Myobloc

Myobloc的适应症和用法

宫颈肌张力障碍

Myobloc适用于治疗宫颈肌张力障碍，以减轻成人异常的头部位置和与颈部肌张力障碍相关的颈部疼痛的严重程度。

慢性腹泻

Myobloc适用于成人慢性唾液泻的治疗。

Myobloc剂量和给药

安全使用说明

Myobloc的效价单位对所用的制备和测定方法具有特异性。它们不能与肉毒杆菌毒素产品的其他制剂互换使用，也不能与任何其他肉毒杆菌毒素产品的单位进行比较或转换为单位[请参阅警告和注意事项（5.2） ，说明（11） ] 。

每个单剂量小瓶只能在一个疗程中使用，并且只能用于一名患者。丢弃小瓶中的所有剩余溶液。

Myobloc随时可以使用；无需重建。

Myobloc可用0.9％氯化钠注射液稀释。稀释后，该产品必须在4小时内使用，因为该配方不含防腐剂。

宫颈肌张力障碍的剂量

对于具有耐受肉毒杆菌毒素注射史的宫颈肌张力障碍患者，推荐的Myobloc初始剂量为2,500单位至5,000单位，分为受影响的肌肉[参见临床研究（14.1） ] 。没有耐受肉毒杆菌毒素注射史的患者应接受较低的初始剂量[见不良反应（6.1） ] 。后续剂量应由患者的个人反应决定。 Myobloc应该由熟悉并评估和治疗宫颈肌张力障碍患者的医生进行管理。

在研究中观察到对Myobloc治疗宫颈肌张力障碍的患者的作用持续时间为5,000单位或10,000单位，剂量为12至16周[见临床研究（14.1） ] 。

慢性腹泻的剂量

剂量信息

Myobloc用于慢性腹泻的推荐剂量为1,500单位至3500单位，分为腮腺和下颌下腺（表1）。确定随后的Myobloc剂量时应考虑患者对治疗的反应[参见临床研究（14.2） ] 。每种治疗的典型疗效持续时间长达3个月；但是，效果可能因患者而异。 Myobloc重复治疗的频率应根据临床反应确定，但通常应不超过每12周一次。

行政资讯

唾液内给药应使用合适的无菌针头（例如30号0.5英寸）。

图1：慢性唾液中注射用腺体

使用解剖标志物定位唾液腺的指南（图1）：

• 1.要注射腮腺，将耳屏顶端（部位A）和下颌骨角度（部位B）之间的距离一分为二。在该部位前注射一根手指宽度（注射部位1）。
• 2.要注入下颌下腺，将下颌骨的角度（部位B）和下巴的尖端（部位C）之间的距离一分为二。在平分点的下表面向内侧注射一根手指宽度（注射部位2）。

在临床研究中，使用解剖学标志物注入唾液腺来注射Myobloc，或使用超声引导法来定位唾液腺。两种方法在未刺激的唾液流速上均产生相似的降低。

剂型和优势

Myobloc是一种透明，无色至浅黄色的溶液，可用于：

• 进样：单剂量小瓶中2,500单位/0.5 mL
• 进样：单剂量小瓶中5,000单位/ mL
• 进样：单剂量小瓶中10,000单位/ 2 mL（5,000单位/ mL）

禁忌症

Myobloc禁用于以下患者：

• 对肉毒杆菌毒素产品或制剂中任何成分的已知超敏反应[请参阅警告和注意事项（5.3） ，说明（11） ]
• 建议的注射部位感染

警告和注意事项

毒素传播效应

来自Myobloc和其他批准的肉毒杆菌毒素的上市后安全性数据表明，在某些情况下，可能会在局部注射部位以外观察到肉毒杆菌毒素的影响。症状与肉毒杆菌毒素的作用机理一致，可能包括乏力，全身性肌肉无力，复视，视力模糊，上睑下垂，吞咽困难，声音障碍，构音障碍，尿失禁和呼吸困难。注射后数小时至数周已报告了这些症状。吞咽和呼吸困难可能会危及生命，并且有报告称死亡与毒素影响有关。对于接受痉挛治疗的儿童，症状的风险可能最大，但是对于接受痉挛和其他疾病治疗的成年人，也可能出现症状，尤其是那些患有潜在疾病的患者。在未经批准的用途（包括儿童和成人的痉挛）和批准的适应症中，已经报道了与毒素作用扩散相一致的症状，其剂量与治疗宫颈肌张力障碍的剂量相当或更低。

