多方

1适应症和用途

中枢神经系统（CNS）的磁共振成像（MRI）

MultiHance适用于成人和儿童患者（包括足月新生儿）的中枢神经系统（CNS）磁共振成像（MRI）的静脉内使用，以可视化具有血脑屏障异常或脑，脊柱，及相关组织。

肾脏和主动脉-ili股血管的磁共振血管造影（MRA）

MultiHance被指定用于磁共振血管造影（MRA）中，以评估患有已知或疑似肾脏或主动脉-ili股动脉闭塞性血管疾病的成年人。

2剂量和给药

剂量和成像说明

在成人和2岁以上的儿科患者中，CNS MRI的MultiHance推荐剂量为快速推注静脉内注射0.2 mL / kg（0.1 mmol / kg）。在2岁以下的小儿患者中，建议的剂量范围为快速推注静脉注射给药的0.1至0.2 mL / kg。为确保完全注射造影剂，请在注射后至少用5 mL盐水冲洗。可在推注MultiHance后立即开始进行CNS成像。

对于MRA检查，建议剂量为快速静脉推注静脉注射0.2 mL / kg（0.1 mmol / kg），然后手动或使用自动注射器系统冲洗至少20 mL盐水。使用MultiHance后立即开始成像，其扫描延迟可通过测试推注或自动推注检测技术计算得出。如果不使用自动对比检测脉冲序列进行推注定时，则应使用1-2 mL MultiHance的测试推注进样来计算适当的扫描延迟。

计量表

行政

给药前目视检查MultiHance小瓶中是否有颗粒物和变色。如果溶液变色或有颗粒物，请勿使用。将MultiHance吸入注射器，并使用无菌技术进行注射。

请勿将静脉药物或肠胃外营养液与MultiHance混合使用。请勿在与MultiHance相同的静脉内使用其他药物。

MultiHance样品瓶仅供一次性使用。打开后立即进行管理，并丢弃所有未使用的产品。

3剂型和强度

MultiHance是一种无菌，无热原，澄清，无色至浅黄色的水溶液，仅供静脉内使用，每毫升含529毫克g酸酯二聚丁胺。

4禁忌症

对基于g的造影剂有已知过敏或超敏反应的患者禁用MultiHance [见警告和注意事项（5.2） ]。

5警告和注意事项

肾源性系统性纤维化（NSF）

基于elimination的造影剂（GBCA）会在药物清除障碍的患者中增加发生肾原性系统性纤维化（NSF）的风险。除非诊断信息是必不可少的，并且不能通过非对比增强MRI或其他方式获得，否则应避免在这些患者中使用GBCA。对于慢性，严重肾脏疾病（GFR <30 mL / min / 1.73m 2 ）的患者以及患有急性肾损伤的患者，与GBCA相关的NSF风险最高。对于慢性中度肾脏疾病（GFR 30-59 mL / min / 1.73m 2 ）患者，风险似乎较低；对于慢性中度肾脏疾病（GFR 60-89 mL / min / 1.73m）患者，风险很小。 2 ）。 NSF可能导致致命的或破坏性的纤维化，影响皮肤，肌肉和内脏器官。在MultiHance给药后，向Bracco Diagnostics（1-800-257-5181）或FDA（1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch ）报告对NSF的任何诊断。

筛查患者的急性肾损伤和其他可能降低肾功能的疾病。急性肾损伤的特征包括快速（从数小时到数天）以及通常可逆地降低肾功能，通常在手术，严重感染，损伤或药物引起的肾毒性中。在急性肾损伤的情况下，血清肌酐水平和估计的GFR可能无法可靠地评估肾功能。对于有慢性肾功能降低风险的患者（例如，年龄> 60岁，糖尿病或慢性高血压），应通过实验室测试估算GFR。

在可能增加NSF风险的因素中，重复或高于推荐剂量的GBCA和暴露时肾功能损害的程度会更高。记录特定的GBCA和给患者的剂量。对于NSF风险最高的患者，不要超过建议的MultiHance剂量，并在重新给药前留出足够的时间以消除药物。对于接受血液透析的患者，医生可考虑在给予GBCA后立即开始血液透析，以增强造影剂的清除效果。血液透析预防NSF的有用性尚不清楚[参见剂量和用法（2）和临床药理学（12） ]。

