醋酸萘法林

介绍

促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂； GnRH的合成十肽类似物（促黄体激素释放激素，促性腺激素）；在结构上与戈舍瑞林，亮丙瑞林和曲普瑞林相关。 ^{1 2 3}

醋酸萘法林的用途

子宫内膜异位症

子宫内膜异位的姑息治疗（例如，缓解疼痛，减少子宫内膜病变）。 ^{2 3 4 5 8}经验仅限于年龄≥18岁的女性连续6个月接受治疗。 ²

性早熟

男女儿童的中枢性早熟（通过激活下丘脑-垂体-性腺轴）（真性早熟，依赖GnRH的性早熟，完全等性性早熟） ^{1 3 6 7 10 12} FDA对此使用）。 ⁷

那法林醋酸盐剂量和给药

一般

• 纳法瑞林给药后延迟局部充血药给药≥2小时。 ^{1 2 15 16}

子宫内膜异位症

• 在开始治疗之前排除妊娠。 ²

• 在月经周期的第二至第四天开始治疗。 ^{2 3 16}

• 推荐剂量不能抑制排卵。使用有效的非激素避孕方法至关重要。 ^{1 2 16}

• 如果头两个月后月经继续出血，请考虑缺乏依从性。 ²如果排除依从性问题，则可以增加剂量。 ² （请参阅剂量：剂量和给药方式下的子宫内膜异位症。）

性早熟

• 在纳法瑞林起始后3-6个月内评估骨龄和生长速度，此后定期评估。 ^{1 6 12}

• 如果垂体-性腺轴缺乏抑制，则考虑不遵守治疗方案。 ¹建议剂量由看护人完成。 ¹如果排除依从性问题，请重新考虑不依赖促性腺激素的性早熟的可能性。 ¹如果两者均排除，则可能增加剂量。 ¹ （请参阅用法用量：用法和用法下的性早熟。）

行政

鼻内吸入

使用计量喷雾泵鼻腔吸入进行管理。 ^{1 2 3 15 16}

给药期间或给药后立即避免打喷嚏。 ^{1 2}

初次使用前，请给鼻吸入器灌注。 ⁹灌注时，将瓶子直立，并快速将泵的侧臂向瓶子下压7-10次，直到出现细微的喷雾为止。 ^{15 16}

给药前清除鼻腔通道。 ⁹

将头稍微向后倾斜，将喷头插入一个鼻孔，然后将喷头指向鼻子的后部。 ^{9 12}快速并牢固地按下并促动鼻孔，同时保持另一个鼻孔闭合并同时通过鼻子吸气。 ⁹从鼻孔取下喷嘴后，保持头部向后倾斜几秒钟。 ⁹如果同一鼻孔显示有其他喷雾剂，请等待30秒钟再重复该步骤。 ^{1 9}

给药后，用温水冲洗喷嘴，同时用手指或软布擦拭喷嘴15秒钟。用软布或薄纸擦干喷嘴。 ^{15 16}

剂量

可用醋酸萘法林制成。剂量以那法瑞林表示。 ^{1 2}

灌注后，市售的鼻泵每次喷雾可释放200 mcg的萘替林，而每个8毫升容器可输送约60喷雾剂。 ²

错过剂量可能会导致突破性出血或排卵，或重新开始青春期发育。 ^{15 16}完全疗效取决于整个治疗期间的剂量依从性。 ^{15 16}

小儿患者

性早熟

鼻内

儿童：早上每个鼻孔喷2次（总计800 mcg），晚上每个鼻孔喷2次（每日总剂量：16​​00 mcg）。 ^{1 3 15}

如果缺乏对垂体-性腺轴的抑制作用，可将剂量增加至3次喷雾（600 mcg），每天交替3次进入交替的鼻孔（每日总剂量：1800 mcg）。 ^1个

继续治疗直至需要恢复青春期。 ^{1 12 15}

大人

子宫内膜异位症

鼻内

≥18岁的女性：每天早上在一个鼻孔中喷1喷（200 mcg），每天晚上在另一个鼻孔中喷1喷（200 mcg）（每日总剂量：400 mcg），连续6个月。 ^{2 3 12 16}