肉毒杆菌毒素产品之间缺乏互换性

Myobloc的效价单位对所用制剂和生物活性测定方法具有特异性。由于此检测方法的不同，例如载体，稀释方案和各种功效检测的实验室规程，功效单元不能与肉毒杆菌毒素产品的其他制剂互换，因此无法比较Myobloc的生物学活性单位转化为或转化为通过任何其他特定测定方法评估的任何其他肉毒杆菌毒素产品的单位[请参见说明（11） ] 。

过敏反应

肉毒杆菌毒素产品已报道严重的超敏反应。 Myobloc治疗已发生血管性水肿，荨麻疹和皮疹[见不良反应（6.3） ]。过敏反应还可能包括过敏反应，血清病，软组织水肿和呼吸困难。如果发生严重和/或立即的超敏反应，请停止进一步注射Myobloc并立即进行适当的医学治疗。在已知对任何肉毒杆菌神经毒素或任何赋形剂（人白蛋白，蔗糖）过敏的患者中使用Myobloc可能导致危及生命的过敏反应[请参阅禁忌症（4） ，不良反应（6.3） ]。

吞咽困难和呼吸困难

用Myobloc和其他肉毒杆菌毒素产品治疗可能会导致吞咽或呼吸困难。已有吞咽或呼吸困难的患者可能更容易出现这些并发症。在大多数情况下，这是由于呼吸或吞咽所引起的注射区域肌肉无力的结果。当发生远距离影响时，可能会涉及其他呼吸肌。

据报道，用肉毒杆菌毒素治疗后死亡是严重吞咽困难的并发症。吞咽困难可能会持续数月，并需要使用喂食管来维持足够的营养和水分。严重吞咽困难可能导致误吸，在吞咽或呼吸功能已受到损害的患者接受治疗时，这是一个特别的风险。

用肉毒杆菌毒素治疗宫颈肌张力障碍可能会削弱作为通气辅助肌肉的颈部肌肉。这可能会导致呼吸系统疾病患者严重丧失呼吸能力，而这些患者可能已经变得依赖这些辅助肌肉。上市后有报告称宫颈肌张力障碍患者出现严重的呼吸困难，包括呼吸衰竭。如果肉毒杆菌毒素患者吞咽，说话或呼吸系统出现问题，则可能需要立即就医。这些反应可以在注射肉毒杆菌毒素后数小时至数周内发生[见不良反应（6.1） ] 。

给予肉毒杆菌毒素时，应特别密切监测患有周围运动神经性疾病，肌萎缩性侧索硬化症或神经肌肉连接障碍（例如重症肌无力或Lambert-Eaton综合征）的个体。神经肌肉疾病的患者可能因典型剂量的Myobloc引起临床上显着影响的风险增加，包括严重的吞咽困难和呼吸损害[见不良反应（6.1） ] 。

人白蛋白与病毒性疾病的传播

该产品含有人血衍生物白蛋白。基于有效的捐献者筛选和产品制造过程，它具有极低的传播病毒性疾病和变异性克雅氏病（vCJD）的风险。理论上存在传播克雅氏病（CJD）的风险，但如果该风险确实存在，则认为传播风险极小。从未发现许可白蛋白或其他许可产品中所含白蛋白的病毒性疾病，CJD或vCJD传播病例。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下对Myobloc的临床上显着的不良反应：