过敏反应

已经报道了过敏性和类过敏反应，涉及心血管，呼吸和/或皮肤表现。一些患者出现循环衰竭并死亡。在大多数情况下，最初的症状是在MultiHance给药后数分钟内发生的，并通过及时的紧急治疗得以解决。

在进行MultiHance管理之前，请确保提供训练有素的人员和治疗超敏反应的药物。如果发生这种反应，请停止MultiHance并立即开始适当的治疗。此外，考虑超敏反应的风险，尤其是在有超敏反应史或哮喘或其他过敏性疾病史的患者中。在MultiHance给药期间以及给药后2小时内，观察患者是否有超敏反应的体征和症状。

d保留

d在多个器官中保留数月或数年。骨骼中最高浓度（每克组织纳摩尔）的含量最高，其次是其他器官（例如大脑，皮肤，肾脏，肝脏和脾脏）。保留的时间也随组织而异，并且在骨骼中最长。线性GBCA比大环GBCA具有更多的保留。在相等剂量下，Omni胺的保留在Omniscan（gadodiamide）和Optimark（gadoversetamide）的线性药物之间有所不同，从而导致保留率高于其他线性药物[Eovist（gadoxetate二钠），Magnevist（gadopentetate dieglumine），MultiHance（gadobenate dimeglumine）]。保留率最低，在大环GBCA中相似[Dotarem（葡萄糖酸葡萄糖胺），Gadavist（葡萄糖胺），ProHance（gadoteridol）]。

established在大脑中保留的后果尚未确定。对于肾功能受损的患者，已经确定了GBCA施用并保留在皮肤和其他器官中的病理和临床后果[见警告和注意事项（5.1） ] 。肾功能正常的患者很少有病理性皮肤改变的报道。肾功能正常的患者中已报道涉及多器官系统的不良事件，而与to保留没有明确的因果关系[见不良反应（6.2） ] 。

虽然对于肾功能正常的患者retention retention留的临床后果尚未确定，但某些患者的风险可能更高。这些患者包括需要多次终生给药的患者，孕妇和小儿患者以及患有炎症性疾病的患者。为这些患者选择GBCA时，请考虑药物的保留特性。尽量减少重复的GBCA影像学检查，尤其是在可能的情况下，尤其要紧密排列。

急性肾功能衰竭

在肾功能不全的患者中，使用基于lin的造影剂发生了需要透析或肾功能恶化的急性肾衰竭。肾功能衰竭的风险可能会随着造影剂剂量的增加而增加。通过获取病史和/或实验室检查筛查所有患者的肾功能不全。考虑有肾功能不全病史的患者进行随访肾功能评估。

外渗和注射部位反应

MultiHance的外渗可能导致注射部位反应，其特征是局部疼痛或烧灼感，肿胀，起泡和坏死。在动物实验中，即使在静脉注射MultiHance后的第8天也注意到包括焦和坏死的局部反应。在静脉内注射MultiHance时要小心，避免局部外溢。如果发生外溢，如果发生局部反应，请进行评估和必要的处理。

心律失常

在临床试验中，在接受MultiHance的患者中观察到了心律不齐[见不良反应（6.1） ]。评估患者易患心律不齐的潜在状况或药物。

一项对47位受试者进行的双盲，安慰剂对照，剂量后24小时连续监测，交叉研究评估了0.2 mmol / kg MultiHance对ECG间隔（包括QTc）的影响。与安慰剂相比，QTc值的平均变化很小（<5毫秒）。在接受MultiHance的20名受试者与接受安慰剂的11名受试者中，QTc延长在30到60毫秒之间。在接受MultiHance的6名受试者和接受安慰剂的3名受试者中，观察到延长≥61毫秒。这些受试者均没有相关的恶性心律失常。尚未系统研究MultiHance剂量，其他药物和医疗状况对QTc的影响。

干扰某些病变的可视化

在非对比图像上看到的某些病变可能在对比图像上看不到。在没有相伴的非对比MR图像的情况下解释对比MR图像时要格外小心。

6不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下不良反应：

• 肾源性全身纤维化[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.2） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

