图基萨

Tukysa的适应症和用法

Tukysa被指定与曲妥珠单抗和卡培他滨联合用于治疗患有晚期不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌的成年患者，包括脑转移患者，这些患者已在转移环境中接受了一种或多种先前的基于抗HER2的治疗方案。

Tukysa剂量和给药

推荐剂量

Tukysa的推荐剂量为300 mg，每天口服两次，与曲妥珠单抗和卡培他滨合用，直至疾病进展或出现不可接受的毒性[见临床研究（14） ] 。

劝告患者吞咽整个Tukysa片剂，在吞咽前不要咀嚼，压碎或分裂。如果片剂破裂，破裂或不完整，则建议患者不要摄入片剂。

建议患者每天大约有十二个小时的间隔时间吃或不吃Tukysa。

如果患者呕吐或错过了一定剂量的Tukysa，请指示患者在其通常的预定时间服用下一剂。

当与Tukysa联合使用时，卡培他滨的推荐剂量为1000 mg / m 2 ，每天两次，饭后30分钟内服用。 Tukysa和卡培他滨可以同时服用。有关其他信息，请参阅曲妥珠单抗和卡培他滨的完整处方信息。

不良反应的剂量调整

表1和表2提供了建议的Tukysa减少剂量和不良反应剂量调整方法。有关这些药物剂量调整的信息，请参阅曲妥珠单抗和卡培他滨的完整处方信息。

无法耐受每天两次口服150 mg的患者，永久停用Tukysa。

严重肝功能不全的剂量调整

对于患有严重肝功能不全（Child-Pugh C）的患者，建议每天两次口服减量至200 mg [参见《特定人群的使用》（8.7） ，《临床药理学》（12.3） ] 。

与强效CYP2C8抑制剂同时使用的剂量修改

避免将强CYP2C8抑制剂与Tukysa同时使用。如果不能避免与强效CYP2C8抑制剂同时使用，则将推荐剂量减低至100 mg，每天口服两次。停用强效CYP2C8抑制剂3个消除半衰期后，恢复启动抑制剂前服用的Tukysa剂量[见药物相互作用（7.2） ，临床药理学（12.3） ] 。

剂型和优势

平板电脑：

• 50毫克：圆形，黄色，薄膜包衣，在一侧凹陷有“ TUC”，在另一侧凹陷有“ 50”。
• 150毫克：椭圆形，黄色，薄膜包衣，在一侧凹有“ TUC”，在另一侧凹有“ 150”。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

腹泻

Tukysa可引起严重的腹泻，包括脱水，低血压，急性肾损伤和死亡[见不良反应（6.1） ] 。在HER2CLIMB中，接受Tukysa的患者中有81％经历了腹泻，其中12％的3级腹泻和0.5％的4级腹泻。两名患有4级腹泻的患者随后均死亡，腹泻是导致死亡的原因。第一次腹泻发作的中位时间为12天，解决腹泻的中位时间为8天。腹泻导致6％的患者减少了Tukysa的剂量，导致1％的患者停用了Tukysa。 HER2CLIMB不需要预防性使用止泻药。

如果出现腹泻，请按照临床指示进行腹泻治疗。根据临床指示执行诊断测试，以排除其他引起腹泻的原因。根据腹泻的严重程度，中断剂量，然后降低剂量或永久中止Tukysa [参见剂量和用法（2.2） ] 。

肝毒性

Tukysa可引起严重的肝毒性[见不良反应（6.1） ] 。在HER2CLIMB中，接受Tukysa的患者中8％的ALT增加> 5×ULN，6％的AST增加> 5×ULN，1.5％的胆红素增加> 3×ULN（≥3）。肝毒性导致8％的患者减少了Tukysa的剂量，而1.5％的患者中止了Tukysa的剂量。

在开始Tukysa之前，治疗期间每3周并根据临床指示监测ALT，AST和胆红素。根据肝毒性的严重性，中断剂量，然后降低剂量或永久中止Tukysa [请参阅剂量和给药方法（2.2） ] 。

胚胎-胎儿毒性

根据动物研究的发现及其作用机理，当孕妇服用Tukysa时可能引起胎儿伤害。在动物生殖研究中，在器官形成过程中向怀孕的大鼠和兔子服用妥卡替尼会导致胚胎死亡，降低胎儿体重和胎儿异常，而孕产妇的暴露量大于或等于推荐剂量下人类暴露量（AUC）的1.3倍。