• 毒素效应的传播[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 肉毒杆菌毒素产品之间缺乏互换性[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 吞咽困难和呼吸困难[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 人白蛋白与病毒性疾病的传播[请参阅警告和注意事项（5.5） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

宫颈肌张力障碍

在宫颈肌张力障碍的治疗中，已在安慰剂对照的单一治疗研究和开放标签重复治疗研究中研究了Myobloc。大多数疗程和患者均处于非对照研究中。下述数据反映了570名受试者（包括300例接受4次或更多次治疗的患者）中不同剂量的Myobloc的暴露情况。大多数治疗疗程的剂量为12,500单位或更少。

表2显示了在接受安慰剂对照的临床试验中，至少有5％接受Myobloc治疗的患者发生不良反应。这些研究中的平均年龄为55岁，其中约66％为女性。研究的大多数患者均为白种人，均具有中度至重度的宫颈肌张力障碍症状。

在宫颈肌张力障碍研究（研究1、2和4）中，最常见的不良反应（大于任何剂量的Myobloc治疗的患者大于5％，比安慰剂至少多5％）是口干，吞咽困难，注射部位疼痛和头痛。口干和吞咽困难是最常见的不良反应，导致治疗中断。胸锁乳突肌肌肉中吞咽困难的发生率随剂量的增加而增加。口干的发生率随脾脏炎，斜方肌和胸锁乳突肌的注射剂量而增加。

在宫颈肌张力障碍计划中，仅研究了9名没有耐受A型肉毒毒素注射史的患者。这些患者的不良反应发生率尚未得到充分评估，可能高于表2中所述。

在Myobloc治疗宫颈肌张力障碍的整体临床试验经验中（570例患者，包括未进行对照的研究），大多数口干或吞咽困难病例的严重程度为轻度或中度。 3％的患者报告有严重的吞咽困难[见警告和注意事项（5.4） ]。 6％的患者报告严重口干。吞咽困难和口干是最频繁发生的不良反应，被认为是重复治疗研究中断的原因。这些不良反应导致一些患者不再接受Myobloc的进一步治疗，即使没有严重的报道。

据报道，参与宫颈肌张力障碍的任何临床研究的患者中，有2％或更多的患者发生以下其他不良事件：

全身：胸痛，发冷，疝气，不适，脓肿，囊肿，病毒感染；呼吸：呼吸困难，肺炎；神经系统：偏头痛；焦虑，感觉过敏，眩晕，血管舒张;消化系统：胃肠道疾病；皮肤和附属物：瘙痒；泌尿生殖系统：尿路感染，膀胱炎；特殊感觉：弱视，视力异常；代谢和营养失调：水肿；血淋巴系统：瘀斑。

慢性腹泻

在双盲安慰剂对照研究（研究1和研究2）中，单药Myobloc（1,500单位； 2,500单位；或3,500单位）治疗了166例患者，接受安慰剂的患者75例。在这些研究中，接受Myobloc治疗的患者的平均年龄为65岁。 83％的患者为男性； 95％是白人。由于不良事件，四名Myobloc治疗的患者和三名接受安慰剂的患者停药。一名患者因口干而停药（3,500单位剂量）。表3显示了至少5％接受Myobloc治疗的患者中发生的不良反应，其发生率高于安慰剂。

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，包括测定方法，样品处理，样品收集的时间，伴随用药和潜在疾病。由于这些原因，将下述研究中的抗体发生率与其他研究中的抗体发生率或与其他rimabotulinumtoxinB产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