大人

在使用MultiHance进行的临床试验中，共有4967名成年受试者（137名健康志愿者和4830名患者）以0.005至0.4 mmol / kg的剂量接受了MultiHance。平均年龄为56.5岁（18至93岁）的男性为2838名（57％），女性为2129名（43％）。共有4403名（89％）受试者为白种人，134（3％）黑人，275（6％）亚洲，40（1％）西班牙裔，70（1％）其他种族，45（1％）受试者，没有种族报告。

在接受MultiHance的成年受试者中，最常见的不良反应是恶心（1.3％）和头痛（1.2％）。大多数不良反应的强度为轻度至中度。一名受试者出现严重的类过敏反应，伴有喉痉挛和呼吸困难[见警告和注意事项（5.2） ]。在临床试验中，有0.1％的受试者报告了严重的不良反应，包括惊厥，肺水肿，急性坏死性胰腺炎和类过敏反应。

下面列出了在接受MultiHance的4967名成年受试者中，至少0.5％发生的不良反应（表2），按每个系统中发生的顺序从小到大。

在接受MultiHance的4967名成年受试者中，不到0.5％发生以下不良反应。上述严重不良反应在下面不再重复。
血液和淋巴系统疾病：嗜碱性粒细胞增多症；
心脏疾病：房室传导阻滞度；
眼疾：眼瘙痒，眼睛肿胀，眼充血，视力障碍；
胃肠道疾病：腹部疼痛或不适，腹泻，口干，嘴唇肿胀，口腔感觉异常，舌头水肿，呕吐；
一般疾病和管理部位的状况：胸痛或不适，发冷，全身乏力；
免疫系统疾病：超敏反应；
研究：实验室检查（包括血液学，血液化学，肝酶和尿液分析），血压和心电图参数（包括PR，QRS和QT间隔以及ST-T段改变）的非特异性变化。
肌肉骨骼和结缔组织疾病：肌痛；
神经系统疾病：妄想症，震颤；
呼吸，胸和纵隔疾病：呼吸困难，喉痉挛，鼻充血，打喷嚏，喘息；
皮肤和皮下组织疾病：多汗症，瘙痒，皮疹，面部肿胀，荨麻疹。

小儿患者

在中枢神经系统MRI的MultiHance临床试验中，有307名儿科患者以0.1 mmol / kg的剂量接受了MultiHance。共有160位（52％）受试者为男性，总平均年龄为6.0岁（范围为2天至17岁）。共有211名（69％）受试者为白种人，24（8％）黑人，15（5％）亚洲人，39（13％），西班牙裔，其他种族中的2名（<1％），以及16名（5 ％），没有种族报告。

据报道有14名受试者（4.6％）出现不良反应。不良反应的发生频率和性质与成年患者相似。最常见的不良反应是呕吐（1.0％），发热（0.7％）和多汗症（0.7％）。没有受试者在研究参与期间死亡。

上市后经验

在MultiHance的批准后使用过程中，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

免疫系统疾病：过敏，过敏性反应和超敏反应表现为各种程度的严重性，直至过敏性休克，意识丧失和死亡。反应通常涉及呼吸，心血管和/或粘膜皮肤异常的体征或症状。

一般性疾病和给药部位情况： MultiHance的外渗可能导致注射部位反应，其特征为局部疼痛或灼热感，肿胀，起泡和坏死[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）] 。

在GBCA给药后，已报告了起病时间和持续时间可变的不良事件[见警告和注意事项（ 5.3 ）] 。这些包括疲劳，虚弱，疼痛综合症以及神经，皮肤和肌肉骨骼系统中症状的异类群集。

皮肤： Ga相关的斑块。

7药物相互作用

基于转运蛋白的药物相互作用

MultiHance和其他药物可能会竞争小管多特异性有机阴离子转运蛋白（MOAT，也称为MRP2或ABCC2）。因此，MultiHance可以延长药物的全身暴露时间，例如顺铂，蒽环类药物（例如阿霉素，柔红霉素），长春花碱生物碱（例如长春新碱），甲氨蝶呤，依托泊苷，他莫昔芬和紫杉醇。特别要考虑的是，MOAT活性降低的患者（例如，Dubin Johnson综合征）可能会延长药物暴露时间。

