Soltamox

Soltamox的适应症和用法

转移性乳腺癌

Soltamox被指定用于治疗患有雌激素受体阳性转移性乳腺癌的成年患者。

乳腺癌的辅助治疗

Soltamox表明：

• 成年早期雌激素受体阳性乳腺癌患者的辅助治疗
• 当用于辅助治疗乳腺癌的成年患者时，减少对侧乳腺癌的发生。

导管癌

对于患有DCIS的成年女性，在进行乳房手术和放疗后，Soltamox可以降低浸润性乳腺癌的风险[见盒装警告和临床研究（14.3） ] 。

高危妇女的乳腺癌发病率降低

Soltamox被证明可以降低罹患乳腺癌高风险的成年女性的乳腺癌发病率。 [请参阅盒装警告和临床研究（14.4） ] 。

Soltamox剂量和给药

转移性乳腺癌

对于乳腺癌患者，Soltamox的建议每日剂量为20至40 mg。每天大于20毫克的剂量应分次服用（早上和晚上）。

乳腺癌的辅助治疗

对于佐剂使用，Soltamox的推荐剂量为每天20 mg，持续5-10年[见临床研究（14.2） ] 。每日剂量大于20 mg不会产生额外的临床益处。

导管癌

对于DCIS患者，Soltamox的推荐剂量为每天20 mg，持续5年。

高危妇女的乳腺癌发病率降低

在降低风险的情况下，Soltamox的推荐剂量为每天20 mg，持续5年。

剂型和优势

Soltamox口服溶液：每10毫升溶液含20毫克他莫昔芬，相当于30.4毫克柠檬酸他莫昔芬。

禁忌症

• 对他莫昔芬或任何其他Soltamox成分有超敏反应（例如，血管性水肿，严重的皮肤反应）的患者禁用Soltamox [见不良反应（6.2） ] 。
• 如果需要治疗的适应症是高危患者的乳腺癌发生率降低或DCIS治疗后浸润性乳腺癌的风险降低，则索他莫克斯是禁用药物，需要同时使用华法林疗法或有深静脉血栓形成或肺栓塞病史的患者[请参阅警告和注意事项（5.2）和药物相互作用（7.2） ]。

警告和注意事项

子宫内膜癌，子宫肉瘤及对子宫的其他影响

子宫内膜癌与子宫肉瘤

他莫昔芬治疗导致包括致命病例在内的子宫恶性肿瘤（子宫内膜腺癌和子宫肉瘤）的发生率有所增加。潜在的机制尚不清楚，但可能与他莫昔芬的雌激素样作用有关。他莫昔芬引起的大多数子宫恶性肿瘤被归类为子宫内膜腺癌。然而，也有子宫肉瘤，包括恶性混合苗勒氏瘤（MMMT）的报道。子宫肉瘤通常与诊断，预后差和生存期短的FIGO分期（III / IV）有关。据报道，长期使用他莫昔芬的患者（≥2年）比不使用子宫肉瘤的频率更高。

及时评估任何接受或以前曾接受过他莫昔芬报告异常阴道出血的患者。接受或以前接受过他莫昔芬治疗的患者应进行年度妇科检查。劝告患者如果遇到任何异常的妇科症状（例如，月经不调，异常阴道流血，阴道分泌物变化或骨盆疼痛或压力），应立即告知医疗人员。没有数据表明对服用他莫昔芬的无症状女性进行常规子宫内膜取样是有益的。

在对NSABP P-1风险降低试验中随机分配的8306名子宫完整的妇女的长期数据（总随访的中位数为6.9年，包括盲法随访）的回顾中，两种腺癌的发生率服用他莫昔芬的妇女子宫肉瘤增加。

