留有帕金森氏症症状加重的情况，则开处方者可能需要重新评估他们的药物。

药物相互作用

多巴胺拮抗剂

由于普拉克索是多巴胺激动剂，因此多巴胺拮抗剂（例如抗精神病药（吩噻嗪，丁苯酮，噻吨类）或甲氧氯普胺）可能会降低Mirapex ER片剂的功效。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

没有足够的数据表明在孕妇中使用Mirapex ER相关的发育风险。在动物研究中未观察到不利的发育影响，在怀孕期间给兔子服用普拉克索。不能充分评估妊娠大鼠对胚胎胎儿发育的影响。但是，临床相关的暴露会抑制出生后的生长[见数据]。

在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

数据

动物资料

在器官发生期间对怀孕的大鼠口服普拉克索（0.1、0.5或1.5 mg / kg /天）导致在最高测试剂量下胚胎完全吸收的发生率很高。胚胎致死率的这种增加被认为是由于普拉克索的催乳激素降低作用所致。催乳素对于大鼠的早期妊娠着床和维持是必需的，但对于兔子或人类则不是。由于这项研究中的妊娠中断和早期胚胎丢失，无法在大鼠中充分评估普拉克索的致畸潜力。大鼠胚胎致死率的最高无效剂量与母体血浆药物暴露量（AUC）大致相等，与接受最大建议人类剂量（MRHD）为4.5毫克/天的人类血浆药物暴露量相等。在器官发生期间，对怀孕的兔子口服普拉克索（0.1、1或10 mg / kg /天）后，对胚胎胎儿发育没有不利影响（血浆AUC高达人类MRHD时的血浆AUC的70倍）。在妊娠后期和整个哺乳期，用普拉克索（0.1、0.5或1.5 mg / kg /天）处理的大鼠后代的产后生长受到抑制。对后代生长无影响的无效剂量（0.1 mg / kg /天）与母体血浆药物暴露相关，低于在MRHD人群中。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中存在普拉克索，普拉克索对母乳喂养婴儿的影响或普拉克索对乳汁产生的影响的数据。但是，由于普拉克索抑制了人类催乳激素的分泌，因此有望抑制泌乳。大鼠乳汁中存在普拉克索或代谢物，或两者兼有[参见数据]。

应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Mirapex ER的临床需求以及Mirapex ER或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

数据

在一项放射性标记的普拉克索中，大鼠乳汁中存在普拉克索或代谢物或两者的浓度是母体血浆中浓度的三至六倍。

儿科用

尚未评估Mirapex ER片在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

与年龄较小的受试者相比，年龄大于65岁的受试者中普拉克索的总口腔清除率约低30％，这是由于与年龄相关的肾功能下降导致普拉克索的肾脏清除率下降。这导致消除半衰期从大约8.5小时增加到12小时。在Mirapex ER片治疗帕金森氏病早期的安慰剂对照临床试验中，259名患者中有47％≥65岁。在接受Mirapex ER片的患者中，幻觉在老年人中更为常见，在65岁以上的患者中发生幻觉的比例为13％，而在65岁以下的患者中发生幻觉的比例为2％。

肾功能不全

普拉克索的消除取决于肾功能。透析患者中​​普拉克索的清除率极低，因为通过透析除去的普拉克索的量可忽略不计[参见剂量和用法（2.2） ，警告和注意事项（5.7）和临床药理学（12.3） ]。

过量

没有明显过量的临床经验。在临床试验中，一名患者服用11毫克/天的普拉克索2天，用于研究用途。血压保持稳定，尽管脉搏频率增至100至120次/分钟。没有报告与剂量增加有关的其他不良反应。

没有已知的过量服用多巴胺激动剂的解毒剂。如果存在中枢神经系统刺激的迹象，则可能会指示吩噻嗪或其他丁苯酮类抗精神病药。尚未评估此类药物逆转过量用药的功效。服用过量药物可能需要常规支持措施以及洗胃，静脉输液和心电图监测。

Mirapex ER说明

Mirapex ER片剂含有普拉克索二盐酸盐（一水合物）。普拉克索是一种非麦角多巴胺激动剂。普拉克索二盐酸盐一水合物的化学名称为（ S ）-2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-（丙基氨基）苯并噻唑二盐酸盐一水合物。其经验公式为C 10 H 17 N 3 S ∙ 2HCl ∙ H 2 O，分子量为302.26。

结构式为：

盐酸普拉克索是白色至类白色粉末状物质。熔融在296℃至301℃的范围内发生并分解。普拉克索二盐酸盐在水中的溶解度超过20％，在甲醇中的溶解度约为8％，在乙醇中的溶解度约为0.5％，几乎不溶于二氯甲烷。