8在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要
GBCAs穿过胎盘，导致胎儿暴露和retention保留。有关GBCA与胎儿不良后果之间关联的人类数据有限且尚无定论（请参阅数据）。在动物生殖研究中，在器官发生过程中反复静脉内施用高达9倍人体推荐剂量的牛g酸酯二甲光明可致兔致畸。在器官生成过程中，静脉内施用gadobenate dimeglumine的大鼠剂量最高为建议的人剂量的三倍，没有观察到不利的发育作用（参见数据）。由于g对胎儿的潜在风险，仅在必不可少且不能延迟成像的情况下才使用MultiHance。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据
人数据
母体GBCA给药后，在胎盘和胎儿组织中可见对比度增强。

队列研究和怀孕期间暴露于GBCA的病例报告尚未报道GBCA与暴露的新生儿不良反应之间有明确的关联。但是，一项回顾性队列研究将接受GBCA MRI的孕妇与未接受MRI的孕妇进行比较，结果发现接受GBCA MRI的人群死产和新生儿死亡的发生率更高。这项研究的局限性包括缺乏与非造影MRI的比较以及缺乏有关MRI孕产妇指征的信息。总体而言，这些数据排除了在妊娠中使用GBCA对胎儿不良结局的潜在风险进行可靠评估的可能性。

动物资料
d保留
给予怀孕的非人类灵长类动物的GBCA（在妊娠第85和135天为0.1 mmol / kg）可在骨骼，脑，皮肤，肝脏，肾脏和脾脏的后代中至少检测7个月的g浓度。出生后一个月出生的孕妇，GBCAs（在妊娠第16至19天每天2 mmol / kg每天）可导致幼犬骨骼，脑，肾，肝，血液，肌肉和脾脏中g的含量可测量。
生殖毒理学
当在器官形成（第6至18天）期间以2 mmol / kg /天（以人体表面积为基础推荐人剂量的6倍）静脉内给药时，加多贝酸二甲双胍在兔中具有致畸性，可诱发小眼症/小眼和/或局部性3个不同产仔中的3个胎儿的视网膜折叠。此外，已证明以3 mmol / kg /天（基于人体表面积的推荐人剂量的10倍）静脉内给药的MultiHance可增加兔子的子宫内死亡。没有证据表明，MultiHance在大鼠高达2 mmol / kg / day的剂量下（基于人体表面积的建议人类剂量的3倍）诱导致畸作用，但是，在此剂量下，大鼠大坝没有表现出全身毒性。在大鼠围产期和产后研究中，剂量高达2 mmol / kg时，对F1代的出生，存活，生长，发育和育性没有不利影响（第III部分）。

哺乳期

风险摘要
有限的文献报道，在给母亲服用加达贝特二甲双胍后母乳喂养将导致婴儿口服剂量为母亲剂量的0.001％-0.04％。没有关于该药物对母乳喂养婴儿的影响或该药物对牛奶生产的影响的信息。另外，GBCA胃肠道吸收有限。应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对MultiHance的临床需求以及MultiHance或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

MultiHance被批准用于中枢神经系统MRI的静脉使用，以可视化从出生（包括新生儿）到17岁以下的小儿患者的血脑屏障异常或脑，脊柱及相关组织血管异常的病变。儿科使用基于成人和202名2岁及以上小儿科患者的有效性证据，此外还有105名出生于2岁以下的小儿科患者的经验，这些经验支持从成人数据中推断[见临床研究（ 14 ）] 。小儿患者的不良反应与成人报告的相似[见不良反应（ 6.1 ）] 。两岁及以上的小儿患者无需根据年龄调整剂量。对于小于2岁的小儿患者，推荐的剂量范围是0.1到0.2 mL / kg [参见剂量和用法（ 2.1 ），药代动力学（ 12.3 ）] 。 MultiHance的安全性尚未在早产儿中确立。

老人用

在MultiHance的临床研究中，共有4967名成人受试者，其中33％为65岁或以上。在这些老年受试者和年轻受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。

已知该药物基本上是由肾脏排泄的，肾功能受损的患者对MultiHance发生毒性反应的风险可能更大。由于老年患者更有可能肾功能下降，因此监测肾功能可能有用。

10过量

尚未报道过量使用MultiHance的临床后果。过量治疗应针对重要功能的支持和对症治疗的及时实施。在1期临床研究中，对患者的给药剂量最高为0.4 mmol / kg。 MultiHance已被证明可透析[参见临床药理学（12.3） ]。