宫颈肌张力障碍

使用两阶段试验来测试用Myobloc处理诱导的免疫原性和中和活性。为了考虑到不同的随访时间，使用了生命表分析方法来估计免疫应答和中和活性的发生率。在重复的治疗研究中，对446位受试者进行了定期ELISA评估，评估了针对Myobloc的抗体反应的发展。随后仅在小鼠中和试验（MNA）中测试显示ELISA试验阳性的患者是否存在针对Myobloc的中和活性。 12％的患者在基线时ELISA检测呈阳性。使用Myobloc进行单次治疗后，患者开始产生新的ELISA反应。在开始治疗后的六个月，ELISA阳性率估计为20％，一年后继续上升至36％，在18个月时继续上升至50％ELISA状态。直到6个月后，患者才开始发现血清中和活性。根据来自ELISA阳性个体的样本分析，在整个患者组中，估计的发育率在一年后为10％，在18个月时为18％。在这些研究中，未评估转化为ELISA或MNA阳性状态对功效的影响，并且尚未确定抗体开发的临床意义。

数据反映了在体外和体内试验中测试结果被认为对Myobloc抗体呈阳性的患者百分比。这些抗体测试的结果高度取决于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体阳性的发生率可能受到几个因素的影响，包括样品处理，伴随用药和潜在疾病。由于这些原因，将Myobloc抗体的发生率与其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

慢性腹泻

没有进一步评估Myobloc在治疗慢性腹泻中的免疫原性潜力。

上市后经验

已报道Myobloc上市后使用期间出现以下不良反应：血管性水肿，荨麻疹，皮疹，便秘，干眼症和适应性疾病。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

药物相互作用

氨基糖苷类和其他干扰神经肌肉传递的药物

Myobloc和氨基糖苷或其他干扰神经肌肉传递的药物（例如，咖喱样化合物）的共同给药应谨慎进行，因为可能会增强毒素的作用。

抗胆碱药

服用Myobloc后使用抗胆碱能药物可能会增强全身性抗胆碱能作用。

其他肉毒杆菌神经毒素产品

同时或彼此之间几个月内施用不同肉毒杆菌毒素产品的效果尚不清楚。在解决以前服用的肉毒杆菌毒素的影响之前，先服用另一种肉毒杆菌毒素可能会加剧神经肌肉的无力。

肌肉松弛剂

在服用Myobloc之前或之后服用肌肉松弛剂也可能会加剧肌无力。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

没有足够的数据表明孕妇使用Myobloc具有发展风险。在孕期和哺乳期通过肌内注射以母体毒性的剂量给予Myobloc的怀孕大鼠中，未观察到发育毒性。

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的背景风险分别为2％至4％和15％至20％。对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

数据

动物资料

当肌注Myobloc在整个妊娠期对怀孕的大鼠（0、300、1000或3000单位/ kg /天）或兔子（0、0.03、0.1、0.3或1.0单位/ kg /天）给药时，没有不良影响观察胚胎胎儿发育。在大鼠中测试的最高剂量与母体毒性有关，以体重（单位/千克）为基础，对于宫颈肌张力障碍（5000单位）的最大推荐人剂量（MRHD）的36倍。在兔中测试的最高剂量以单位/千克为基础大大低于MRHD引起的宫颈肌张力障碍。除了最低剂量外，几乎都观察到母体毒性。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中Myobloc的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Myobloc的临床需求以及Myobloc或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

宫颈肌张力障碍

在宫颈肌张力障碍患者的Myobloc对照研究中，有152名（75％）年龄在65岁以下，有52名（26％）年龄在65岁以上[见临床研究（14.1） ] 。对于这些年龄组，两个年龄组中最常报告的不良反应发生率相似。疗效结果表明这些年龄组之间没有太大差异。

很少有75岁或以上的患者入选；因此，无法确定有关该年龄段内Myobloc的安全性和有效性的结论。

慢性腹泻

在接受安慰剂对照研究以治疗慢性腹泻的166名经Myobloc治疗的患者中[参见临床研究（14.2） ] ，其中105岁（63％）年龄在65岁以上，而43岁（26％）则在75岁以上年龄以上。在65岁以上的患者和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，但不能排除某些老年患者更高的敏感性。