如果经过2个月的治疗后月经仍持续，可以将剂量增加到早晨每个鼻孔喷1次（总计400 mcg），晚上增加每个鼻孔喷1次（每天总剂量：800 mcg）。 ^{2 15}

制造商当前不建议使用其他疗程进行重新治疗。 ² （请参阅“在子宫内膜异位症中的重新治疗”）。

特殊人群

目前没有特殊的人群剂量建议。 ^{1 2}

醋酸萘法林的注意事项

禁忌症

• 对GnRH，那法林，其他GnRH激动剂类似物或制剂中的任何成分的已知超敏反应。 ^{1 2}

• 已知或怀疑怀孕。 ^{1 2} （请参阅“胎儿/新生儿发病率和注意事项下的死亡率”。）

• 哺乳期^{1 2}

• 病因不明的阴道异常出血。 ^{1 2}

警告/注意事项

警告事项

胎儿/新生儿发病率和死亡率

可能造成胎儿伤害；在动物中证明了胚胎毒性和胎儿毒性。 ^{1 2} （请参阅注意事项中的禁忌症。）

在开始治疗前立即排除妊娠。 ²在治疗过程中使用非激素避孕方法。 ^{1 2}如果在怀孕期间使用或如果患者在治疗期间怀孕，请停药并告知其潜在的胎儿危害。 ^{1 2}

尽管那法瑞林通常抑制排卵并停止月经，但仍不能确保避孕，尤其是如果患者错过连续剂量。 ^{1 2}

中枢性性早熟的患者监测

仔细排除性早熟的其他原因（例如，先天性肾上腺增生，睾丸中毒，睾丸肿瘤，其他自发女性化或男性化疾病），并在开始治疗前对中枢性早熟进行诊断。 ^1个

定期监测患者，尤其是在治疗的最初6-8周，以确保依从性和充分的患者反应（即垂体-性腺功能的快速抑制）。 ¹ （请参见“剂量和给药方式”下的“常规”，另请参见“剂量：给药和给药方式下的性早熟”。）

在开始治疗后3至6个月内评估骨龄和生长速度，此后定期评估。 ^{1 6 12}

敏感性反应

报告可能的敏感性反应（例如呼吸急促，胸痛，荨麻疹，皮疹，瘙痒）。 ^{1 2}

主要毒性

垂体中风

垂体中风是垂体性脑梗塞继发的临床综合征（例如头痛，呕吐，视力改变，眼肌麻痹，精神状态改变，可能的心血管衰竭），在施用GnRH激动剂后很少报道。 ^{1 2}大多数病例发生在首次给药的2周内，尽管某些患者在第一个小时内发生。 ^{1 2}需要立即就医。 ^{1 2}

一般注意事项

子宫内膜异位症的内分泌作用

成年女性在治疗的头两个月报告了卵巢囊肿；大多数病例发生在多囊卵巢疾病患者中。 ^{1 2}可自发地（通常在4-6周的治疗）解决;可能需要停药和/或手术干预。 ^{1 2}与18岁以下女性的关联性未知。 ^1个

妇女中椎骨小梁骨矿物质密度和总椎骨质量下降；某些损失可能是不可逆的。 ²同时使用激素替代疗法或双膦酸盐（例如阿仑膦酸盐）可以使与疗法相关的骨矿物质流失最小化，而不会影响子宫内膜异位症治疗的功效。 ¹¹

如果是降低骨矿物质含量的主要危险因素（例如，长期饮酒和/或吸烟，骨质疏松症的家族病史，长期使用可减少骨量的药物（例如，抗惊厥药，皮质类固醇）），请在权衡风险和收益之前仔细评估开始治疗。 ² （请参阅“在子宫内膜异位症中的重新治疗”）。

