适应症的适应症和用法

Ibrance适用于治疗激素受体（HR）阳性，人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的晚期或转移性乳腺癌的成年患者，并与以下药物组合使用：

• 芳香酶抑制剂作为绝经后女性或男性基于内分泌的初始疗法；要么
• 内分泌治疗后疾病进展患者的氟维司群。

智能剂量和管理

推荐剂量和时间表

推荐的Ibrance剂量为125 mg胶囊，每天口服一次，连续21天，然后停药7天，以构成一个完整的28天周期。应当随便吃食物[见临床药理学（12.3） ] 。

与Ibrance一起服用时，建议使用推荐剂量的芳香酶抑制剂。请参考所使用的​​芳香酶抑制剂的完整处方信息。

当与Ibrance一起使用时，氟维司群的推荐剂量为在第1、15、29天和之后每月一次的500 mg给药。请参阅氟维司群的完整处方信息。

应鼓励患者每天大约在同一时间服用Ibrance。

如果患者呕吐或未服药，则不应再服药。下一次处方剂量应在通常时间服用。 Ibrance胶囊应整个吞下（吞下前请勿咀嚼，压碎或打开）。如果胶囊破裂，破裂或其他完好无损，则不得摄入。

根据目前的临床实践标准，使用Ibrance联合氟维司群治疗的绝经前/绝经前妇女也应使用促黄体激素释放激素（LHRH）激动剂进行治疗。

对于使用Ibrance加芳香酶抑制剂联合治疗的男性，请根据当前的临床实践标准考虑使用LHRH激动剂进行治疗。

剂量修改

表1、2和3列出了建议的不良反应剂量调整方法。

患有严重的间质性肺病（ILD）/肺炎的患者，永久停用Ibrance。

如果发生毒性反应，请参考《完整处方信息》以了解内服治疗剂量联合调整指南以及其他相关的安全性信息或禁忌症。

与强效CYP3A抑制剂合用的剂量修饰

避免同时使用强效CYP3A抑制剂，并考虑选择不伴有或很少抑制CYP3A的药物。如果患者必须同时给予一种强CYP3A抑制剂，则将Ibrance剂量减低至每天75 mg。如果停用强效抑制剂，请将Ibrance剂量（抑制剂的半衰期延长至3至5个半衰期）增加至开始强效CYP3A抑制剂之前的剂量[见药物相互作用（7.1）和临床药理学（12.3） ]。 。

肝功能不全的剂量修改

轻度或中度肝功能不全（Child-Pugh A级和B级）的患者无需调整剂量。对于患有严重肝功能不全（Child-Pugh C级）的患者，推荐的Ibrance剂量为75 mg，连续21天，每天一次，然后停药7天，以构成一个完整的28天周期[请参阅特定人群的使用（8.6 ）和临床药理学（12.3） ]。

剂型和优势

125毫克胶囊：不透明，硬明胶胶囊，大小0，带有焦糖盖和瓶身，瓶盖上印有白色墨水“辉瑞”，身体上印有“ PBC 125”白色墨水。

100 mg胶囊：不透明，硬明胶胶囊，大小1，带有焦糖盖和淡橙色的身体，在盖子上打印有白色墨水“辉瑞”，在身体上打印有“ PBC 100”。

75毫克胶囊：不透明，硬明胶胶囊，大小2，淡橙色瓶盖和身体，瓶盖上印有白色墨水“辉瑞”，身体上印有“ PBC 75”白色墨水。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

中性粒细胞减少

在研究1（PALOMA-2）中，中性粒细胞减少症是最常见的不良反应，发生率80％，在研究2（PALOMA-3）中发生率83％。在研究1中，接受Ibrance加来曲唑治疗的患者中中性粒细胞计数降低≥3级，在研究2中，接受Ibrance加氟维司群的患者中有66％的患者中性粒细胞计数降低。中性粒细胞减少症为15天，≥3级中性粒细胞减少症的中位持续时间为7天[见不良反应（6.1） ] 。

在开始进行Ibrance治疗之前，每个周期的开始以及前两个周期的第15天，并按照临床指示，监测全血细胞计数。对于发生3级或4级中性粒细胞减少症的患者，建议中断剂量，减少剂量或延迟开始治疗周期[参见剂量和给药方法（2.2） ] 。