11说明

MultiHance注射剂为无菌，无热原，澄清，无色至浅黄色的水溶液，仅供静脉内使用。每毫升MultiHance含有529毫克gadobenate二甲胺和注射用水。 MultiHance不包含防腐剂。

ado酸酯二甲铝胺在化学上被命名为（4RS）-[4-羧基-5,8,11-三（羧甲基）-1-苯基-2-氧杂-5,8,11-三氮杂can烷-13-oato（5-）] ado磺酸（2-）二氢化合物与1-脱氧-1-（甲基氨基）-D-葡萄糖醇（1：2）的分子量为1058.2，化学式为C 22 H 28 GdN 3 O 11 •2C 7 H 17 5号。结构式如下：

MultiHance的pH值为6.5-7.5。相关理化参数如下：

MultiHance的渗透压为血浆浓度（285 mOsmol / kg水）的6.9倍，在使用条件下高渗。

12临床药理学

作用机理

ado酸二聚丁二胺是顺磁性剂，因此当置于磁场中时会产生磁矩。由顺磁性剂产生的大磁矩导致大的局部磁场，这可以增强水质子在其附近的弛豫率，从而导致组织的信号强度（亮度）增加。

在磁共振成像（MRI）中，正常组织和病理组织的可视化部分取决于1）质子密度差异引起的射频信号强度变化。 2）自旋晶格或纵向弛豫时间（T1）的差异； 3）自旋或横向弛豫时间（T2）的差异。当置于磁场中时，g磺酸二聚丁二胺可减少靶组织中的T1和T2弛豫时间。在推荐剂量下，在T1加权序列中观察到的效果最大。

药效学

与其他经过测试的顺磁性造影剂不同（参见表3），MultiHance证明了与血清蛋白的弱而短暂的相互作用，导致分子翻滚动力学减慢，从而导致含血清蛋白的溶液的弛豫性大大提高。改善的放松效果可以有助于提高对比度和噪声比以及病变和大脑的比例，从而可以改善可视化效果。

血脑屏障的破坏或异常血管的形成可以通过MultiHance增强病变，例如肿瘤，脓肿和梗塞。已经证明MultiHance被肝细胞摄取。

药代动力学

在32位健康男性受试者中进行了三项单剂量静脉内研究，以评估gadobenate dimeglumine的药代动力学。这些研究中给予的剂量为0.005至0.4 mmol / kg。注射后，葡甲胺盐与the酸酯二聚甲胺复合物完全解离。因此，药代动力学是基于加多贝酸根离子的测定，加多贝酸根二甲胺的MRI对比有效离子。血浆浓度和曲线下面积的数据表明对给药剂量具有线性依赖性。用两室模型可以最好地描述静脉内给药后加多贝酸根离子的药代动力学。

分配
ado酸根离子的快速分布半衰期（报告为平均值±SD）为0.084±0.012至0.605±0.072小时。中央隔室的分布体积为0.074±0.017至0.158±0.038 L / kg，按区域分布的分布估计范围为0.170±0.016至0.282±0.079 L / kg。这些后一种估计大约等于人体内细胞外水的平均体积。体外研究表明，g酸酯离子与人血清蛋白没有明显的结合。施用GBCA后，brain在脑，骨骼，皮肤和其他器官中存在数月或数年[见警告和注意事项（5.3） ] 。

消除
ado酸离子主要通过肾脏消除，尿中可回收78％至96％的给药剂量。 gadobenate离子的总血浆清除率和肾脏清除率估计值相似，分别为0.093±0.010至0.133±0.270 L / hr / kg和0.082±0.007至0.104±0.039 L / hr / kg。清除率与接受肾小球过滤的物质相似。平均消除半衰期为1.17±0.26至2.02±0.60小时。一小部分给药剂量（0.6％至4％）通过胆道消除，并在粪便中恢复。

代谢
没有检测到g酸根离子的生物转化。已证明g酸在体内的解离极少，仅粪便中回收的游离螯合剂少于1％。

特殊人群的药代动力学

肾功能不全：对20名肾功能受损的受试者（6名男性和3名中度肾功能不全[尿肌酐清除率> 30至<60 mL / min]的男性和5名男性和6名严重肾功能不全的妇女[尿肌酐清除率> 10至<30 mL / min]。中度和重度肾功能不全组的平均消除半衰期估计分别为6.1±3.0和9.5±3.1小时，而健康志愿者为1.0至2.0小时。