建议孕妇和具有生殖能力的女性对胎儿的潜在危险。劝告有生殖潜力的女性在接受Tukysa治疗期间以及最后一次给药后至少1周内使用有效的避孕方法。建议男性患者繁殖潜力与Tukysa治疗期间使用有效避孕的女性伴侣和最后一次给药后至少1周[见特殊人群中使用（8.1 ， 8.3 ）]。

Tukysa与曲妥珠单抗和卡培他滨联合使用。有关妊娠和避孕的信息，请参阅曲妥珠单抗和卡培他滨的完整处方信息。

不良反应

标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应：

• 腹泻[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 肝毒性[见警告和注意事项（5.2 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

HER2阳性转移性乳腺癌

HER2CLIMB

在HER2CLIMB中评估了Tuk​​ysa与曲妥珠单抗和卡培他滨合用的安全性[参见临床研究（14） ]。患者接受每日两次300mg Tukysa加曲妥珠单抗和卡培他滨（n = 404）或安慰剂加曲妥珠单抗和卡培他滨（n = 197）。 Tukysa臂的中位治疗时间为5.8个月（范围：3天，2.9年）。

接受Tukysa治疗的患者中有26％发生了严重的不良反应。接受Tukysa的患者中≥2％的严重不良反应为腹泻（4％），呕吐（2.5％），恶心（2％），腹痛（2％）和癫痫发作（2％）。接受Tukysa治疗的患者中有2％发生致命的不良反应，包括猝死，败血症，脱水和心源性休克。

接受Tukysa治疗的患者中有6％发生不良反应，导致治疗中断。导致≥1％的患者中止Tukysa治疗的不良反应为肝毒性（1.5％）和腹泻（1％）。

接受Tukysa治疗的患者中有21％发生不良反应，导致剂量降低。 ≥2％的患者导致Tukysa剂量减少的不良反应为肝毒性（8％）和腹泻（6％）。

接受Tukysa（≥20％）的患者最常见的不良反应是腹泻，掌-红肿，恶心，疲劳，肝毒性，呕吐，口腔炎，食欲下降，腹痛，头痛，贫血和皮疹。

表3总结了HER2CLIMB中的不良反应。

肌酐增加

在用Tukysa治疗的前21天内，血清肌酐的平均增加量为32％。血清肌酐的增加在整个治疗过程中持续存在，并且在治疗完成后是可逆的。如果观察到血清肌酐持续升高，则考虑使用其他肾功能标志物[见临床药理学（12.3） ] 。

药物相互作用

其他药物对塔基萨的影响

表5总结了其他药物对Tukysa的作用。

塔基萨对其他药物的影响

表6总结了Tukysa对其他药物的作用。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

Tukysa与曲妥珠单抗和卡培他滨联合使用。有关妊娠信息，请参阅曲妥珠单抗和卡培他滨的完整处方信息。

根据动物中的发现及其作用机理，塔基萨对孕妇给药可引起胎儿伤害[见临床药理学（12.1） ] 。目前尚无有关孕妇使用Tukysa的人类数据来告知与药物相关的风险。在动物生殖研究中，在器官形成过程中向怀孕的大鼠和家兔施用图卡替尼可导致胚胎-胎儿死亡率，降低的胎儿体重和胎儿异常（孕产妇暴露>推荐剂量下人暴露（AUC）的1.3倍） （参见数据） 。建议孕妇和具有生殖潜力的女性对胎儿的潜在危险。

对于所指示的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％-4％和15％-20％。

数据

动物资料

在先期胚胎-胎儿发育研究中，怀孕的大鼠和兔子在器官发生期间接受的口服剂量达150 mg / kg / day的图卡替尼。

在大鼠中，图卡替尼的口服给药≥90 mg / kg / day时会产生母体毒性（体重减轻，体重增加减少，食物消耗少）。胎儿影响包括≥90 mg / kg /天的活胎儿数量减少，胎儿体重减少和胎儿异常（骨骼变异增加，骨化不完全）（约为基于AUC推荐剂量的人暴露量的3.5倍）。

在兔子中，口服≥90mg / kg /天的剂量的图卡替尼可导致吸收增加，活体胎儿的百分比降低以及骨骼，内脏和外部畸形，这是基于AUC的推荐剂量下人暴露量的1.3倍）。胎儿异常包括头部呈圆顶状，大脑扩张，额骨和顶骨骨化不完全以及顶骨上有一个洞。