过量

过量服用Myobloc可能会导致神经肌肉无力，并伴有多种症状。如果过量使用会导致呼吸肌麻痹，则可能需要呼吸支持。如果服药过量，应对患者进行过度肌肉无力或肌肉麻痹症状的医学监测[参见警告和注意事项（ 5.1，5.4） ] 。对症治疗可能是必要的。

注射后可能不会立即出现用药过量的症状。如果意外注射或口服，则应对该人进行数周的医学监督，以检查其过度肌肉无力或肌肉麻痹的体征和症状。

如果服药过量，可以从佐治亚州亚特兰大市疾病控制与预防中心（CDC）获得针对肉毒杆菌毒素产生的抗毒素。然而，抗毒素将不会逆转任何抗肉毒杆菌毒素诱导的作用，这些作用在施用抗毒素时已经很明显。如果怀疑或发生肉毒杆菌毒素中毒事件，请联系您当地或州的卫生部门，以通过CDC处理抗毒素要求。如果您在30分钟内未收到答复，请直接通过770-488-7100与CDC联系。有关更多信息，请访问http://cdc.gov/ncidod/srp/drugs/drug-service.html。

Myobloc说明

RimabotulinumtoxinB是乙酰胆碱释放抑制剂。 RimabotulinumtoxinB是一种700 kDA的B型肉毒杆菌毒素复合物，由B型肉毒梭菌（Bean菌株）发酵产生，并以神经毒素复合物的形式与血凝素和非血凝素蛋白非共价结合。从发酵过程中回收神经毒素复合物，并通过一系列沉淀和层析步骤进行纯化。

Myobloc（rimabotulinumtoxinB）注射液是一种无菌，不含防腐剂，澄清且无色至浅黄色的单剂量小瓶溶液，用于肌内或腺内使用。每个小瓶包含2500单位/0.5 mL； 5,000单位/毫升;或10,000单位/ 2 mL的rima肉毒杆菌毒素B，浓度约为5,000单位/ mL，pH约为5.6。

每个2,500单位/0.5 mL的Myobloc小瓶包含2500单位rimabotulinumtoxinB，0.235 mg人白蛋白，2.9 mg氯化钠和1.35 mg琥珀酸钠。

每5,000单位/ mL的Myobloc小瓶包含5,000单位rimabotulinumtoxinB，0.47 mg人白蛋白，5.8 mg氯化钠和2.7 mg琥珀酸钠。

每10,000单位/ 2 mL的Myobloc小瓶包含10,000单位rimabotulinumtoxinB，0.94 mg人白蛋白，11.6 mg氯化钠和5.4 mg琥珀酸钠。

一单位的Myobloc对应于小鼠中计算出的中位致死腹膜内剂量（LD50）。进行测定的方法是Solstice Neurosciences生产Myobloc所特有的。由于具体细节上的差异，例如用于各种小鼠LD50分析的媒介物，稀释方案和实验室方案，Myobloc的生物活性单位不能与任何其他肉毒杆菌毒素或通过任何其他特定分析评估的毒素进行比较或转换为单位。方法。因此，物种对不同肉毒杆菌神经毒素血清型的敏感性不同，因此无法将动物的剂量-活性关系推算出人类的剂量估计值。 Myobloc的比活范围为70至130单位/ ng。

Myobloc-临床药理学

作用机理

Myobloc通过抑制乙酰胆碱从周围胆碱能神经末梢的释放来阻断神经肌肉和唾液神经腺连接处的胆碱能传递。这种抑制作用按以下顺序发生：神经毒素与胆碱能神经末梢结合，神经毒素内在化进入神经末梢，分子的轻链部分易位到神经末梢的胞质溶胶中以及与突触小泡相关的酶促裂解膜蛋白（VAMP，也称为突触小泡蛋白），一种突触前的靶蛋白，对释放乙酰胆碱至关重要。在肌肉和腺体中，通过新的神经末梢的形成，冲动传递得以重新建立。