接受GnRH激动剂治疗前列腺癌的患者患糖尿病的风险可能增加。 ^{13 14}迄今为止尚未进行的评估接受GnRH激动剂的妇女和儿童患糖尿病风险的研究。 ¹³

子宫内膜异位症的再治疗

仅在最初的6个月治疗过程中建立了安全性；因此，制造商不建议重新治疗。 ² （请参阅“注意内膜异位症的内分泌效应”。）

如果考虑在最初的6个月疗程后进行再治疗，请在开始再治疗之前评估骨密度以确保值在正常范围内。 ²对于骨矿物质含量降低的主要危险因素，不建议重复课程。 ²

实验室异常

可能改变血清脂蛋白浓度；甘油三酸酯和总胆固醇升高的风险。 ²

可能发生高磷血症和嗜酸性粒细胞增多。 ²

低钙血症和白细胞减少症可能会发生。 ²

心血管作用

报告了血栓栓塞事件（例如，DVT，PE，MI，中风，TIA）。 ²接受GnRH激动剂治疗前列腺癌的患者发生心血管疾病（例如，心梗，猝死，中风）的风险可能增加。 ^{13 14}迄今为止尚未进行的评估接受GnRH激动剂的妇女和儿童心血管疾病风险的研究。 ¹³

特定人群

怀孕

类X. ^{1 2（}见禁忌和也胎儿/新生儿发病率和注意事项下死亡率。）

哺乳期

尚不知道那法瑞林是否被分配到牛奶中。 ^{1 2}不要在哺乳期妇女使用。 ^{1 2} （请参阅注意事项中的禁忌症。）

儿科用

对于未满18岁的儿童，除治疗中枢性性早熟以外的其他用途，尚无安全性和功效。 ^{1 2 12}

常见不良反应

患有子宫内膜异位症的妇女：潮热（潮红），性欲下降，阴道干燥，头痛，情绪不稳，痤疮，肌痛，乳房缩小，鼻腔刺激。 ^{2 3 4 5 16}

中枢性性早熟的儿童：痤疮，短暂的乳房增大，情绪不稳，阴毛的短暂增加，体味，皮脂溢，潮热（潮红），鼻炎，阴道流血，白色或棕色白带。 ^{1 6}

醋酸萘法林的相互作用

迄今为止，尚无正式的药物相互作用研究。 ^{1 2}

制造商声明不会发生药物相互作用，因为那法瑞林是主要由肽酶而不是CYP微粒体酶降解的肽，并且由于该药物的蛋白质结合有限。 ^{1 2}

特殊药物和实验室检查

那法林乙酸酯药代动力学

吸收性

生物利用度

经鼻给药后迅速吸收到全身循环中。 ^{1 2}

成年女性的平均生物利用度为2.8％（范围为1.2-5.6％）。 ^{1 2}

鼻充血或鼻炎似乎不影响生物利用度。 ^{1 2}

在儿童和成年妇女鼻内给药后，最大血清浓度分别出现在10-45分钟和10-40分钟。 ^{1 2}

分配

程度

尚不知道那法瑞林是否被分配到牛奶中。 ^{1 2}

血浆蛋白结合

在4°C时约80％。 ^{1 2}

消除

淘汰路线

尿液（44-55％）和粪便（19-44％）主要通过代谢产物排出。 ^{1 2}

半衰期

儿童：2.5小时。 ^1个

女：3小时。 ^{1 2}

稳定性

存储

鼻内

鼻溶液

在25°C下直立放置（可能暴露在15–30°C下）。 ^{1 2 15 16}避光； ^{1 2 15 16}不冻结。 ^{15 16}

动作

• GnRH的有效激动类似物；活性比天然GnRH高^{1 2} 。 ^{1 2 3}

• 最初会产生循环水平的雌二醇，睾丸激素，LH和FSH短暂升高。 ^{1 2 3}

• 长期连续给药后（通常在治疗开始后4周），会导致LH和FSH分泌持续减少，睾丸和卵巢类固醇生成显着减少。 ^{1 2 3}

• 在连续服用足够剂量的儿童中，血清LH，睾丸激素和雌二醇的浓度恢复到青春期前的水平，导致继发性特征受到抑制，线性生长和骨骼成熟的速度降低。 ^{1 6 12}最初的雌激素戒断出血可能会发生，通常在治疗开始后≤6周。月经此后应停止。 ¹停止治疗后，效果通常是可逆的。 ^1个