• 在盲法随访期间，接受他莫昔芬治疗的女性有36例FIGO I期子宫内膜腺癌（22例为FIGO IA期，13 IB和1 IC），有15例女性接受安慰剂[14例为FIGO I期（9 IA） 5 IB），其中1例为FIGO IV期]。
• 在整个随访过程中，据报道有53例随机分配至他莫昔芬的妇女子宫内膜腺癌（FIGO IA期30例，IB期20例，IC期1例，IIIC期2例，安慰剂组17例（9例）分别是FIGO IA阶段，6个IB阶段，1个IIIC阶段和1个IVB阶段）（每千名女性年的发生率分别为2.20和0.71）。
• 据报道，有4例妇女随机接受他莫昔芬的子宫肉瘤（1例为FIGO IA，1例为FIGO IB，1例为FIGO IIA，1例为FIGO IIIC），另有1例患者随机接受安慰剂（FIGO IA）；每千名女性年的发病率分别为0.17和0.04。在随机接受他莫昔芬治疗的患者中，FIGO IA和IB分别为MMMT和肉瘤。 FIGO II是MMMT； FIGO III是肉瘤；随机分配给安慰剂的1名患者患有MMMT。
• 在另外5项NSABP临床试验中，接受他莫昔芬治疗的妇女中子宫内膜腺癌和子宫肉瘤的发病率也有类似的上升。

在NSABP P-1试验中，与未接受子宫切除术的妇女未接受子宫内膜取样的妇女相比，未接受子宫内膜取样的妇女（未取样的妇女为0.6％，未取样的妇女为0.5％）未改变子宫内膜癌的检出率。

对子宫的非恶性作用

他莫昔芬治疗已报道子宫内膜改变包括增生和息肉的发生率增加。这种增加的发生率和规律表明，其潜在机制与他莫昔芬的部分雌激素作用有关。有接受他莫昔芬治疗的妇女子宫内膜异位和子宫肌瘤的报道。在已接受他莫昔芬治疗的晚期乳腺癌绝经前患者中也观察到了卵巢囊肿。据报道他莫昔芬会引起月经不调或闭经。

血栓栓塞事件

他莫昔芬治疗期间血栓栓塞事件的发生率增加，包括深静脉血栓形成和肺栓塞。当他莫昔芬与化学疗法并用时，血栓栓塞事件的风险会进一步增加。

对于乳腺癌的治疗，应仔细考虑他莫昔芬对有血栓栓塞史的女性的风险和益处。对于患有DCIS的女性以及为降低高危女性的乳腺癌发病率，他莫昔芬在需要同时使用华法林类抗凝治疗的女性或有深静脉血栓形成或肺栓塞病史的女性中是禁忌的。如果发生血栓栓塞事件的体征或症状，建议患者立即就医。

NSABP P-1试验在罹患乳腺癌高风险女性中的数据表明，接受他莫昔芬治疗且无肺栓塞病史的受试者的肺栓塞有统计学上的显着增加（事件：他莫昔芬18例，安慰剂6例；每例的发病率1,000妇女年：0.75他莫昔芬与0.25安慰剂； RR = 3.01，95％CI：1.15至9.27） [参见临床研究（14.4） ]。所有在他莫昔芬组中的三个肺栓塞是致命的。百分之八十七的肺栓塞病例发生在随机分组的至少50岁的女性中。在接受他莫昔芬治疗的妇女中，PE事件发生于治疗开始后的2至60个月（平均= 27个月）之间。

在同一人群中，他莫昔芬组的深静脉血栓形成（DVT）发生非统计学显着性升高（他莫昔芬30例，安慰剂19例；相对风险（RR）= 1.59，95％CI：0.86至2.98）。在≤49岁的女性和≥50岁的女性中，相对风险的增加相同，尽管年轻女性发生的事件较少。发生血栓栓塞事件的妇女有发生第二次相关事件的风险（安慰剂组每25名妇女中有7名，他莫昔芬组48名妇女中有5名），并有血栓栓塞事件和治疗相关并发症的风险（安慰剂组为0 / 25，4 / 48）在他莫昔芬上）。在接受他莫昔芬治疗的妇女中，DVT事件发生于治疗开始后的2到57个月（平均= 19个月）之间。

在NSABP-1试验的一个小型子研究（N = 81）中，筛查妇女的V因子Leiden和凝血酶原突变G20210A似乎没有任何益处，因为该方法可以识别那些可能不适合他莫昔芬治疗的患者。