在研究1和研究2中，据报道有1.8％的患者暴露于高热性中性粒细胞减少症。在研究2中观察到因中性粒细胞减少症而导致的死亡。医师应通知患者及时报告任何发烧事件[请参阅患者咨询信息（17） ] 。

间质性肺疾病（ILD）/肺炎

用细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4 / 6）抑制剂（包括Ibrance）与内分泌治疗联用治疗的患者，可能会出现严重，威胁生命或致命的间质性肺病（ILD）和/或肺炎。

在整个临床试验（PALOMA-1，PALOMA-2，PALOMA-3）中，接受Ibrance治疗的患者中有1.0％患有任何级别的ILD /肺炎，有0.1％患有3级或4级，没有死亡病例的报道。在上市后还观察到了其他ILD /肺炎病例，并报告了死亡人数[见不良反应（6.2） ] 。

监测患者的肺部症状，提示ILD /肺炎（例如，低氧，咳嗽，呼吸困难）。对于出现新的或恶化的呼吸道症状并怀疑已发展为肺炎的患者，应立即中断Ibrance并评估患者。患有严重ILD或肺炎的患者应永久停用Ibrance [参见剂量和给药方法（2.2） ] 。

胚胎-胎儿毒性

根据动物研究的发现及其作用机理，将Ibrance应用于孕妇会对胎儿造成伤害。在动物生殖研究中，在器官形成过程中对怀孕的大鼠和兔子施用palbociclib会导致母体暴露时的胚胎-胎儿毒性大于或等于曲线下面积（AUC）人体临床暴露量的4倍。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。劝告有生殖潜力的女性在用Ibrance治疗期间以及最后一次给药后至少3周内使用有效的避孕药[请参见在特定人群中使用（8.1和8.3）和临床药理学（12.1） ] 。

不良反应

标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应：

• 中性粒细胞减少症[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• ILD /肺炎[请参阅警告和注意事项（5.2） ]

临床研究经验

由于临床试验是在不同条件下进行的，因此观察到的不良反应发生率无法直接与其他试验中的发生率进行比较，也可能无法反映临床实践中观察到的发生率。

研究1：Ibrance加来曲唑

接受内分泌治疗的雌激素受体（ER）阳性，HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌患者

在研究1（PALOMA-2）中评估了Ibrance（125 mg /天）加来曲唑（2.5 mg /天）相对于安慰剂加来曲唑的安全性。下述数据反映了研究1中666例ER阳性，HER2阴性的ER阳性晚期乳腺癌患者中444例接受Ibrance的暴露，该患者接受了至少1剂Ibrance加来曲唑的治疗。Ibrance加来曲唑的中位治疗时间为19.8。安慰剂加来曲唑组的中位治疗时间为13.8个月。

在接受Ibrance加来曲唑治疗的患者中，有36％的患者因任何程度的不良反应而导致剂量减少。研究1中的来曲唑不允许降低剂量。

444名接受Ibrance加来曲唑治疗的患者中有43名（9.7％）永久终止与不良反应相关的治疗，而接受安慰剂加来曲唑治疗的222名患者中有13名（5.9％）发生了永久停药。接受Ibrance加来曲唑治疗的患者导致永久停药的不良反应包括中性粒细胞减少症（1.1％）和丙氨酸转氨酶增加（0.7％）。

在Ibrance加来曲唑组中，患者出现的最常见不良反应（≥10％），其下降频率是中性粒细胞减少症，感染，白细胞减少症，疲劳，恶心，脱发，口腔炎，腹泻，贫血，皮疹，乏力，血小板减少，呕吐，食欲不振，皮肤干燥，发热和消化不良。

以降频频率接受Ibrance加来曲唑治疗的患者中，最频繁报告的≥3级不良反应（≥5％）为中性粒细胞减少，白细胞减少，感染和贫血。

表4列出了在研究1中接受Ibrance加来曲唑或安慰剂加来曲唑治疗的患者的不良反应（≥10％）。

在研究1中，接受Ibrance加来曲唑治疗的患者总发生率＜10.0％时发生的其他不良反应包括丙氨酸转氨酶增加（9.9％），天冬氨酸转氨酶增加（9.7％），鼻epi（9.2％），流泪增加（5.6％） ，干眼（4.1％），视力模糊（3.6％）和发热性中性粒细胞减少症（2.5％）。