哺乳期

风险摘要

Tukysa与曲妥珠单抗和卡培他滨联合使用。有关泌乳的信息，请参阅曲妥珠单抗和卡培他滨的完整处方信息。

没有关于人或动物奶中存在曲妥替尼或其代谢产物的数据，或对母乳喂养的孩子或产奶量的影响的数据。由于母乳喂养的孩子可能会出现严重的不良反应，因此建议女性在接受Tukysa治疗期间以及最后一次给药后至少1周内不要母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

当给孕妇服用时，Tukysa可能会造成胎儿伤害[请参见“在特定人群中使用（8.1）” ] 。 Tukysa与曲妥珠单抗和卡培他滨联合使用。有关避孕和不育的信息，请参阅曲妥珠单抗和卡培他滨的完整处方信息。

验孕

在开始使用Tukysa治疗之前，请验证具有生殖潜力的女性的怀孕状况。

避孕

女性

劝告有生殖潜力的女性在接受Tukysa治疗期间以及最后一次给药后至少1周内使用有效的避孕方法。

雄性

建议具有生殖潜能的女性伴侣的男性患者在接受Tukysa治疗期间以及最后一次给药后至少1周内使用有效的避孕方法。

不孕症

根据动物研究的结果，Tukysa可能会损害男性和女性的生育能力[请参见非临床毒理学（13.1） ] 。

儿科用

尚未确定Tukysa在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

在HER2CLIMB中，接受Tukysa的82例患者≥65岁，其中8例≥75岁。 ≥65岁的患者接受Tukysa的严重不良反应发生率为34％，低于65岁的患者为24％。接受Tukysa和65岁以上患者中最常见的严重不良反应是腹泻（9％），呕吐（6％）和恶心（5％）。与年轻患者相比，对于≥65岁的患者，没有观察到Tukysa有效性的总体差异。 ≥75岁的患者很少，无法评估疗效或安全性的差异。

肾功能不全

不推荐在严重肾功能不全的患者（根据Cockcroft-Gault方程估算，CLcr <30 mL / min）中不建议将Tukysa与卡培他滨和曲妥珠单抗联合使用，因为卡培他滨是严重肾功能不全患者的禁忌症。有关严重肾功能不全的其他信息，请参阅卡培他滨的全部处方信息。

对于轻度或中度肾功能不全（肌酐清除率[CLcr] 30至89 mL / min）的患者，建议不调整剂量。

肝功能不全

严重肝功能不全（Child-Pugh C）患者的图卡替尼暴露量增加。减少重度（Child-Pugh C）肝功能不全患者的Tukysa剂量[请参阅剂量和给药方法（2.3） ，临床药理学（12.3） ] 。

对于轻度（Child-Pugh A）或中度（Child-Pugh B）肝功能不全的患者，无需调整Tukysa的剂量。

Tukysa说明

图卡替尼是一种激酶抑制剂。化学名称为（N4-（4-（[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-酰氧基）-3-甲基苯基）-N6-（4,4-二甲基-4,5 -二氢恶唑-2-基）喹唑啉-4,6-二胺，分子式为C 26 H 24 N 8 O 2 ，分子量为480.52 g / mol，化学结构如下：

Tukysa（tucatinib）以50毫克和150毫克薄膜包衣片剂的形式口服使用，并含有以下非活性成分：

片剂核心：共聚维酮，交聚维酮，氯化钠，氯化钾，碳酸氢钠，胶体二氧化硅，硬脂酸镁和微晶纤维素。

涂层：黄色漆膜：聚乙烯醇，二氧化钛，聚乙二醇/聚乙二醇，滑石粉和未辐照的黄色氧化铁。

每粒Tukysa 50 mg片剂含有10.10 mg（0.258 mEq）钾和9.21 mg（0.401 mEq）钠。

每片Tukysa 150 mg片剂含有30.29 mg（0.775 mEq）钾和27.64 mg（1.202 mEq）钠。

Tukysa-临床药理学

作用机理

图卡替尼是HER2的酪氨酸激酶抑制剂。在体外，图卡替尼抑制HER2和HER3的磷酸化，从而抑制下游MAPK和AKT信号传导以及细胞增殖，并在表达HER2的肿瘤细胞中显示出抗肿瘤活性。在体内，图卡替尼抑制表达HER2的肿瘤的生长。图卡替尼和曲妥珠单抗的组合与单独使用任何一种药物相比，在体外和体内均显示出增加的抗肿瘤活性。

药效学

暴露反应关系

图卡替尼的暴露-反应关系和药效学反应的时间过程尚未完全表征。

心脏电生理学

每天两次口服300 mg推荐剂量的Tukysa治疗后，未检测到QTc的大幅度平均增加（即> 20 ms）。

药代动力学

图卡替尼AUC 0-INF和C max在50 mg至300 mg（批准的推荐剂量的0.17至1倍）的剂量范围内成比例增加。在每天两次给予Tukysa 300 mg连续14天后，Tucatinib的AUC表现出1.7倍的累积，C max表现出1.5倍的累积。达到稳定状态的时间约为4天。