药效学

对于反应者，通常在注射后3到4个月内开始增加肌肉张力或产生唾液。

药代动力学

使用当前可用的分析技术，不可能以推荐的剂量在肌肉内或腺内注射后检测外周血中的Myobloc。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

尚未进行动物长期致癌性研究。

诱变

尚未进行遗传毒理学研究。

生育能力受损

在交配期之前和整个过程中，对雄性和雌性大鼠肌注Myobloc（0、300、1000或3000单位/ kg /天），并在雌性大鼠中持续妊娠至妊娠第6天，导致植入位点和存活胎儿减少3000单位/公斤/天的高剂量，与母体毒性有关。生殖毒性的无效剂量（1000单位/千克/天）是宫颈肌张力障碍的最大推荐人类剂量（5000单位）（以体重（单位/千克）为基础）的12倍。

临床研究

宫颈肌张力障碍

进行了两项关于宫颈肌张力障碍治疗的随机，多中心，双盲，安慰剂对照的三期研究（研究1和研究2）。两项研究仅招募了以开放标签方式接受过A型肉毒毒素病史的成年患者，这些患者具有良好的反应和可忍受的不良反应。研究1招募了被认为对A型毒素有可接受反应的患者，而研究2招募了仅次于对A型毒素失去反应的患者。两项研究共同的其他合格标准是，所有患者均患有中度或更高程度的宫颈肌张力障碍，涉及至少2条肌肉，无颈部挛缩或其他导致颈部活动范围减少的原因，也没有任何其他神经肌肉疾病的病史。研究1中的患者被随机分配接受安慰剂，Myobloc 5,000单位或Myobloc 10,000单位。研究2中的患者被随机分配接受安慰剂或10,000单位的Myobloc。研究人员在一次治疗中就对研究对象进行了研究，研究人员从以下对象中选择了2-4块肌肉：脾脏炎，胸锁乳突肌，肩提肌，斜方肌，半脊柱炎和斜角肌。将总剂量分配到选定的肌肉之间，每块肌肉注射1至5次。有109名患者进入研究1，77名患者进入研究2。患者评估在注射后持续16周。

两项研究的主要疗效结果变量是第4周的多伦多西部痉挛性斜颈评分量表（TWSTRS）-总分（可能分值的范围为0-87）。TWSTRS由三个子量表组成，这些量表检查1）严重程度-患者头部异常姿势的严重程度； 2）疼痛-由肌张力障碍引起的疼痛的严重程度和持续时间； 3）残疾-异常的头部位置和疼痛对患者活动的影响。次要终点是第4周的患者总体变化和内科医师全局变化评估。两种全局评估均使用100点视觉模拟量表（VAS）。患者总体评估允许患者指出与注射前基线相比他们在评估时的感觉。同样，“医师全球评估”表明医师对患者从基线到第4周的变化进行评估。得分为50表示没有变化，0表示差很多，而100表示​​好得多。表4总结了主要功效变量和次要功效变量的比较结果。

在研究1中，5,000单位剂量和10,000单位剂量之间的结果没有统计学上的显着差异。对这两项研究的探索性分析表明，大多数在第4周之前显示出有益反应的患者已在第12周到第12周之间恢复了基线状态注射后16。尽管Myobloc引起的疼痛减轻，但仍有许多患者发生了肌张力障碍相关的颈痛，而与治疗组无关[见不良反应，（6.1） ] 。 TWSTRS在第4周的总分和按性别或年龄分组的患者总体评估显示，在这些亚组中，治疗相关的效果一致（请参阅“在特定人群中使用（8.5） ”）。参加该研究的非高加索患者很少，无法得出有关种族子集相对疗效的任何结论。