• 在成年女性中，停止治疗后，血清雌二醇，FSH和LH的浓度通常会恢复到治疗前的水平。 ^{3 4}

给病人的建议

• 向患者提供制造商的患者信息副本的重要性。 ^{1 2 15 16}

• 完全遵守那法瑞林剂量对疗效的重要性。 ^{1 2 15 16}如果临床医生增加每日剂量，那么为不间断治疗提供充足供应的重要性。 ^{1 2 15 16}

• 在服用那法林鼻腔溶液期间或之后不打喷嚏的重要性。 ^{1 2 9 15 16}

• 告知患者鼻炎的情况咨询医生。 ^{1 2}如果需要局部鼻腔充血剂，则在那法瑞林后至少2小时使用该充血剂。 ^{1 2 9 15 16}

• 有敏感反应的危险。 ^{1 2}其他不利影响的风险，包括女性骨矿物质密度降低。 ²

• 及时向临床医生报告头痛，呕吐或视觉变化的突然发作的重要性。 ^{1 2}

• 建议有生育能力的妇女在那法瑞林治疗期间使用有效的非荷尔蒙避孕方法（例如，隔膜避孕套，IUD，避孕套）代替荷尔蒙方法。 ^{1 2 16}

• 建议女性避免怀孕，并且在治疗期间不要母乳喂养。 ^{2 16}

• 告知临床医生现有或预期的伴随疗法，包括处方药和非处方药以及任何伴随疾病。 ^{1 2}告知临床医生长期饮酒和/或吸烟的重要性。 ^{2 16}

• 告知患者其他重要的预防信息的重要性。 （请参阅注意事项。）

中央性早熟

• 向性早熟患者提供咨询的重要性是，除非临床医生另有指示，否则每个鼻溶液瓶应使用≤7天。 ¹⁵ 7天结束时，请丢弃瓶子，请勿重复使用。 ¹⁵

• 告知患者和父母/监护人，那法瑞林对儿童的抑制作用是可逆的，并且青春期迹象（例如阴道出血，乳房增大）的最初短暂增加是可能的。 ^1个

• 告知患者和父母/监护人，在治疗的前6周内可能会出现月经不调，即使以前没有月经也是如此；建议在头6周后停止月经量。 ¹⁵

子宫内膜异位症

• 建议子宫内膜异位症妇女在月经开始后的第二天至第四天之间服用第一剂的重要性。 ^{2 16}

• 告知患者每个鼻液瓶应使用≤30天。 ¹⁶ 30天结束时，瓶中会残留少量液体；不要使用剩余的金额。 ¹⁶

• 劝告女性，如果错过连续一剂或多次剂量的药物，可能会发生突破性的出血或排卵（有可能受孕）。 ^{2 9 16}与临床医生联系以排除怀孕的可能性（如果发生）的重要性。 ¹⁶

• 告知患者在治疗的前两个月内可能会出现不规则的阴道斑点或出血；持续时间和强度可能会有所不同。 ^{2 16}在治疗2个月后，如果月经持续，应告知临床医生。 ^{2 16}

• 建议患者在开始治疗之前与临床医生讨论骨质疏松的可能性。 ^{2 16}告知患者重复治疗会增加骨丢失的风险。 ^{2 16}

准备工作

市售药物制剂中的赋形剂可能对某些个体具有重要的临床意义。有关详细信息，请咨询特定的产品标签。

有关一种或多种这些制剂短缺的信息，请咨询ASHP药物短缺资源中心。

对于消费者

适用于那法林：鼻喷雾剂

需要立即就医的副作用

除了其所需的作用，那法林可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用那法瑞林时，如果有下列任何副作用，请立即咨询医生：