Mirapex ER片0.375毫克：

每个缓释片剂均含有0.375 mg普拉克索二盐酸盐一水合物，相当于0.352 mg普拉克索二盐酸盐。

Mirapex ER片0.75毫克：

每片缓释片含有0.75毫克普拉克索二盐酸盐一水合物，相当于0.705毫克普拉克索二盐酸盐。

Mirapex ER片1.5毫克：

每个缓释片剂均含有1.5 mg普拉克索二盐酸盐一水合物，相当于1.41 mg普拉克索二盐酸盐。

Mirapex ER片2.25毫克：

每个缓释片剂均含有2.25 mg普拉克索二盐酸盐一水合物，相当于2.12 mg普拉克索二盐酸盐。

Mirapex ER片3毫克：

每个缓释片剂均含有3 mg普拉克索二盐酸盐一水合物，相当于2.82 mg普拉克索二盐酸盐。

Mirapex ER片3.75毫克：

每片缓释片均含有3.75 mg普拉克索二盐酸盐一水合物，相当于3.53 mg普拉克索二盐酸盐。

Mirapex ER片4.5毫克：

每个缓释片剂均含有4.5毫克普拉克索二盐酸盐一水合物，相当于4.23毫克普拉克索二盐酸盐。

各种强度的Mirapex ER片剂的非活性成分包括羟丙甲纤维素，玉米淀粉，卡波姆均聚物，胶体二氧化硅和硬脂酸镁。

Mirapex ER-临床药理学

作用机理

普拉克索是一种非麦角多巴胺激动剂，在多巴胺受体的D 2亚家族中具有较高的体外相对特异性和完全的内在活性，与D 3的亲和力高于与D 2或D 4受体亚型的亲和力。

普拉克索作为治疗帕金森氏病的确切作用机制尚不清楚，尽管人们认为它与刺激纹状体中多巴胺受体的能力有关。在动物中进行的电生理研究证实了这一结论，该研究表明普拉克索通过纹状体和黑质中的多巴胺受体的激活影响纹状体神经元的放电速度，黑质是将投射物发送至纹状体的神经元部位。 D 3受体结合在帕金森氏病中的相关性尚不清楚。

药效学

在一项针对60名健康男性和女性志愿者的临床研究中，研究了普拉克索对ECG QT间隔的影响。所有受试者均开始接受每日一次0.375 mg Mirapex ER片剂的治疗，并且每3天将其滴定至每天2.25 mg和4.5 mg，比标签中建议的滴定速度更快。没有观察到对平均QT间隔的剂量或暴露相关影响；但是，该研究没有有效的测定灵敏度评估。尚未系统评估因药物相互作用（例如与西咪替丁），肾功能不全或更高剂量而达到的较高暴露量下普拉克索对QTc间隔的影响。

尽管在整个研究中平均值均保持在正常参考范围内，但使用普拉克索治疗的受试者的仰卧收缩压（SBP），舒张压（DBP）和脉搏率通常在快速滴定阶段增加10 mmHg，7 mmHg，比安慰剂高10 bpm。维持与安慰剂相比更高的SBP，DBP和脉搏率，直到普拉克索的剂量逐渐减少为止。逐渐减少的最后一天的值通常类似于基线值。在根据帕金森氏病患者进行的临床研究中未观察到此类效应，这些患者已根据标记的建议进行了滴定。

药代动力学

Mirapex ER片剂与速释普拉克索片剂一样，在整个临床剂量范围内均表现出线性药代动力学。每天一次从Mirapex ER片剂中缓慢释放普拉克索产生的每日最大和最小普拉克索血浆浓度（C max ，C min ）等于每日给药三倍的速释普拉克索片剂。

吸收性

普拉克索的绝对生物利用度大于90％，表明其吸收良好且几乎没有系统前新陈代谢。

口服0.375 mg至4.5 mg Mirapex ER片后，普拉克索的全身暴露量增加与剂量成比例。对于Mirapex ER片剂，连续给药5天内可达到稳定的暴露状态。

与速释片相比，Mirapex ER片的相对生物利用度约为100％。在对健康，正常志愿者的重复剂量研究中，每天服用一次4.5 mg的Mirapex ER片在24小时内就C max和AUC而言具有生物等效性，而每天服用3次的速释普拉克索片剂1.5 mg具有生物等效性。 Mirapex ER片剂的平均峰值浓度为6小时。与空腹情况下给药相比，将Mirapex ER片剂与食物（即高脂膳食）一起使用不会影响AUC，但C max增加约20％，T max延迟约2小时。这些差异不被认为具有临床意义[参见剂量和用法（2.1） ]。

分配

普拉克索分布广泛，分布体积约为500 L（变异系数[CV] = 20％）。它与血浆蛋白结合约占15％。 Pramipexole distributes into red blood cells as indicated by an erythrocyte-to-plasma ratio of approximately 2.

代谢

Pramipexole is metabolized only to a negligible extent (<10%). No specific active metabolite has been identified in human plasma or urine.

消除

Urinary excretion is the major route of pramipexole elimination, with 90% of a pramipexole dose recovered in urine, almost all as unchanged drug. The renal clearance of pramipexole is approximately 400 mL/min (CV=25%), approximately three times higher than the glomerular filtration rate. Thus, pramipexole is secreted by the renal tubules, probably by the organic cation transport system.