在NSABP P-1试验中，随机分组接受他莫昔芬治疗的女性的卒中发生率高于随机分组安慰剂的女性（事件：24个安慰剂； 34个他莫昔芬；每千名女性-年的发生率：1.43个他莫昔芬vs 1.00个安慰剂； RR = 1.42，95％CI：0.82至2.51）。安慰剂组的24例中风中有6例被认为是出血性的，他莫昔芬组的34例中风中有10例被认为是出血性的。他莫昔芬组34例中风中有17例被认为是阻塞性的，有7例病因不明。据报道，安慰剂组的24例中风中有14例是闭塞性的，有4例病因不明。安慰剂组三个中风和他莫昔芬组四个中风是致命的。在随机分组时，至少有50岁的女性中有88％的中风。在接受他莫昔芬治疗的妇女中，中风事件发生于治疗开始后的1至63个月（平均= 30个月）之间。

胚胎-胎儿毒性

给孕妇服用他莫昔芬会造成胎儿伤害。有上市后报道服用他莫昔芬的孕妇阴道流血，自然流产，先天缺陷和胎儿死亡。在灵长类动物模型中，他莫昔芬以最大推荐人剂量的2倍给药导致自然流产。在大鼠和兔子的研究中，他莫昔芬的剂量小于或等于人的剂量会导致后代胚胎毒性增加，流产并改变学习行为。此外，啮齿动物模型显示出生殖道的变化通常与两性后代中的己烯雌酚（DES）有关。

告知孕妇胎儿的潜在风险，包括DES综合征的潜在长期风险。劝告有生育潜力的女性在使用他莫昔芬治疗期间以及最后一次给药后的两个月内使用有效的非激素避孕药[见在特定人群中使用（ 8.1，8.3） ] 。

肝癌及对肝的其他影响

肝癌

在瑞典乳腺癌合作组试验中，使用他莫昔芬40 mg /天（推荐剂量的两倍）每天服用2至5年，他莫昔芬治疗组报告了3例肝癌，而观察组则报告了1例[参见临床研究（14.2） ]。在NSABP P-1（有高乳腺癌风险的女性）中据报道有1例肝癌患者被随机分配至他莫昔芬[见临床研究（14.4） ]。

在接受他莫昔芬的动物中已观察到肝细胞癌[见非临床毒理学（13.1） ] 。

对肝的非恶性作用

他莫昔芬与肝酶水平的变化有关，在极少数情况下，还有更严重的肝脏异常，包括脂肪肝，胆汁淤积，肝炎和肝坏死。其中一些严重案件包括死亡。在大多数报道的病例中，与他莫昔芬的关系尚不确定。但是，已经报道了一些积极的挑战和挑战。定期监测肝功能。

在NSABP P-1试验中，观察到肝功能的3至4级变化（SGOT，SGPT，胆红素，碱性磷酸酶）（安慰剂为10，他莫昔芬为6）。没有系统地收集血清脂质。

其他癌症

在临床试验中已经报道了用他莫昔芬治疗乳腺癌后在子宫内膜以外的部位发生的许多第二原发肿瘤。 NSABP B-14（腋窝淋巴结阴性乳腺癌女性的辅助性乳腺癌研究）和P-1研究的数据表明，接受他莫昔芬治疗的患者中其他（非子宫）癌症没有增加[见临床研究（ 14.2，14.4 ） ] 。他莫昔芬是否与其他（非子宫）癌风险增加有关仍是未知的。

转移性乳腺癌患者的高钙血症

与其他其他激素疗法（雌激素和雄激素）一样，在开始使用他莫昔芬治疗后数周内，一些患有骨转移的乳腺癌患者据报道血钙过多。如果发生高钙血症，请适当治疗；如果高钙血症严重，则停用他莫昔芬。

血液学影响

据报道，服用他莫昔芬治疗乳腺癌的患者血小板计数通常降低至50,000-100,000 / mm 3 ，很少降低。在NSABP P-1试验中，使用他莫昔芬的6名女性和使用安慰剂的2名女性的血小板计数降低了3至4级（≤50,000/ mm 3 ）。在患有严重血小板减少症的患者中，发生了出血性发作，但尚不确定这些发作是否归因于他莫昔芬治疗。

已经观察到白细胞减少症，有时与贫血和/或血小板减少症有关。有接受他莫昔芬治疗的患者中性粒细胞减少和全血细胞减少的报道，包括一些严重病例。定期进行全血细胞计数，包括血小板计数。