血液透析：对11例需要进行血液透析的终末期肾脏疾病的受试者（5位男性和6位女性）给予0.2 mmol / kg MultiHance的单次静脉内剂量，以测定gadobenate的药代动力学和透析能力。在4小时内通过血液透析恢复了约72％的剂量。透析时的平均消除半衰期为1.21±0.29小时，而非透析时为42.4±24.4小时。

肝功能不全：对11位肝功能受损（B级或C级修改的Child-Pugh分类）的受试者（8位男性和3位女性）给予0.1 mmol / kg MultiHance单次静脉内剂量。肝功能不全对MultiHance的药代动力学影响很小，其参数与为健康受试者计算的参数相似。

性别，年龄，种族：使用来自几项药代动力学研究的汇总数据进行的多元回归分析发现，性别对加多贝酸钠的药代动力学没有显着影响。清除率似乎随着年龄的增长而略有下降。由于年龄引起的差异很小，因此不建议调整老年人群的剂量。由于种族引起的药代动力学差异尚未得到系统的研究。

儿科：人群药代动力学分析纳入了2至16岁年龄段的25位健康受试者（14位男性和11位女性）和15位接受中枢神经系统MR成像的受试者（7位男性和8位女性）的数据。受试者接受0.1 mmol / kg MultiHance的单次静脉注射剂量。 2至5岁儿童的几何平均C max为62.3μg/ mL（n = 16），5岁以上儿童的几何平均C max为64.2μg/ mL（n = 24）。 2-5岁的儿童（n = 16）的几何平均AUC0 -∞为77.9μg·h / mL，5岁以上的儿童（n = 24）为82.6μg·h / mL。几何平均半衰期在2至5岁的儿童中为1.2小时，在5岁以上的儿童中为0.93小时。小儿患者的药代动力学参数没有明显的性别相关差异。 24小时后，尿液中回收了超过80％的剂量。药代动力学模拟表明，与成人相比，在不到2年的儿童中，MultiHance的AUC和C max值相似。对于该儿科人群，无需根据年龄调整剂量。

13毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未进行长期动物研究来评估MultiHance的致癌潜力。

在以下遗传毒性研究中，MultiHance的结果为阴性：1）体外细菌反向突变测定，2）哺乳动物细胞中的体外基因突变测定，3）体外染色体畸变测定，4）体外计划外DNA合成测定； 5）大鼠体内微核测定。

在雄性大鼠中，IV剂量高达2 mmol / kg /天（以体表为基础，是人类剂量的3倍）时，MultiHance对生育力和生殖性能没有影响，在雄性大鼠中持续13周，在雌性大鼠中持续32天。但是，当雄性大鼠以3 mmol / kg /天（以人体表面积为基础的人剂量的5倍）静脉内注射MultiHance时，观察到睾丸和正常生精细胞出现空泡，持续28天。在28天的恢复期后，这种作用不可逆。在狗和猴子的研究中没有报道这种作用（分别以狗（28天给药）和猴子（14天给药）的人体表面剂量分别达到人体剂量的11倍和10倍）。

14临床研究

核磁共振成像

成人：
在2项中枢神经系统对照临床试验（研究A和研究B）中对426名成年患者进行了MultiHance评估，研究纳入了217名男性和209名女性，平均年龄为52岁（18至88岁）。种族和民族的代表是88％的白种人，6％的黑人，4％的西班牙裔，1％的亚裔和1％的其他种族或族裔。这些试验旨在比较MultiHance对比MRI与单独的非对比MRI。在研究A中，根据核医学影像，计算机断层扫描（CT），造影剂CT，MRI，造影剂MRI或血管造影术高度怀疑患有CNS病变的患者被随机接受两项0.05 mmol的MRI评价/ kg（n = 140）或0.1 mmol / kg（n = 136）的MultiHance。在研究B中，将中枢神经系统已知转移性疾病的患者随机接受两次MRI评价，分别采用0.05 mmol / kg（n = 74）或0.1 mmol / kg（n = 76）的MultiHance。造影剂在每次注射前和每次注射后5分钟内进行MRI扫描。研究旨在评估MultiHance MRI与非造影MRI在病变水平上的效果。对比前，对比后和对比前对比图像（成对图像）由三位盲目阅读器独立评估。使用从0到4的比例评估以下端点的图像：病变边界描绘的程度，病变内部形态的可视化程度和病变对比增强的程度。还对对比前和配对的图像集进行病变计数。