Myobloc在两项3期研究之前进行了两项2期剂量范围研究，即研究3和4。研究3和4的研究设计与第3阶段研究相似，包括资格标准。研究3招募了85位随机分为安慰剂，Myobloc 400单位，Myobloc 1200单位或Myobloc 2400单位的患者（每组21或22位患者）。研究4招募了122名患者，随机分为安慰剂，Myobloc 2500单位，Myobloc 5,000单位或Myobloc 10,000单位（每组30或31位患者）。这些研究表明，在第2周基线时，以2400单位的剂量，对TWSTRS-Total具有疗效。 2,500伙; 5,000个单位；和10,000个单位。研究3显示，第4周TWSTRS的基线相对于安慰剂和2400单位的平均改善分别为2.0和8.5点（相对于基线的42.0和42.4点）。研究4显示，从基线到第4周，安慰剂，Myobloc 2500单位，Myobloc 5,000单位和Myobloc 10,000单位的平均改善分别为3.3、11.6、12.5和16.4点（相对于基线的45.5、45.6、45.2和47.5点） ）。研究3还显示，对于2400单位以下的剂量，反应较小。

Study 5 was an open-label, intrapatient dose-escalation study of 3 treatment sessions where each patient with cervical dystonia sequentially received 10,000 Units; 12,500 Units; and 15,000 Units of Myobloc, at periods of 12 to 16 weeks between treatment sessions irrespective of their response to their previous dose. This study enrolled 145 patients, of whom 125 received all three treatments. Although this was an open-label design where investigators and patients knew the dose at each treatment session, there were similar mean improvements on the TWSTRS-Total, from baseline to Week 4, for all three doses.

In the Myobloc-treated patients (n=112) of the Phase 3 studies, 19% had 2 muscles injected, 48% had 3 muscles injected, and 33% had 4 muscles injected. Table 5 indicates the frequency of use for each of the permitted muscles, and the fraction of the total dose of the treatment injected into each muscle, for those patients in whom the muscle was injected.

Chronic Sialorrhea

研究1

Study 1 (NCT01994109) was a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study of a single treatment of chronic sialorrhea (with 13-week follow-up), followed by an open-label treatment period. 187 adult patients with chronic, troublesome sialorrhea for at least 3 months were randomized to receive treatment with Myobloc 2,500 Units, Myobloc 3,500 Units, or placebo. Patients had chronic sialorrhea associated with Parkinson's disease (n=122), amyotrophic lateral sclerosis(ALS) (n=12), stroke (n=13), and other causes (n=40). Patients with a history of aspiration or severe dysphagia in the last 6 months and ALS patients with a forced vital capacity of less than 20% of predicted were excluded from the study. A single treatment was administered, consisting of bilateral injections of Myobloc into the parotid (1,000 Units or 1,500 Units per gland) and submandibular (250 Units per gland) salivary glands or volume matched placebo. A total of 114 patients received 4 consecutive treatments with 3,500 Units of Myobloc every 11 to 15 weeks.

The co-primary efficacy endpoints for Study 1 were the change from baseline in Unstimulated Salivary Flow Rate (USFR) and the Clinical Global Impression of Change (CGI-C) assessed 4 weeks after treatment in the double-blind part of the study. The CGI-C is a seven-point Likert scale with scores ranging from "1=very much improved" to "7=very much worse". The change from baseline (ie, decrease) in USFR at Week 4 was significantly greater for patients treated with Myobloc than in patients on placebo (Table 6). Similarly, CGI-C scores at Week 4 were significantly lower (ie, better) in patients treated with Myobloc than in patients on placebo (Table 7). Chronic sialorrhea was 'much improved' or 'very much improved', according to CGI-C scores at Week 4 post injection, in patients treated with Myobloc 2,500 Units (60%) and Myobloc 3,500 Units (53%) than in patients on placebo (12%).

Figure 2 and Figure 3 show change in the USFR and CGI-C, respectively over the 13-week double-blind part of Study 1. The change from baseline to Week 4 on the USFR and the CGI-C was similar for Myobloc 2,500 Units and 3,500 Units, but there was a trend for more prolonged effect in patients treated with Myobloc 3,500 Units (Figure 2). CGI-C scores over the double-blind period were similar for both dose groups (Figure 3).