特定人群的药代动力学

Because therapy with Mirapex ER tablets is initiated at a low dose and gradually titrated upward according to clinical tolerability to obtain the optimum therapeutic effect, adjustment of the initial dose based on gender, weight, race, or age is not necessary. However, renal insufficiency causes a large decrease in the ability to eliminate pramipexole. This will necessitate dosage adjustment in patients with moderate to severe renal impairment [ see Dosage and Administration (2.2) ].

性别

Pramipexole clearance is about 30% lower in women than in men, but this difference can be accounted for by differences in body weight. There is no difference in plasma half-life between males and females.

年龄

Pramipexole clearance is reduced by approximately 30% in the elderly (aged 65 years or older) compared with young, healthy volunteers (aged less than 40 years). This difference is most likely due to the reduction in renal function with age, since pramipexole clearance is correlated with renal function, as measured by creatinine clearance.

种族

No racial differences in metabolism and elimination have been identified.

肝功能不全

The influence of hepatic insufficiency on pramipexole pharmacokinetics has not been evaluated. Because approximately 90% of the recovered dose is excreted in the urine as unchanged drug, hepatic impairment would not be expected to have a significant effect on pramipexole elimination.

肾功能不全

Clearance of immediate-release pramipexole was about 75% lower in patients with severe renal impairment (creatinine clearance approximately 20 mL/min) and about 60% lower in patients with moderate impairment (creatinine clearance approximately 40 mL/min) compared with healthy volunteers [ see Dosage and Administration (2.2) and Warnings and Precautions (5.7) ]. In patients with varying degrees of renal impairment, pramipexole clearance correlates well with creatinine clearance. Therefore, creatinine clearance can be used as a predictor of the extent of decrease in pramipexole clearance.

药物相互作用

No specific pharmacokinetic drug interaction trials were conducted with Mirapex ER tablets since the potential for drug interactions mainly depends on the active drug substance pramipexole and not the formulation. The following interaction data were obtained using immediate-release pramipexole tablets.

Carbidopa/levodopa: Carbidopa/levodopa did not influence the pharmacokinetics of pramipexole in healthy volunteers (N=10). Pramipexole did not alter the extent of absorption (AUC) or the elimination of carbidopa/levodopa, although it caused an increase in levodopa C max by about 40% and a decrease in T max from 2.5 to 0.5 hours.

Selegiline: In healthy volunteers (N=11), selegiline did not influence the pharmacokinetics of pramipexole.

Amantadine: Population pharmacokinetic analyses suggest that amantadine may slightly decrease the oral clearance of pramipexole.

Cimetidine: Cimetidine, a known inhibitor of renal tubular secretion of organic bases via the cationic transport system, caused a 50% increase in pramipexole AUC and a 40% increase in half-life (N=12).

Probenecid: Probenecid, a known inhibitor of renal tubular secretion of organic acids via the anionic transporter, did not noticeably influence pramipexole pharmacokinetics (N=12).

Other drugs eliminated via renal secretion: Population pharmacokinetic analysis suggests that co-administration of drugs that are secreted by the cationic transport system (eg, cimetidine, ranitidine, diltiazem, triamterene, verapamil, quinidine, and quinine) decreases the oral clearance of pramipexole by about 20%, while those secreted by the anionic transport system (eg, cephalosporins, penicillins, indomethacin, hydrochlorothiazide, and chlorpropamide) are likely to have little effect on the oral clearance of pramipexole. Other known organic cation transport substrates and/or inhibitors (eg, cisplatin and procainamide) may also decrease the clearance of pramipexole.

CYP interactions: Inhibitors of cytochrome P450 enzymes would not be expected to affect pramipexole elimination because pramipexole is not appreciably metabolized by these enzymes in vivo or in vitro . Pramipexole does not inhibit CYP enzymes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, and CYP3A4. Inhibition of CYP2D6 was observed with an apparent Ki of 30 µM, indicating that pramipexole will not inhibit CYP enzymes at plasma concentrations observed following the clinical dose of 4.5 mg/day.

Drugs affecting gastrointestinal motility or gastric pH: Population pharmacokinetic analysis suggests that co-administration of antacids (N=6) decreased the oral clearance of pramipexole by about 25%, while H2-blockers (N=5), anticholinergics (N=27), propulsive (N=7), and proton pump inhibitors (N=16) are likely to have little effect on the oral clearance of pramipexole.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Two-year carcinogenicity studies with pramipexole have been conducted in mice and rats. Pramipexole was administered in the diet to mice at doses up to 10 mg/kg/day [or approximately 10 times the maximum recommended human dose (MRHD) of 1.5 mg TID on a mg/m 2 basis]. Pramipexole was administered in the diet to rats at doses up to 8 mg/kg/day. These doses were associated with plasma AUCs up to approximately 12 times that in humans at the MRHD. No significant increases in tumors occurred in either species.

Pramipexole was not mutagenic or clastogenic in a battery of in vitro (bacterial reverse mutation, V79/HGPRT gene mutation, chromosomal aberration in CHO cells) and in vivo (mouse micronucleus) assays.

In rat fertility studies, pramipexole at a dose of 2.5 mg/kg/day (5 times the MRHD on a mg/m 2 basis)