对眼睛的影响

据报道，接受他莫昔芬治疗的患者存在眼部不适，包括角膜变化，色觉下降，视网膜静脉血栓形成和视网膜病变。也有白内障发生率增加和白内障手术需求的报道。如果出现视觉障碍，应建议患者就医。

在NSABP P-1试验中，观察到基线时无白内障的那些妇女发生白内障的临界危险升高的风险（540他莫昔芬； 483安慰剂； RR = 1.13，95％CI：1.00至1.28）。在这些女性中，他莫昔芬与白内障手术的风险增加有关（101他莫昔芬； 63安慰剂； RR = 1.62，95％CI：1.18至2.22） [参见临床研究（14.4） ] 。在接受试验的所有妇女（基线时有或没有白内障）中，他莫昔芬与白内障手术的风险增加相关（201他莫昔芬； 129安慰剂； RR = 1.58，95％CI：1.26至1.97）。

实验室监控

在使用Soltamox进行治疗期间，定期进行全血细胞计数，包括血小板计数，并定期进行肝功能检查。患有高脂血症的患者可能需要定期监测血浆甘油三酸酯和胆固醇。

不良反应

以下严重不良反应将在下面和标签中的其他地方讨论：

• 子宫恶性肿瘤[请参阅盒装警告，警告和注意事项（5.1）和临床研究（14.4） ]
• 血栓栓塞事件[请参阅盒装警告，警告和注意事项（5.2）和临床研究（14.4） ]
• 胚胎胎儿毒性[请参阅警告和注意事项（5.3） ，以及在特定人群中的使用（ 8.1，8.3） ]
• 肝癌[请参阅警告和注意事项（5.4） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

转移性乳腺癌患者的不良反应

他莫昔芬治疗转移性乳腺癌的患者中，最常见的不良反应是潮热。较少见的其他不良反应是高钙血症，外周水肿，食物异味，瘙痒外阴，抑郁，头晕，头昏眼花，头痛，头发稀疏和/或部分脱发以及阴道干燥。

骨骼，肿瘤疼痛和局部疾病发作增加。患有软组织疾病的患者可能先前存在的病变大小突然增加，有时与病变内和周围明显的红斑和/或新病变发展有关。当它们发生时，开始使用他莫昔芬后不久就可以看到骨痛或疾病发作，并且通常会很快消退。

绝经前妇女转移性乳腺癌

表1总结了将他莫昔芬治疗与卵巢消融治疗的转移性乳腺癌患者中以他莫昔芬治疗与卵巢消融术比较的频率为2％或更高的不良反应发生率。

辅助性乳腺癌的不良反应

在NSABP B-14研究中，患有腋窝淋巴结阴性乳腺癌的妇女在一次外科手术后被随机分配到5年的他莫昔芬每天20 mg或安慰剂治疗[见临床研究（14.2） ]。表2列出了最常见的不良反应（平均随访约6.9年），他莫昔芬比安慰剂更为常见。

在东方合作肿瘤小组（ECOG）辅助性乳腺癌试验中[见临床研究（14.2） ] ，在乳腺癌切除术后的女性中使用了他莫昔芬或安慰剂2年。与安慰剂相比，他莫昔芬显示出较高的潮热发生率（安慰剂为19％，而安慰剂为8％）。除血小板减少症外，两个治疗组中所有其他不良反应的发生率相似，他莫昔芬的发生率为10％，而安慰剂为3％。

在其他辅助研究中[多伦多研究和他莫昔芬辅助试验组织（NATO）]，妇女接受他莫昔芬或不接受治疗[见临床研究（14.2） ] 。在多伦多的研究中，他莫昔芬的患者中出现潮热现象的比例为29％，而未治疗组为1％。在北约试验中，三苯氧胺的女性潮热和阴道流血分别为2.8％和2.0％，而未治疗组分别为0.2％和阴道流血。

阿那曲唑佐剂试验（ATAC：Arimidex，他莫昔芬，单独使用或组合使用）–阿那曲唑与他莫昔芬比较用于早期乳腺癌辅助治疗的研究

在33个月的中位随访中，与他莫昔芬单药治疗相比，在所有患者以及激素受体阳性亚群中，阿那曲唑和他莫昔芬的组合均未显示出疗效。试验终止了联合治疗组。接受阿那曲唑1 mg和他莫昔芬20 mg单药治疗的患者的安全性评估辅助治疗的中位时间分别为59.8和59.6个月。