吸收性

图卡替尼血药浓度达到峰值的中位时间约为2小时（范围为1至4小时）。

食物的影响

在高脂餐后（约58％的脂肪，26％的碳水化合物和16％的蛋白质）对11位受试者进行单次口服Tukysa口服给药后，平均AUC 0-INF增加了1.5倍，T max改变了从1.5小时到4小时，并且C max不变。食物对妥卡替尼药代动力学的影响在临床上没有意义。

分配

图卡替尼的几何平均表观分布体积（CV％）约为1670 L（66％）。在临床相关浓度下血浆蛋白结合率为97.1％。

消除

图卡替尼的几何平均（CV％）半衰期约为8.5（21％）小时，表观清除率为148 L / h（55％）。

代谢

Tucatinib主要经由CYP2C8代谢，而经由CYP3A代谢的程度较小。

排泄

单次口服300 mg放射性标记的图卡替尼后，粪便中回收了总放射性标记剂量的约86％（不变剂量的图卡替尼占给药剂量的16％），尿液中回收了4.1％，在13天内总回收率达到90％给药后。在血浆中，约有76％的血浆放射性没有改变，有19％归因于鉴定出的代谢产物，约5％未分配。

特定人群

年龄（<65（n = 211）;≥65（n = 27）），白蛋白（25至52 g / L），肌酐清除率（肌酐清除率[CLcr] 60至89 mL / min（n = 89）; CLcr 30至59 mL / min（n = 5）），体重（41至138 kg）和种族（白人（n = 168），黑人（n = 53）或亚洲人（n = 10））没有对图卡替尼暴露量具有临床意义的影响。

肾功能不全

在轻至中度肾功能不全（Cockcroft-Gault肌酐清除率：30至89 mL / min）的患者中，未观察到图卡替尼药代动力学的临床显着差异。严重肾功能不全（肌酐清除率：<30 mL / min）对托卡替尼药代动力学的影响尚不清楚。

肝功能不全

轻度（Child-Pugh A）和中度（Child-Pugh B）肝功能损害对图卡替尼暴露无临床相关影响。与具有正常肝功能的受试者相比，患有严重（Child-Pugh C）肝功能不全的受试者的图卡替尼AUC 0-INF增加了1.6倍。

药物相互作用研究

临床研究

当与奥美拉唑（质子泵抑制剂）或甲苯磺丁酰胺（敏感的CYP2C9底物）并用时，未观察到图卡替尼药代动力学的临床显着差异。

体外研究

细胞色素P450（CYP）酶。

尿苷二磷酸（UDP）-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）酶：图卡替尼不是UGT1A1的抑制剂。

运输系统：图卡替尼是P-gp和BCRP的底物，但不是OAT1，OAT3，OCT1，OCT2，OATP1B1，OATP1B3，MATE1，MATE2-K或BSEP的底物。

图卡替尼抑制MATE1 / MATE2-K介导的二甲双胍转运和OCT2 / MATE1介导的肌酐转运。在临床研究中使用图卡替尼观察到的血清肌酐增加是由于通过OCT2和MATE1抑制了肌酐的肾小管分泌。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未对图卡替尼进行致癌性研究。

在体外细菌反向突变（Ames）分析中，图卡替尼不具有致突变性。在体外染色体畸变试验或体内小鼠骨髓微核试验中，图卡替尼均无致死性。

尚未对动物进行生育力研究。在长达13周的重复剂量毒性研究中，雌性大鼠剂量≥6 mg / kg / kg时，黄体/黄体囊肿减少，卵巢间质细胞增多，子宫萎缩和阴道粘液增多。一天（基于AUC的推荐剂量，约为人体暴露量的0.1倍）。在≥120 mg / kg /天的雄性大鼠中观察到睾丸的睾丸萎缩和水肿以及附睾中的少精子细胞/生殖细胞碎片（约为基于AUC推荐剂量的人暴露量的13倍）。

临床研究

HER2阳性转移性乳腺癌

在一项随机（2：1），双盲，安慰剂对照试验（HER2CLIMB，NCT02614794）中对612例患者评估了Tuk​​ysa联合曲妥珠单抗和卡培他滨的疗效。要求患者患有HER2阳性，不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌，伴或不伴脑转移，以及