研究2：Ibrance加上氟维斯特兰

HR阳性，HER2阴性晚期或转移性乳腺癌患者，在接受辅助或转移性内分泌治疗后或之后疾病进展

在研究2（PALOMA-3）中，评估了Ibrance（125 mg /天）加氟维司群（500 mg）与安慰剂加氟维司群的安全性。下述数据反映了研究2中517例HR阳性，HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌患者中至少345例接受Ibrance的暴露，这些患者至少接受了1剂Ibrance加氟维司汀的治疗。疗程为10.8个月，而安慰剂加氟维司群的中位治疗时间为4.8个月。

在接受Ibrance加氟维司群治疗的患者中，有36％的患者因任何级别的不良反应而导致剂量减少。研究2中不允许氟维司群减少剂量。

接受Ibrance加氟维司群的345例患者中有19例（6％）永久终止与不良反应相关的治疗，而接受安慰剂加氟维司汀的172例患者中有6例（3％）永久终止。那些接受Ibrance加氟维司群治疗的患者导致停用的不良反应包括疲劳（0.6％），感染（0.6％）和血小板减少症（0.6％）。

在Ibrance加氟维司群中，按下降频率报告的患者中最常见的不良反应（≥10％）是中性粒细胞减少，白细胞减少，感染，疲劳，恶心，贫血，口腔炎，腹泻，血小板减少，呕吐，脱发，皮疹，食欲下降和发热。

接受Ibrance加氟维司群降频的患者中，最常报告的≥3级不良反应（≥5％）为中性粒细胞减少和白细胞减少。

表6列出了在研究2中接受Ibrance加氟维司群或安慰剂加氟维司群的患者的不良反应（≥10％）。

在研究2中，接受Ibrance加氟维司群治疗的总发生率＜10.0％的患者发生的其他不良反应包括乏力（7.5％），天冬氨酸转氨酶升高（7.5％），味觉不良（6.7％），鼻epi（6.7％），流泪增加（6.4％），皮肤干燥（6.1％），丙氨酸转氨酶增加（5.8％），视力模糊（5.8％），干眼症（3.8％）和发热性中性粒细胞减少症（0.9％）。

上市后经验

在Ibrance的批准后使用过程中，已经确定了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

呼吸系统疾病：间质性肺疾病（ILD）/非感染性肺炎。

HR阳性，HER2阴性晚期或转移性乳腺癌的男性患者

基于售后报告和电子健康记录中的有限数据，接受Ibrance治疗的男性的安全性与接受Ibrance治疗的女性的安全性一致。

药物相互作用

Palbociclib主要由CYP3A和磺基转移酶（SULT）酶SULT2A1代谢。在体内，palbociclib是CYP3A的时间依赖性抑制剂。

可能增加Palbociclib血浆浓度的药物

CYP3A抑制剂的作用

在健康受试者中，强效CYP3A抑制剂（伊曲康唑）的共同给药会使palbociclib的血浆暴露增加87％。避免同时使用强效CYP3A抑制剂（例如克拉霉素，茚地那韦，伊曲康唑，酮康唑，洛匹那韦/利托那韦，奈法唑酮，奈非那韦，泊沙康唑，利托那韦，沙奎那韦，特拉普韦，替利罗霉素和伏立康唑）。 Ibrance治疗期间避免使用柚子或柚子汁。如果不能避免Ibrance与强效CYP3A抑制剂的共同给药，请降低Ibrance的剂量[见剂量和给药方法（2.2）和临床药理学（12.3） ] 。

可能降低Palbociclib血浆浓度的药物

CYP3A诱导剂的作用

在健康受试者中并用一种强CYP3A诱导剂（利福平）可使palbociclib的血浆暴露降低85％。避免同时使用强效CYP3A诱导剂（例如苯妥英，利福平，卡马西平，enzalutamide和圣约翰草） [见临床药理学（12.3） ] 。

Palbociclib可能改变血浆浓度的药物

与单独服用咪达唑仑相比，在健康受试者中，咪达唑仑与多剂量Ibrance的共同给药可使咪达唑仑的血浆暴露增加61％。可能需要减少具有较窄治疗指数的CYP3A敏感底物的剂量（例如，阿芬太尼，环孢菌素，二氢麦角胺，麦角胺，依维莫司，芬太尼，匹莫西德，奎尼丁，西罗莫司和他克莫司），因为Ibrance可能会增加其暴露[见[临床药理学（12.3） 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