比较普遍;普遍上

成人（女）

• 乳房增大
• 月经期间阴道轻度出血，称为斑点
• 月经更长或更重
• 月经之间的阴道出血，称为突破性出血

对于儿童（男）

• 体味
• 阴毛的生长

对于儿童（女）

• 体味
• 乳房增大
• 阴毛的生长
• 月经期间阴道轻度出血，称为斑点
• 月经更长或更重
• 月经之间的阴道出血，称为突破性出血

不常见

• 胸痛
• 皮疹，荨麻疹或伤口，瘙痒
• 皮肤发红

少见或罕见

成人（女）

• 快速或不规则心跳
• 手或脚麻木或刺痛
• 眼睛或关节疼痛
• 皮肤出现斑褐色或暗褐色
• 骨盆腹胀或压痛
• 乳房中意外或过多的牛奶流出
• 异常疲倦或虚弱

发病率未知

成人（女）

• 咳嗽
• 说话困难
• 头晕或头晕
• 双重视野
• 晕倒
• 快速的心跳
• 无法移动手臂，腿部或面部肌肉
• 无法说话
• 恶心
• 手臂，下颌，背部或颈部疼痛或不适
• 手臂或腿部疼痛，发红或肿胀
• 言语缓慢
• 出汗
• 呼吸困难
• 呕吐
• 眼睛或皮肤发黄

发病率未知

• 焦虑或精神抑郁
• 视力改变
• 皮肤发冷，发粘或苍白
• 混乱
• 抽搐
• 头痛
• 心律不齐
• 噩梦或异常生动的梦
• 心律缓慢
• 呕吐
• 弱点

不需要立即就医的副作用

那法瑞林可能会发生一些副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

成人（女）

• 粉刺
• 头皮
• 潮热
• 增加或减少性欲
• 头发生长加快，经常异常分布
• 情绪波动
• 肌肉疼痛
• 油性皮肤
• 性交时的疼痛
• 体重快速增加
• 乳房缩小
• 月经停止
• 脚或小腿肿胀
• 阴道干燥

对于儿童（男）

• 粉刺
• 头皮
• 情绪波动
• 油性皮肤

对于儿童（女）

• 粉刺
• 头皮
• 潮热
• 情绪波动
• 油性皮肤

少见或罕见

成人（女）

• 乳房胀痛
• 头痛（轻度和短暂性）
• 鼻子发炎或流鼻涕
• 精神抑郁症（轻度和短暂性）

对于儿童（男）

• 鼻子发炎或流鼻涕

对于儿童（女）

• 鼻子发炎或流鼻涕
• 白带或棕白色

对于医疗保健专业人员

适用于那法林：鼻喷雾剂

心血管的

很常见（10％或更多）：潮热/潮热（高达90％）

常见（1％至10％）：胸痛，浮肿，高血压/低血压

未报告频率：心pit

上市后报告：动脉血栓栓塞，深静脉血栓形成，心肌梗塞，静脉血栓栓塞^[参考]

潮热通常发生在接受子宫内膜异位症治疗的成年女性中。大约3％的儿童出现短暂性潮热。 ^[参考]

精神科

非常常见（10％或更多）：性欲下降（最高23％），情绪/情感不稳定（最高15％）

常见（1％至10％）：抑郁症，性欲增加，失眠

上市后报告：侵略，愤怒，不耐烦，烦躁，自杀意念，自杀企图^[参考]

泌尿生殖

非常常见（10％或更多）：阴道干燥（高达19％）

常见（1％至10％）：短暂性乳房增大，乳房萎缩/乳房缩小，外阴阴道干燥，人为更年期，子宫出血，阴道流血，白/棕白带

罕见（0.1％至1％）：卵巢囊肿

未报告频率：卵巢过度刺激综合征^[参考]

神经系统

很常见（10％或更多）：头痛（高达18％）

常见（1％至10％）：感觉异常

未报告频率：偏头痛

上市后报告：抽搐，中风，短暂性脑缺血发作^[参考]

皮肤科

非常常见（10％或更多）：痤疮（高达14％）

常见（1％至10％）：阴毛，体臭，皮脂溢，瘙痒，皮疹，荨麻疹，多毛症暂时增加

罕见（0.1％至1％）：脱发^[参考]

呼吸道

常见（1％至10％）：鼻炎，呼吸困难，鼻腔刺激

未报告频率：呼吸急促

上市后报告：间质性肺炎，肺栓塞，肺纤维化^[参考]