0.1 mmol / kg剂量的MultiHance对所有阅读器的所有可视化终点均显示出始终如一的更好的可视化效果。但是，0.05 mmol / kg剂量的MultiHance在阅读器之间提供的可视化结果不一致。

对比前和对比后（0.1 mmol / kg）图像的比较表明，研究B中的受试者（所有患有已知转移灶的受试者）和研究A中具有已知肿瘤的受试者的平均评分差异显着，并且有利于对比。但是，在研究A中，对于非肿瘤患者，造影前和造影后图像之间的平均评分差异并不显着。这些阴性结果可能归因于非肿瘤中枢神经系统疾病的病灶缺乏。

表4显示了配对图像（对比前和对比后）与对比前图像在平均得分差异以及所读病灶的好，差或相同等方面的比较。 MRI图像。表4显示，基于病灶水平分析，0.1 mmol / kg MultiHance对所评估的三个结构参数提供了统计学上的显着改善。此外，在配对图像中看到的病变比仅在对比前图像中看到的更多。

Pediatric 2 to 17 years
The efficacy and safety of MultiHance were evaluated in 92 pediatric patients with known or highly suspected disease of the central nervous system. MRI scans were performed pre-contrast and within 3 to 10 minutes following the administration of MultiHance 0.1 mmol/kg. Pre-contrast, post-contrast, and pre-plus-post contrast images (paired images) were independently evaluated by three blinded readers on a lesion level. The images were evaluated for the same endpoints as in the adult central nervous system trials using a scale from 0 to 4: the degree of lesion border delineation, the degree of visualization of lesion internal morphology, and the degree of lesion contrast enhancement. Lesion counting was also performed for the pre-contrast and paired image sets. The pre-contrast versus the paired image set was the primary comparison. Forty-nine percent of study subjects were male and the overall mean age was 10.6 years (range 2 to 17 years). The racial and ethnic representations were 77% Caucasian, 13% Asian, 5% Black, and 4% other racial or ethnic groups. MultiHance increased lesion border delineation, lesion internal morphology, and lesion contrast enhancement relative to non-contrast and these results were comparable to those seen in adults.

Pediatrics below 2 years
A study of 90 pediatric patients younger than 2 years of age was performed which supports extrapolation of CNS efficacy findings from adults and older pediatric patients. Three independent, blinded readers evaluated pre-contrast MRI image sets and paired pre-plus-post-contrast MRI image sets using MultiHance and rated the images according to three co-primary endpoints at a lesion level for the primary analysis. Two of the three readers reported improvement in the paired image sets in each of the three co-primary endpoints of lesion border delineation, visualization of lesion internal morphology, and lesion contrast enhancement.

MRA of Renal and Aorto-ilio-femoral Vessels

Safety and efficacy of MultiHance for use in MRA were evaluated in two prospective, multi-center, open-label, clinical trials (one for each arterial vascular territory: renal and aorto-ilio-femoral). Out of 580 patients who received MultiHance in these two trials, 62.2% were men and 90.9% were Caucasian; the average age was 63.4 years (range 18 to 93 years). In both trials, patients with known or suspected arterial disease underwent MRA with and without MultiHance as well as catheter-based digital subtraction angiography (DSA). Assessment of diagnostic efficacy for detecting/excluding clinically significant steno-occlusive disease (≥ 51% stenosis measured with electronic calipers) was based on comparisons of sensitivity and specificity between MultiHance MRA and non-contrast MRA, with DSA as a reference standard.

In each vascular territory, the primary efficacy analyses were designed to demonstrate superiority in sensitivity and non-inferiority in specificity of MultiHance MRA to non-contrast MRA at the vessel-segment level. The interpretation of MRA images from both trials was conducted by three independent radiologist readers who were blinded to clinical data, including the DSA results. The pre-specified success criteria were to be achieved by at least the same two readers for all primary analyses.

Results of both trials showed a statistically significant increase in sensitivity and specificity of MultiHance MRA over non-contrast MRA in detecting clinically significant steno-occlusive disease.

表5总结了读者的功效结果。