表3列出了单一药物治疗组在治疗期间或治疗结束后14天内发生的不良反应发生率至少为5％。

基于两种药物的已知药理特性和安全性，在ATAC试验中预先指定了某些不良反应和不良反应组合进行分析（表4）。

导管癌原位不良反应

在患有DCIS的女性中，NSABP B-24试验中不良反应的类型和发生频率与他莫昔芬进行的其他辅助试验中观察到的一致[参见临床研究（14.3） ] 。

罹患乳腺癌高风险女性的不良反应

在NSABP P-1试验中，他莫昔芬组中有5种严重不良反应增加[见警告和注意事项（ 5.1、5.2和5.8）和临床研究（14.4） ] ：

• 子宫内膜癌（他莫昔芬组33例，安慰剂组14例）；
• 肺栓塞（他莫昔芬组18例，安慰剂组6例）；
• 深静脉血栓形成（他莫昔芬组30例，安慰剂组19例）；
• 中风（他莫昔芬组34例，安慰剂组24例）；
• 白内障形成（他莫昔芬组540例，安慰剂组483例），和
• 白内障手术（他莫昔芬组101例，安慰剂组63例）。

表5列出了治疗组在NSABP P-1中观察到的不良反应。仅显示了他莫昔芬比安慰剂更常见的不良反应。

在NSABP P-1试验中，分别接受三苯氧胺和安慰剂治疗的参与者分别有15.0％和9.7％出于医学原因退出了试验，这些原因包括：潮热（分别为3.1％和1.5％）和白带（分别为0.5％和0.1％）。

服用安慰剂的妇女中有28％出现严重潮热，而使用他莫昔芬的妇女中有45％发生严重潮热。安慰剂组的阴道分泌物严重，4.5％，他莫昔芬组的12.3％。

Soltamox相关不良反应

在对健康的绝经和绝经后妇女进行的单剂量药代动力学研究中，Soltamox治疗组的60位可评估受试者中有3位（5％）报告了喉咙不适，而他莫昔芬柠檬酸盐片剂组中没有受试者报告此事件。所有病例均为轻度，在给药后一小时内发生，并在24小时内消失。

上市后经验

在他莫昔芬的批准后使用期间，已经确定了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

皮肤和皮下疾病：多形红斑，史蒂文斯-约翰逊综合征，大疱性天疱疮

呼吸，胸，纵隔疾病：间质性肺炎

免疫系统疾病：过敏反应，包括血管性水肿；在某些情况下，发病时间超过一年。

胃肠道疾病：血清甘油三酸酯水平升高，在某些情况下伴有胰腺炎

转移性乳腺癌患者

性欲减退和阳imp已导致男性患者停用他莫昔芬治疗。在使用他莫昔芬治疗的少精症男性中，LH，FSH，睾丸激素和雌激素水平升高，没有相关的临床变化报道。

药物相互作用

芳香酶抑制剂

阿那曲唑

与单独使用他莫昔芬相比，阿那曲唑和他莫昔芬的组合并未显示出任何益处，并且在所有患者中均应避免[见临床研究（14.2） ] 。在ATAC试验中，与单独使用阿那曲唑相比，在乳腺癌患者中共同使用阿那曲唑和他莫昔芬可使阿那曲唑血浆浓度降低27％。他莫昔芬的浓度没有改变[见临床药理学（12.3） ]。

来曲唑

不建议将来曲唑与他莫昔芬同时使用，因为尚未确定该组合在乳腺癌辅助治疗中的功效。当这些药物共同给药时，他莫昔芬将来曲唑的血浆浓度降低了38％ [参见临床药理学（12.3） ]。

。华法林

当他莫昔芬与华法林联用时，抗凝作用可能会明显增加。密切监测正在服用他莫昔芬以治疗转移性乳腺癌或作为辅助治疗而需要同时使用华法林的患者的凝血指标[见禁忌症（4） ] 。

CYP3A4的诱导剂

在CYP3A4强