肌肉骨骼

常见（1％至10％）：肌痛，骨矿物质密度降低

罕见（0.1％至1％）：关节痛

上市后报告：关节炎症状^[参考]

内分泌

常见（1％至10％）：雌激素缺乏

未报告频率：垂体增大/不对称/垂体改变（大小和形状）

上市后报告：垂体中风^[参考]

新陈代谢

常见（1％至10％）：体重增加/减少

未报告频率：血清碱性磷酸酶升高，总胆固醇/甘油三酸酯升高^[参考]

过敏症

常见（1％至10％）：药物过敏^[参考]

肿瘤的

先天性肾上腺皮质增生患者在停药后8个月出现了肾上腺休息肿瘤。但是，与治疗的相关性不太可能。

在接受治疗的一些儿童中观察到了垂体腺瘤。但是，与治疗的关系尚不清楚。 ^[参考]

未报告频率：睾丸肾上腺休息肿瘤，垂体腺瘤^[参考]

肝的

未报告频率：AST / ALT升高，严重肝损伤^[参考]

眼科

未报告频率：视力模糊^[参考]

其他

上市后报告：哭泣

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

成人子宫内膜异位症的常用剂量

每天2次经鼻200 mcg（喷入1鼻孔1剂）
-最大剂量：800 mcg /天（每天喷入2次鼻孔一次）
-治疗时间：6个月

评论：
-在开始治疗后两个月内出现月经的顺应性患者应考虑将推荐剂量加倍。
-治疗应在月经周期的第二至第四天开始。
-接受推荐剂量的患者应交替使用鼻孔，早上在一个鼻孔内给药，晚上在另一个鼻孔内给药。

用途：处理子宫内膜异位症，包括减轻疼痛和减少子宫内膜异位病灶

正常的小儿性早熟剂量

每天2次经鼻800 mcg（每个鼻孔喷2次）
-最大剂量：1800 mcg /天（每天3次喷入交替的鼻孔3次）

评论：
-如果患者在治疗的前两个月内没有症状缓解，则应评估依从性和促性腺激素依赖性性早熟；如果排除两种病因，则剂量可增加到1800 mcg /天。
-青春期迹象可能在治疗初期出现，但应在第一个月后消失。
-治疗可能会持续到青春期恢复适当为止。

用途：治疗中枢/促性腺激素依赖性性早熟

肾脏剂量调整

数据不可用

肝剂量调整

数据不可用

预防措施

尚未确定治疗18岁以下女性子宫内膜异位症的安全性和有效性。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

行政建议：
-患者在给药期间应稍微向后倾斜头部。
-如果在一个鼻孔中需要多次喷雾，则应将剂量间隔30秒。
-在给药期间/之后立即打喷嚏的患者应考虑重复给药。

储存要求：
-避光和防冻；不使用时请竖立存放。

一般：
-当用于治疗子宫内膜异位症时，该药物通过诱导慢性垂体脱敏而产生更年期样状态。
-应由不育症专家监督排卵刺激。
-在开始治疗前应排除中枢性性早熟患者的其他病因（例如下丘脑/垂体/睾丸肿瘤，颅内压增高，先天性肾上腺增生，睾丸中毒，自发女性化/男性化疾病）。

监控：
-治疗前以及任何错过剂量的患者的妊娠试验
-骨密度，特别是在骨量减少和/或接受2个或更多疗程的高风险患者中
-雌二醇和孕酮的水平，尤其是在排卵或性早熟得到控制的患者中
黄体生成素，特别是对于性早熟的患者
-性早熟治疗患者的生长和骨龄速度
-精神症状的发展/恶化

患者建议：
-如果患者怀孕，打算怀孕或正在哺乳，应建议患者与医疗人员联系；应告知患者在治疗期间使用非激素，无障碍避孕药。
-应指导患者和/或护理人员在治疗过程中保持完全依从性；如果包含的话，使用前应阅读信息手册。
-如果服药依从性，但如果错过服药或发生月经，应告知患者与医护人员联系。
-如果发生鼻塞或鼻炎，患者应联系其医疗保健提供者，以确定适当的治疗方法。局部鼻充血剂应至少间隔30分钟。