基于动物研究的发现及其作用机理，当给孕妇服用Ibrance会造成胎儿伤害[参见临床药理学（12.1） ] 。孕妇没有可用的数据来告知与药物相关的风险。在动物生殖研究中，在器官发生过程中对怀孕的大鼠和兔子施用palbociclib会导致母体暴露时胚胎-胎儿毒性大于或等于基于AUC的人类临床暴露的4倍[参见数据] 。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％–4％和15％–20％。

数据

动物资料

在雌性大鼠的生育力和早期胚胎发育研究中，palbociclib在交配之前一直口服15天，直到怀孕的第7天，当母体全身暴露量约300 mg / kg / day时，剂量不会引起胚胎毒性，剂量最高为300 mg / kg / day推荐剂量下人体暴露量（AUC）的两倍。

在大鼠和兔子的胚胎-胎儿发育研究中，怀孕的动物在器官发生期间分别接受了高达300 mg / kg /天和20 mg / kg /天的口服剂量的palbociclib。 300 mg / kg /天的母体毒性剂量在大鼠中具有胎儿毒性，导致胎儿体重减少。在大鼠中≥100 mg / kg / day的剂量，骨骼变化的发生率增加（在第七个颈椎中出现肋骨的发生率增加）。在兔子的母体毒性剂量为20 mg / kg / day时，骨骼变化的发生率增加，包括前肢中的小指骨。在大鼠中为300 mg / kg /天，在兔子中为20 mg / kg /天，孕妇的全身暴露分别是推荐剂量下人暴露（AUC）的4倍和9倍。

据报道，由于严重的贫血，CDK4 / 6双敲除小鼠在胎儿发育的晚期阶段（妊娠第14.5天出生）死亡。但是，由于靶标抑制程度的差异，基因敲除小鼠数据可能无法预测对人类的影响。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中palbociclib的存在，其对产奶量或母乳喂养婴儿的影响的信息。由于使用Ibrance进行母乳喂养的婴儿有发生严重不良反应的可能性，因此建议哺乳期妇女在用Ibrance进行治疗期间以及最后一次用药后3周内不要母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

验孕

根据动物研究，当给孕妇服用Ibrance时，可能会造成胎儿伤害[请参见“在特定人群中使用（8.1）”] 。具有生殖潜能的女性在开始用Ibrance治疗之前应进行妊娠试验。

避孕

女性

当给孕妇服用时，聪慧会造成胎儿伤害[见在特定人群中使用（8.1） ] 。劝告有生殖潜力的女性在用Ibrance治疗期间以及末次给药后至少3周内使用有效的避孕方法。

雄性

由于有潜在的遗传毒性，建议具有生殖潜力的男性伴侣和女性生殖伴侣在进行Ibrance治疗期间和最后一次给药后的3个月内使用有效的避孕药[见非临床毒理学（13.1） ] 。

不孕症

雄性

根据动物研究，Ibrance可能会损害具有生殖潜力的男性的生育能力[请参见非临床毒理学（13.1） ] 。

儿科用

尚未研究Ibrance在儿科患者中的安全性和有效性。

在胰腺癌中发现了与胰脏变化（胰岛细胞空泡），眼（白内障，晶状体变性），肾脏（肾小管空泡，慢性进行性肾病）和脂肪组织（萎缩）相关的葡萄糖代谢改变（糖尿，高血糖，胰岛素减少）。对大鼠进行27周重复剂量毒理学研究，该研究在研究开始时未成熟，在口服palbociclib剂量≥30 mg / kg / day时在男性中最为普遍（约为建议剂量下成人暴露量[AUC]的11倍） ）。在一项为期15周的未成熟大鼠重复剂量毒理学研究中，其中一些发现（糖尿/高血糖，胰岛细胞空泡和肾小管空泡）的发生率和严重性较低。在一项为期27周的重复剂量毒理学研究中，在研究开始时已经成熟的大鼠中以及在重复剂量毒理学研究中的狗中，并未发现葡萄糖代谢改变或胰腺，眼，肾和脂肪组织的相关变化。持续39周。

在大鼠中观察到与葡萄糖代谢改变无关的牙齿中的毒性。给予100 mg / kg palbociclib 27周（约为推荐剂量的成人暴露量[AUC]的15倍）会导致门牙生长异常（变色，成釉细胞变性/坏死，单核细胞浸润）。尚未在幼兽中评估对小儿患者潜在关注的其他毒性。

老人用

在研究1的444位接受Ibrance的患者中，年龄≥65岁的患者有181位（41％），年龄≥75岁的患者有48位（11％）。在研究2的347位接受Ibrance的患者中，年龄≥65岁的患者有86位（25％），年龄≥75岁的患者有27位（8％）。在这些患者和年轻患者之间未观察到Ibrance安全性或有效性的总体差异。

肝功能不全

轻度或中度肝功能不全（Child-Pugh A级和B级）的患者无需调整剂量。对于患有严重肝功能不全（Child-Pugh C级）的患者，推荐的Ibrance剂量为75 mg，连续21天，每天一次，然后停药7天，以构成一个完整的28天周期[请参阅剂量和给药方法（2.2） ] 。根据一项针对不同肝功能患者的药代动力学试验，在轻度肝功能不全患者（Child-Pugh A级）中，palbociclib的未结合暴露（未结合的AUC INF ）降低了17％，而在轻度肝损伤的患者中，其升高了34％和77％相对于肝功能正常的受试者，分别患有中度（Child-Pugh B级）和严重（Child-Pugh C级）的受试者。相对于肝功能正常的受试者，轻度，中度和重度肝损伤的峰值palbociclib未结合暴露量（未结合C max ）分别增加7％，38％和72％ [请参见临床药理学（12.3） ] 。

查看有关芳香酶抑制剂或氟维司群的完整处方信息，以了解与肝功能损害相关的剂量调整。

肾功能不全

轻度，中度或重度肾功能不全（CrCl> 15 mL / min）的患者无需调整剂量。根据一项针对不同程度肾功能的受试者进行的药代动力学试验，轻度（60 mL / min≤CrCl <90 mL / min），中度palbociclib总暴露量（AUC INF ）分别增加39％，42％和31％相对于肾功能正常的受试者，分别（30 mL / min≤CrCl <60 mL / min）和严重（CrCl <30 mL / min）肾功能损害。相对于肾功能正常的受试者，轻度，中度和重度肾功能不全患者的峰值palbociclib暴露量（C max ）分别增加了17％，12％和15％。尚未在需要血液透析的患者中研究palbociclib的药代动力学[见临床药理学（12.3） ] 。

过量

没有已知的Ibrance解毒剂。过量服用Ibrance的治疗应包括一般支持措施。

清晰度描述

口服的Ibrance胶囊含有125 mg，100 mg或75 mg palbociclib，一种激酶抑制剂。 palbociclib的分子式为C 24 H 29 N 7 O 2 。分子量为447.54道尔顿。化学名称为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-{[5-（哌嗪-1-基）吡啶-2-基]氨基}吡啶基[2,3- d ]嘧啶-7（8 H ）-一，其结构式为：

Palbociclib是一种黄色至橙色粉末，pKa为7.4（仲哌嗪氮）和3.9（吡啶氮）。在pH等于或低于4时，palbociclib表现为高溶解度化合物。高于pH 4时，药物的溶解度显着降低。

非活性成分：微晶纤维素，一水乳糖，羟乙酸淀粉钠，胶体二氧化硅，硬脂酸镁和硬明胶胶囊壳。浅橙色，浅橙色/焦糖和焦糖不透明胶囊壳包含明胶，红色氧化铁，黄色氧化铁和二氧化钛；印刷油墨包含虫胶，二氧化钛，氢氧化铵，丙二醇和二甲硅油。

Ibrance-临床药理学

作用机理

Palbociclib是细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4和6的抑制剂。细胞周期蛋白D1和CDK4 / 6在导致细胞增殖的信号传导途径的下游。在体外，palbociclib通过阻止细胞从G1期进入细胞周期的S期，减少了雌激素受体（ER）阳性乳腺癌细胞系的细胞增殖。与治疗组相比，使用palbociclib和抗雌激素的组合治疗乳腺癌细胞系可导致视网膜母细胞瘤（Rb）蛋白磷酸化降低，从而导致E2F表达和信号传导减少，以及生长停滞增加